Szegedi Tudományegyetem Autoimmun kötőszöveti betegségek. Diagnosztikus lépések szisztémás kötőszöveti betegségekben Szegedi Tudományegyetem ÁOK IV. évfolyam Tantermi előadás Dr. Kovács László

Polyszisztémás autoimmun betegségek Systemás lupus erythematosus Rheumatoid arthritis Sjögren syndroma Systemás sclerosis Inflammatorikus myopathiák Kevert kötőszöveti betegség (MCTD) Systemás vasculitisek Antifoszfolipid syndroma Nem-differenciált collagenosis

Systemás vasculitisek Chapel Hill klasszifikáció (1994) Kisér-vasculitis Wegener granulomatosis Microscopos polyangiitis Churg-Strauss syndroma Henoch-Schönlein vasculitis Cryoglobulinaemiás vasculitis Cutan leukocytoclasticus vasculitis Középnagy erek vasculitise Polyarteritis nodosa Kawasaki kór Nagyerek vasculitise Takayasu arteritis Óriássejtes arteritis ANCA-asszociált vasculitis

Autoimmun betegségek immunpathologiai jellemzői Saját antigének ellen irányuló immunreakció Antigén: megváltozott vagy változatlan szerkezetű saját fehérje Immune effektor mechanizmusok: autoantitestek, autoreaktív T-lymphocyták Akut vagy szubakut gyulladás A célszervben működészavar, átmeneti vagy tartós szöveti károsodás Anti-inflammatorikus, immunmoduláns terápia

Közös immunpathológiai jellemzők Immunológiai tolerancia jelentős károsodása Nem szervspecifikus, hanem ubiquiter autoantigének (sejtmag-alkotórészek, cytoplazmatikus antigének) elleni immunválasz Szupramolekuláris komplex sejt-organellumok (chromatin, proteasoma, ribonucleo-protein komplexek) – autoantitest diverzifikáció (epitope spreading) → hajlam, előfázis, kezdeti tünetek, progresszív szisztémás betegség Genetikai háttér (HLA, egyéb) + környezeti tényezők + hormonális háttér + stressz, neuro-pszichés hatások + …

A sajáttal szembeni immuntolerancia Tolerancia: specifikus válaszképtelenség egy adott antigénnel szemben (↔immunszuppresszió) Centrális tolerancia T sejtek: thymus B sejtek: csontvelő Azon TCR-rel vagy BCR-rel rendelkező sejtek deléciója vagy anergiája, melyek nagy affinitással kötődnek saját antigénekhez (melyek MHC-I vagy II-vel kapcsoltan prezentálódnak) vagy nem kötődnek MHC-hez (hibás TCR, BCR) (negatív szelekció) Túlélési jelek folyamatos biztosítása MHC-peptid komplexhez kis affinitással kötődő TCR-t vagy BCR-t tartalmazó sejtek számára (pozitív szelekció)

Perifériás tolerancia Az elsődleges nyirokszerveket elhagyó lymphocyták 20-50%-a saját antigénekre specifikus Clonalis anergia Clonalis deletio ↔ Clonalis proliferatio Clonalis suppressio Meghatározói: Az antigén természete A szervezetbe jutás helye Helyi mikrokörnyezet (gyulladás, Toll-like receptor, „veszély” jel) Neuro-hormonális háttér Mechanizmusai: Transforming growth factor β Interleukin 10 Regulátor T-sejtek

Az autoimmunitás mechanizmusai Genetikai háttér Hormonális status Trigger (vírus, más fertőző ágens, vaccina, gyógyszer…) Stressz, egyéb pszichés hajlamosító tényező

HLA-asszociációk néhány immun-mediált betegségben HLA-B27 Spondylarthritis ankylopoetica, reaktív arthritis HLA-DR3 Sjögren syndroma HLA-DR2 Systemás lupus erythematosus HLA-DR4 Rheumatoid arthritis HLA-DQ2 Coeliakia HLA-B8 SLE, Graves-Basedow kór HLA-B7 Autoimmun haemolyticus anaemia

Hormonális tényezők az autoimmunitásban Ösztrogén: SLE Gyakori serdülőkori kezdet Terhesség és szoptatás alatt gyakori exacerbatiók Orális fogamzásgátlók: ronthatják a kórlefolyást Prolactin SLE betegekben emelkedett prolactinszintek Exacerbatiók lactatio idején Lymphocytákon prolactin receptorok találhatók – lymphocyta aktivitás  Androgének Sjögren syndroma Gyakori kezdet menopausa idején Alacsony dehydro-epiandrosteron szintek – kapcsolatban lehet a nyálmirigy atrophiával Terhesség Csökkenti a betegség aktivitását: rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, polymyositis (Th1 túlsúlyú betegségek) Fokozza a betegség aktivitását: systemás lupus erythematosus, systemás sclerosis (Th2 túlsúlyú betegségek)

Környezeti triggerek az autoimmunitásban Vírusok Pl. I. típusú diabetes: homologia a Coxsackie vírus és a glutamát dekarboxiláz (GAD között) Napfény-expozíció SLE: fokozott hámsejt-apoptosis → fokozott autoantigén kínálat – az apoptotikus termékek eltávolításának defektusa → immunkomplex lerakódás → inflammatio Gyógyszerek Gyógyszer-indukált SLE Myasthenia gravis Psoriasis vulgaris

Szisztémás autoimmun betegségek közös klinikai jellemzői Többszörös szervi érintettség Jellegzetes tünetkombinációk (alcsoportok) – egyénenként változó klinikai kép Hullámzó kórlefolyás (exacerbatiók és remissiók változása) Aktivitás és károsodás meghatározása A kórképek többségében női predominancia Gyakran súlyos, életveszélyes kórképek Általában jellegzetes immunszerológiai profil (autoantitestek)

Gyakori, jellegzetes tünetek Polyarthritis Jellegzetes bőrtünet (photosensitiv bőrelváltozás, purpura…) Raynaud jelenség Szem-, szájszáradás Láz, fogyás Anaemia, gyorsult süllyedés (CRP +/-)

SLE arthritis Korrigálható deformitás Jaccoud arthropathia: szalaglazaság, hypermobilitás

SLE – pillangó erythema

SLE – photosensitiv erythema

SLE – discoid bőrelváltozás

Livedo reticularis

Antiphospholipid syndroma Primer vagy secunder (SLE, RA, polymyalgia rheumatica) Artériás és vénás thrombosisok, ismétlődő spontán vetélés vagy késői intrauterin elhalás Stroke, myocardium infarctus, bélinfarctus, hypadrenia, ASO, gangraena, mély vénás thrombosis, pulmonalis embolia. Dementia, focalis neurológiai tünetek, epilepsia, vitium, infertilitás, koraszülés. Katasztrofális antiphospholipid syndroma. Anti-cardiolipin antitest, lupus anticoagulans (megnyúlt aktivált partialis thromboplastin idő) Minden korai vascularis eseménynél gondolni kell rá!

Raynaud jelenség

Digitalis ischaemia

Korai rheumatoid arthritis

Régóta fennálló RA

Jellegzetes deformitások RA-ban Gomblyuk-deformitás Hattyúnyak - deformitás

Rheumatoid arthritis – extraarticularis tünetek Tenosynovitis Rheumatoid csomó Pulmonalis fibrosis Rheumatoid vasculitis Secundaer Sjögren syndroma, episcleritis, scleritis, scleromalacia perforans Idegrendszeri érintettség compressiós neuropathia polyneuropathia / mononeuritis multiplex craniocervicalis instabilitás Secundaer amyloidosis

Rheumatoid csomó Főleg a végtagok feszítő felszínén elhelyezkedő subcutan csomók Általában súlyosabb kórlefolyást jeleznek. Ritkán szívben, tüdőben is lehetnek

Rheumatoid vasculitis (érgyulladás) Nagy adag steroid és cyclophosphamid kezelést igényel

Systemás sclerosis (scleroderma) Fogalma: Microvascularis károsodás, következményes keringési zavar Fokozott kötőszövet termelés (fibrosis) Humorális és celluláris autoimmunitás Formái: Lokalizált cutan SSc Diffúz cutan SSc

Lokalizált cutan SSc Bőrjelenségek a könyöktől, térdtől distalisan és az arcon Kezdet alattomos, progresszió lassú Jellemző autoantitest: anti-centromer Fő klinikai tünetek: Raynaud jelenség, pulmonalis hypertensio, gastrointestinalis tünetek (nyelőcső dysmotilitás, görögdinnye-gyomor (angiodysplasia), bél-hypomotilitás, malabsorptio CREST syndroma: calcinosis, Raynaud, esophageal dysmotility, sclerodactily, teleangiectasis

Diffúz cutan SSc Bőrtünetek a könyöktől, térdtől proximalisan és a törzsön is Viszonylag hirtelen kezdet, gyors progresszió (átlagosan 3 év), később spontán remissio is lehet Jellemző autoantitest: anti-Scl70 Főbb klinikai tünetek: fibrotizáló alveolitis, fibrotizáló myocardium laesio, scleroderma renalis crisis, Raynaud jelenség, általános tünetek, fogyás, arthralgia, myalgia, pericarditis

Systemás sclerosis

Systemás sclerosis – gangraena

Myositisek (inflammatorikus myopathiák) Polymyositis Dermatomyositis Inclusion body myositis Tumorhoz társuló myositisek Juvenilis dermatomyositis

Dermatomyositis – sál jel

Dermatomyositis – sál jel

Dermatomyositis – heliotrop bőrkiütés a szemhéjakon

Dermatomyositis – Gottron papula

Dermatomyositis – „szerelő kéz” (mechanic’s hand)

Sjögren syndroma Prevalencia: kb. 1:100 Nő:férfi arány: 9:1 – 20:1 Típusos kezdet: perimenopausa Jellemző HLA-asszociáció: DR3, B8 Igen gyakori a társulása egyéb szisztémás autoimmun kórképekkel („secundaer Sjögren syndroma”, „overlap” syndromák)

SS - Kórlényeg Focalis lymphocytás sialadenitis és dacryoadenitis Spectrum: Lokális glandularis tünetek (szem-, szájszáradás) Szisztémás glandularis (epithelialis) tünetek (pharyngitis, laryngitis, bronchitis, vaginitis sicca, gastrointestinalis, pulmonalis, hepato-biliaris, bizonyos renalis és pajzsmirigy érintettség) Szisztémás extraglandularis tünetek (polyarthritis, Raynaud jelenség, vasculitis, glomerulonephritis, polyneuropathia, cytopeniák, általános tünetek). Lymphoma

Sjögren syndroma - nyálmirigy

Sjögren syndroma - nyálmirigy

Sjögren syndroma - parotis megnagyobbodás

Sjögren syndroma - xerostomia

Sjögren syndroma - xerostomia

Sjögren syndroma – keratonjunctivitis sicca

Bőrvasculitis - purpura

Kevert kötőszöveti betegség (MCTD) Kevert kötőszöveti betegség (mixed connective tissue disease – MCTD) SLE-re, systemás sclerosisra, polymyositisre és rheumatoid arthritisre utaló eltérések keveredése De: önálló kórkép! Nem tévesztendő össze: nem differenciált kötőszöveti betegséggel ill. „overlap” szindrómákkal

Diagnosztikus kritériumok (1987) 1. Szerológiai kritérium: anti-U1RNP antitest jelenléte 2. Klinikai tünetek: Kézduzzanat Synovitis Raynaud jelenség Myositis Acrosclerosis Diagnózis: 1. pont + 2. pontból legalább 4

Arteritis temporalis

Polyarteritis nodosa

Kisér-vasculitis Pathognomikus manifesztációk: ANCA-asszociált: Purpura Glomerulonephritis Alveolaris haemorrhagia (alveolaris capillaritis) ANCA-asszociált: Wegener granulomatosis Microscopos polyangiitis (↔ polyarteritis nodosa: középnagy erek) Churg-Strauss vasculitis Immunkomplex-asszociált: Henoch-Schönlein vasculitis (IgA) Cutan leukocytoclasticus vasculitis Krioglobulinaemiás vasculitis Secundaer vasculitisek (SLE, RA, SS)

Wegener granulomatosis Csontos szájpad perforatio Orrdestrukció Nyeregorr

Wegener granulomatosis – cavitaris tüdőelváltozás BrighamRAD Database Harvard University

Wegener granulomatosis – szemészeti érintettség

Mikor gondoljunk szisztémás autoimmun betegségre? Polyarthritis, arthralgia, myositis Raynaud jelenség, fényérzékenység, purpura, bőrvasculitis, gangraena, livedo reticularis Szem-, szájszáradás Fogyás, gyengeség, hőemelkedés, láz Anaemia, leukopenia, thrombopenia Nephritis, nephrosis syndroma, gyors progressziójú vesefunkció-romlás aktív vizeletlelettel Mononeuritis multiplex Ismétlődő spontán vetélés, thrombosis Gyorsult We, emelkedett CRP, emelkedett összfehérje, polyclonalis gamma-globulin szaporulat

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája I. Jellegzetes klinikai tünet van-e? Részletes anamnézis (szülészeti – APS, családi anamnézis, fertőzésre utaló tünetek) Ezek mással magyarázhatók-e? Ízületi fájdalom ≠ arthritis Anaemia – occult GI vérzés? Vashiány!! Fizikális vizsgálat !! (belszervi, mozgásszervi, tájékozódó neurológiai, szemészeti, pszichiátriai…)

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája II. Laboratóriumi vizsgálatok: Először mindig az alapvizsgálatok: Süllyedés – de: infectio, myeloma, tumor… CRP – aktivitást tükröz: RA, egyes vasculitisek, SSc bizonyos esetei, de nem tükröz: SLE, myositis Vérkép – anaemia egyéb okai, leukopenia hátterében gyógyszerhatás Vizelet rutin! – proteinuria, mikroszkópos haematuria, cylinderek Májenzimek, vesefunkció, elektrolitok, CPK - myositis

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája III. Speciális immunszerológiai vizsgálatok: Antinuclearis antitestek – indirekt immunfluoreszcencia – Hep2 sejt – szűrő jellegű – egészségesekben is 5 %-ban pozitív, idős korban akár 15 % is.

ANA – homogén mintázat

ANA – pettyezett mintázat

ANA – nucleolaris mintázat

ANA – anti-centromer pozitivitás

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája III. Speciális immunszerológiai vizsgálatok: Antinuclearis antitestek – indirekt immunfluoreszcencia – Hep2 sejt – szűrő jellegű – egészségesekben is 5 %-ban pozitív, idős korban akár 15 % is. Indikáció: SLE, SS, SSc, MCTD, PM/DM, NDC Rheumatoid factor – nephelometria – humán IgG Fc része ellen termelődő autoantitest – IgM osztályt vizsgáljuk – egészségesekben is 5-10 %-ban pozitív Indikáció: RA, spondylarthropathia, SS, PMR, kisér-vasculitisek, NDC

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája IV. Anti-dsDNA – SLE Anti-CCP (ciklikus citrullinált peptid) - RA Anti-ENA (extrahálható nuclearis antigén) SSA (Ro), SSB (La): SS, SLE Sm – SLE U1RNP – MCTD, SLE Scl70 – diffúz cutan SSc Anti-centromer – limitált cutan SSc Anti-cardiolipin, lupus anticoaguláns – anti-phospholipid syndroma Anti-Jo1… - polymyositis, dermatomyositis Anti-neutrophil cytoplasmaticus antitest (ANCA) – Wegener granulomatosis, microscopos polyangiitis, Churg-Strauss syndroma

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája V. További vizsgálatok: Complement-3, -4: Csökkent: SLE, SS, SSc, egyes vasculitisek (+ egyes GN típusok, endocarditis, sepsis) – complement consumptio immuncomplex folyamatokban Emelkedett: RA … - akut fázis fehérje Cryoglobulin: HCV-hez társult cryoglobulinaemia, SS, SLE, lymphoma, infectio Differenciál-diagnosztika HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, Borrelia, Yersinia, vírusszerológia, Procalcitonin Egyéb infectológiai diagnosztika (tenyésztés, PCR…) – Nemcsak diagnosztika, hanem immunszuppresszió előtt kizárás is!!!

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája VI. Képalkotó vizsgálatok Rtg Gyulladásra nem jó! Jó: régebb óta fennálló RA vs arthritis psoriatica, SLE, köszvény. Sacroileitis Mellkas felv.: tüdővasculitis, pneumonitis CT, MRI Pl: SLE agyi érintettség, RA, sacroileitis korai jelei Echocardiographia, hasi UH, szemészet, neurológia, góckutatás, ENG, EMG, izombiopszia, vesebiopszia, idegbiopszia, ajakbiopszia, bőrbiopszia, egyéb biopszia, DEXA, csontszcintigráfia, csontvelő vizsgálat…

Diagnosztika céljai Szisztémás autoimmun kórkép? Pontos diagnózis? Alcsoport beosztás (más prognózis, más rizikó, más kezelés, más betegség?) Differenciál diagnózis: Tumor (myeloma multiplex, leukaemia, lymphoma, szolid tumor) – paraneoplasiás sy Infectio (TBC, hepatitis B,C, HIV, endocarditis, bacterialis, vírusos, gombás infectio) Gyógyszer-mellékhatás, allergia Hyper/hypothyreosis, coeliakia, IBD, sarcoidosis Aktivitás megítélése (célzott kezelés, immunszuppresszió). Krónikus károsodás megítélése (szupportív, kiegészítő kezelés). Társbetegségek figyelembe vétele. Risk-benefit!!!

RA – biológiai terápia B-lymphocyta plazmasejt Anti-TNF:infliximab, adalimumab, etanercept IL1-receptor antagonista: anakinra CTLA4Ig: abatacept Anti-CD20: rituximab Anti-IL6: tocilizumab CD20 CD80 CTLA4 CD28 TNF- Th0 lymphocyta IL-1 Aktivált Th1 lymphocyta IL-6 Synovialis sejt / macrophag