Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest Polyuriás szindrómák genetikája Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest
Polyuriás állapotok genetikája Reusz György I. Sz. Gyermekklinika
Polyuriás állapotok elkülönítése Polyuria (>3 l/24h) <250 mosmol/l Vizelet osmolaritás >300 mosmol/l Diabetes mellitus Koncetrálási próba ADH-szint, ADH próba Kórtörténet Alacsony se Na Nephrogen DI Centrális DI Primér polydipsia Öröklött X-hez között (V2R) AD, AR (AQP2) Szerzett Obstruktív uropathia Kompenzáló polyuria Hypokalemia Hypercalcemia Gyógyszerek Öröklött AD, AR Fejlődési rendell. Septico-opt. Dyspl. Szerzett Trauma Tumor, infekció Psychogén Hypothalamus sérülés Gyógyszer
Vázlat A vasopressin/aquaporin tengely Diabetes insipidusok formái Centralis Izolált, örökletes - AD, AR Egyéb örökletes betegségek része Renalis X-hez között (V2R) AD, AR (AQP2) Egyéb polyuriával járó örökletes kórképek Bartter sy Nephronophtisis Speciális klinikai manifesztációk Hydronephrosis Calcium Kitekintés: a cilia-betegségek
Molekuláris mechanizmusok H2O LUMEN H2O AQP3-4
Diabetes Insipidus Centralis AVP hiány vagy az elválasztás zavara Örökletes Izolált AD AR Komplex rendellenesség része Szerzett Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás, trauma
ADH (AVP) szintézis, szekréció Polipeptid prekurzor: AVP+neurophysin+copeptin „hajtogatás-csomagolás” Transzport az axon mentén Mutációk: neurophysin ill. AVP régióban AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás” A felszaporodó granulumok a sejtek apoptózisához vezetnek „negatív domináns” effektus AR: csak az AVP hatás csökken kisebb receptoraffinitás
ADH (AVP) szintézis, szekréció
4é, DI 28 é, DI 28 é, K 4é, K
Terápia DDAVP Csecsemőkor?
Diabetes Insipidus Renalis
Diabetes Insipidus Renalis Tünetek Öröklődés: X-recesszív (90%), sporadikus, AR ill. AD (10%) ujszülöttkor - csecsemőkor: sulyállás, növekedési zavar, obstipatio, láz, később: polyuria, polydipsia, enuresis nocturna, mentalis retardatio, görcsök, megacystis, megaureter, hydronephrosis (relatív alsóhúgyúti stenosis) Labor hypernatraemia, hyperosmolaris serum, alacsony vizelet-osmolaritás,
Congenital Nephrogenic Diabetes Insipidus Presented with Bilateral Hydronephrosis: Genetic Analysis of V2R Gene Mutations Tae-Hyun Yoo, et al, Yonsei Medical Journal Vol. 47, No. 1, pp. 126 - 130, 2006
Nephrogen diabetes insipidus 1 Nephrogen diabetes insipidus 1. A vasopresszin receptor működészavara X-hez kötött 90% Erik-Jan Kamsteeg and Bas W.M. van Balkom Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2000, 9:591±595
Nephrogen diabetes insipidus 2. Aquaporin 2 csatorna mutáció Egyazon fehérje (eltérő) mutációi (10%) AD AR formák
Nguyen MK,· Nielsen ·S, Kurtz I: Molecular pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidus Clin Exp Nephrol (2003) 7:9–17
NDI szindróma részjelenségeként
Nephrogenic Diabetes Insipidus in a Patient With L1 Syndrome: A New Report of a Contiguous Gene Deletion Syndrome Including L1CAM and AVPR2 Noel B.B. Knops et al American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)
Noel B.B. Knops et al American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)
Terápiás lehetőségek DDAVP hatástalan Terápia: Hydroclorothiazid+Kalium Indomethacin vagy újabb NSAD Amilorid
Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu · et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817
Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817 Fig. 1 Height (solid line) and weight (dashed line) standard deviation scores of the patient before (up to 17 months of age) and after 10 months of COX-2 inhibitor treatment
Long-term growth of children with nephrogenic diabetes insipidus Horacio Lejarraga et al: Pediatr Nephrol (2008) 23:2007–2012
Terápiás lehetőség mutáns vasopressin receptor működésének javítására
Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and Mechanism J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen* Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006
Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and Mechanism J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen* Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006
Terápiás lehetőség mutáns vasopressin receptor működésének javítására A nephrogén diabetes insipidus klasszikus formáit a V2 receptor hibás működése okozza Az esetek nagy részében a hibás működés oka a fehérje nem megfelelő lokalizációja A fehérje harmadlagos struktúrájának helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő localizáció eléréséhez és a funkció visszanyeréséhez
Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokban
Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokban
Aqaporin-2 expreszió hypercalciuriában kontroll hypercalciuria
Kitekintés: policisztás vesebetegségek ARPKD ADPKD PKHD1 (carrier frequency 1:70) 1:10,000-20,000 Childhood ESRD Collecting duct… PKD1>PKD2 1:400-1,000 (5% sporadic) Fourth cause of ESRD ESRD 54 (PKD1)-74 (PKD2) yrs Collecting duct, distal nephron…
A sejtpolaritás zavara Normal PKD Fischer, Nature Genetics, 38:21, 2006 Singla Science 313:629, 2006
Molekuláris mechanizmusok: cAMP szerepe Polycystic Kidney Disease: Mechanisms and therapeutic insights Vicente E. Torres, IPNA, Budapest, 2007
Állatmodell Human Model ARPKD Pkd2WS25/- ADPKD mouse pcy NPHP3 PCK rat cAMP cAMP cAMP
V2 receptor antagonisták hatása DDAVP
PKD patkány tolvaptan kezelése Wang JASN 16:846, 2005
Összefoglalás Bár a diabetes insipidus genetikai formáinak előfordulása ritka, a vízvisszaszívás molekuláris szabályozásának megismerése új terápiás lehetőségeket teremt a sekunder formák kezeléséhez Az új gyógyszerek terápiás palettája pedig akár túl is mutathat a vízháztartás zavarainak kezelésén