Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

AZ ENDOKRIN RENDSZER ÉS az ANYAGCSERE IDŐSKORI ZAVARAI 1. RÉSZ Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Balaskó Márta és Pétervári Erika A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai –13. előadás AZ ENDOKRIN RENDSZER ÉS az ANYAGCSERE IDŐSKORI ZAVARAI 1. RÉSZ

Az endokrin rendszer életkorfüggő eltérései Az életkorral a legtöbb endokrin szerv funkciója változást mutat (többnyire csökken). Mind az alap funkciók, mind a rezerv kapacitások beszűkülnek. A jelátviteli folyamatok károsodnak, a hormon elválasztás és a hormonok által kiváltott válaszreakciók csökkennek. Ezzel szemben, a szabályozó, feed-back körök komplex korfüggő változásai egyes hormonszintek emelkedését idézik elő. Ezen változások mértéke előre nem látható, ezért korhoz-illesztett normál értékek meghatározása nem lehetséges.

Idősekben gyakran előforduló endokrin eltérések Menopausa Ösztrogén  (Progeszteron?) Andro“pausa” Tesztoszteron  DHT Somatopausa GH  Sarcopenia zsír- mentes testtömeg (étvágy: CCK) Adreno“pausa” DHEA  DHEAS  Kortizol  ACTH FSH  LH csökkenő libido depresszió osteoporosis Életminőség Immuno-neuro-endokrin összefüggések Anyagcsere eltérések Inzulin rezisztencia, IGT Metabolikus szindróma (Karcinogenezis) AUDIO: 1. lépés alatt: Az öregedés során a legtöbb endokrin rendszer hanyatlást mutat, míg egyes hormonszintek a regulációs mechanizmusok megváltozása, pl. negatív feed-back mechanizmusok kiesése folytán emelkednek. A nemi hormonok szintje mindkét nemben csökken. Ez a csökkenés nőkben gyors, menopausa-t idézve elő, míg férfiakban inkább lassú, elhúzódó. A negative feed-back kiesése miatt a follikulus stimuláló, illetve a luteinizáló hormon szintje emelkedik. A következmények között látható libido csökkenés és a termékenység elvesztése. Mivel a nemi hormonok bizonyos szövetekre nézve anabolikus hatásúak, ezen szövetek sorvadása figyelhető meg idősekben. A legfontosabb következmények egyike a csontritkulás, de az androgének hatással vannak az izomtömegre, illetve izomerőre is. Ezek a hormonok befolyásolják a hangulatot is, ezért figyelhető meg, hogy a meno- és andro-pausa sokszor depresszióval társul. 2. lépés alatt: A növekedésért és adaptív hipertrófiáért felelős somatotrop hormon rendszerek hasonló megkevesbedése a csont és izomtömeg csökkenéséhez vezet. Ehhez csatlakozóan a jóllakottság-keltő cholecystokinin fokozott elválasztása és hatékonyságe csökkenti az étvágyat, ez által súlyosbítva a sarcopeniát és csontritkulást. 3. lépés alatt: Az életminőség nagyfokú romlást mutat. 4. és 5. lépés alatt: Adrenopausa alatt a mellékvesekéreg korral járó csökkent működését értjük. Hormonjai között az anabolikus androgének, mint dehidroepiandroszteron szintje csökken, a glukokortikoidoké emelkedik, ezzel további izomatrófiát, elhízást, illetve az immunrendszer gyengeségét idézve elő. Mindezen hormon változások súlyosan befolyásolják az egyének életminőségét. 6. lépés alatt: A tipikus anyagcsere változások közé tartozik a metabolikus szindróma, fokozott atherosclerosis hajlammal és halálos szövődményekkel. 7. lépés alatt: A circadian ritmusok korfüggő károsodása általában érinti az alvás, vérnyomás és aktivitás napi alakulását. Az idős emberek gyakran szenvednek túl korai elalvás, felébredés zavarban, illetve álmatlanságban. A tobozmirigy eredetű melatonin csökkent termelődését feltételezik a háttérben. 8. lépés alatt: Inflammaging azaz “gyulladásöregedés” az a közös pathomechanizmus, amelyet a fenti endokrin elégtelenségek hátterében feltételeznek. Az idősekben gyakori az autoimmun folyamatok előfordulása, és ezen folyamatok jól ismert módon károsíthatják a belső elválasztású mirigyeket. Célszerű lenne megkísérelni ezen immunfolyamatok befolyásolását a korfüggő endokrin elégtelenségek megelőzésében. 9. lépés alatt: A pajzsmirigy kóros elváltozásai gyakran megfigyelhetők idősekben, bár a klinikai kép általában nem jellegzetes. A pajzsmirigy eltérések kezelése szükséges hyperthyreosisban a potenciálisan halálos kardiovaszkuláris szövődmények, hypothyreosisban a reverzibilis kognitív hanyatlás, illetve a hypercholesterinaemia megszüntetésére.  Még nem teljesen tisztázott, hogy az időskori endokrin elváltozásokat szabad-e, kell-e hormon pótlással kezelni, hiszen a tagadhatatlan előnyöket komoly mellékhatások, pl. fokozott rák kockázat ellensúlyozza. “Synchropausa” Melatonin Alvás (?) Egyes autoimmun folyamatok  Életminőség (inflammageing) Nem része a “normális” öregedésnek, de gyakran előfordul: szubklinikai hipo- és hipertireózis az idősekben

A növekedési hormon rendszer eltérései idősekben: életkor vs A növekedési hormon rendszer eltérései idősekben: életkor vs. növekedési hormon (growth hormone, GH) Az öregedéshez kapcsolódóan kialakul: a spontán éjszakai GH-szekréció csökkenése, a GH elválasztás mértékének visszaesése és alacsony inzulin-szerű növekedési faktor I (insulin-like growth factor-I, IGF-I) szint. Az életkorfüggő testösszetétel változások hasonlóak a felnőttkori GH hiányban szenvedőkben megfigyeltekhez. Ez utóbbi csoport betegeiben a GH adagolás jelentős mértékben javította a testösszetételt, izomerőt, funkcionális teljesítményt és az életminőséget.

Ghrelin adással javíthatók idősekben a növekedési hormon rendszer eltérései A növekedési hormon (GH) elválasztását kiváltó faktorok (ghrelin, MK-0677) a nucleus arcuatus neuronjain hatnak, Normalizálják a növekedési hormon pulzatilis elválasztása során mérhető amplitúdót öreg állatokban, így a célszerveken a fiatal felnőttkorinak megfelelő pulzatilis GH szintek hatnak. A funkcionális előnyök közé tartozik a zsírmentes testtömeg, a csonttömeg növekedése és mérsékelt izomerő növekedés a thymus funkció részleges normalizálódása, a májfunkció (pl. glükoneogenezis) részleges normalizálódása, az agyi dopaminerg jelátvitel erősödése. A GH elválasztását fokozó anyagok adása javulást idézhet elő az életkor előrehaladtával kialakuló tünetekben, de mellékhatásai vannak.

Mellékvese funkciók alakulása idősekben A hypothalamus-hypophysis mellékvese tengely (hypothalamo-pituitary-adrenal , HPA) működése nem csak megtartott, hanem fokozódik is idősekben, feltehetően hozzájárulva [a corticotropin-releasing-factor (CRF) központi hatásainak közvetítésével] az idősekben igen gyakori szorongás kialakulásához. Az adrenocorticotrop hormon (ACTH) és a cortisol elválasztása fokozódik, elválasztásuk napi (diurnális) ritmusa megtartott. Ez az enyhe hiperfunkció hozzájárulhat az elhízás, csontritkulás, az immun rendszer csökkent aktivitásának kialakulásához. Ezeket az eltéréseket általában enyhének ítélik, ezért nincs szükség kezelésükre.

Adrenopausa A második, illetve harmadik élet évtized után a mellékvesekéreg androgén termelése fokozatosan csökken (“adrenopausa”). A mellékvesekéreg androgénjei, a dehydro-epiandrosteron (DHEA) és szulfatált formája a DHEA-S, az emberi szervezet legnagyobb mennyiségben termelődő szteroid hormonjai közé tartoznak, ám élettani szerepük nagyrészt ismeretlen. DHEA adagolást alkalmazó klinikai vizsgálatok egyértelmű előnyöket mutattak ki pl. autoimmun betegségekben, Addison kórban, a diabétesz prevenció terén, elhízás, tumorok, szívbetegség esetén. Az idősekben történő DHEA pótlás kérdése továbbra is ellentmondásos. Idős emberek, akiknek a DHEA szintje a megszokott, élettani mértékben csökkent, nem mutattak javulást DHEA adagolás esetén, szemben a mellékvesekéreg elégtelenségben szenvedő hölgyekkel.

Nemi hormonok eltérései idős korban A nemi hormonok (mindkét nemben előforduló szexuálszteroidok, ösztrogének és androgének) hatással vannak sokféle élettani funkcióra a táplálék felvételtől, anyagcserétől és testösszetételtől a hőszabályozásig és idegsejt működésig. A szexuálszteroidok mennyisége mindkét nemben csökken az életkorral. Nőkben ez a csökkenés gyors, menopausa és infertilitás kialakulásához vezet 45-55 éves kor között (átlag életkor 51 év). Férfiakban a szexuálszteroidok lassú, progresszív csökkenése figyelhető meg. A termékenység egészen idős korig megtartott.

Menopausa Az ösztrogén és progeszteron szintje gyorsan csökken, a hypophysis folliculus stimuláló és luteinizáló hormonjainak (FSH and LH) koncentrációja nő. A zsírszövet aromatáz enzimje ilyenkor is termel egy kevés ösztrogént a mellékvesekéreg androgénjeiből. Következmények: kóros hőszabályozási folyamatok (hőhullámok), az ösztrogén-érzékeny szövetek atrófiája, a csonttömeg gyors csökkenése, fokozott kardiovaszkuláris kockázat, (a védőhatások csökkenése miatt), pszichológiai zavarok (ingerlékenység, szorongás, depresszió)

Premenopausalis hőszabályozás Stabil termoregulációs „set-point” Külső tényezők Preszinaptikus neuron Hypothalamus Normális hőszabályozási válasz AUDIO: 1., 2. és 3. lépés alatt: Fiatal, reproduktív korú nőkben az ovárium, illetve a mellékvesekéreg hormonjaiból képződő ösztrogének hatnak a hypothalamus hőszabályozási központjára. 4. lépés alatt: A szerotonin, más néven 5-hidroxi-triptamin fontos szerepet tölt be a neurotranszmisszióban. Különböző posztszinaptikus receptorokkal rendelkezik, pl. az 1a típusú szerotonin receptorral. 5. lépés alatt: Más, 2-es típusú szerotonin receptorok is találhatók a posztszinaptikus membránon. 6. lépés alatt: Egészséges fiatal nőkben a szerotoninerg transzmisszió optimális. 7. lépés alatt: A felesleges transzmitter mennyiséget reuptake kötőhelyek veszik fel. 8. lépés alatt: A serotonin 2-es típusú receptorok ingerlése meleg érzetet kelt. 9. lépés alatt: A serotonin 1a receptorok a hideg érzékelésért felelősek. 10. lépés alatt: A felesleges transzmitter mennyiség eltávolításra kerül. 11. lépés alatt: Egészséges fiatal nőkben ezen receptor aktivitások optimális egyensúlya eredményeként külső tényezők hatására normális hőszabályozás válasz következik be. 12. lépés alatt: A maghőmérséklet normális szinten megtartott. 13. lépés alatt: Így, fiatal nőkben a hőszabályozási set-point stabil. Euthermia (vazodilatáció vagy konstrikció) Mellékvesekéreg Posztszinaptikus neuron Ösztrogének Petefészek Hipertermia észlelés Hipotermia észlelés 5-HT1a receptor 5-HT2 receptor 5-HT 5-HT reuptake hely

Peri/postmenopausalis hőszabályozás Destabilizált termoregulációs „set point”, 5-HT?, 5-HT1a/5-HT2 receptorok aránytalansága? Külső tényezők Preszinaptikus neuron Hypothalamus Megváltozott hőszabályozási válasz Menopausa Anti-ösztrogének Aromatáz gátlók LHRH agonisták AUDIO: 1., 2., 3. és 4. lépés alatt: Menopausat követően, idősebb nőkben az ovariumok által termelt, illetve a mellékvesekéreg gyenge androgénjeibők képződő ösztrogén mennyisége csökken. Hatásuk a hypothalamicus hőszabályozási központra gyengül. A háttérben anti-ösztrogének, aromatáz gátlók, luteinizáló hormon-releasing hormon fokozott elválasztását feltételezik. 5. lépés alatt: Az 1a típusú szerotonin receptorok száma a posztszinaptius membránban nagy mértékben csökken. 6. lépés alatt: A 2-es típusú szerotonin receptorok száma a posztszinaptikus membránban megtartott. 7. lépés alatt: A szerotonin elválasztás csak igen kis mértékben csökken. 8. lépés alatt: A reuptake kötőhelyek kapacitása megtartott. 9. lépés alatt: A meleg érzet normális marad. 10. lépés alatt: A hideg érzet nagy mértékben csökken. 11. lépés alatt: A felesleges szerotonin eltávolításra kerül. 12. lépés alatt: Ezen folyamatok eredményeként a külső faktorok kórosan megváltozott hőszabályozási válaszreakciót váltanak ki. 13. lépés alatt: A páciensekben hőhullámok alakulnak ki. Kényelmetlenül melegük van, izzadnak. 14. lépés alatt: Tehát idősebb nőkben a menopausa után a set-point stabilitása megszűnik. A hőszabályozási normál tartomány beszűkül. A háttérben a szerotoninerg mechanizmusok kóros változásai feltételezhetőek. Hőhullámok (vazodilatáció) Mellékvesekéreg Posztszinaptikus neuron Ösztrogének Petefészek Hipertemia észlelés Hipotermia észlelés 5-HT1a receptor 5-HT2 receptor 5-HT 5-HT reuptake hely

Andropausa idős korban Az életkorral a férfi nemi hormonok csökkenése: a testösszetétel és fizikai teljesítmény olyan csökkenéséhez vezethet (esendőség), amely a nem idős hipogonadizmusban szenvedő betegekben megfigyeltekhez hasonló. nem akadályozza meg a benignus prosztata hiperplázia (BPH) kialakulását, amely idős férfiakban igen gyakran kialakul [a dihidro-tesztoszteron (DHT) fokozza a prosztatában a sejt proliferációt]. lehetővé teheti az ösztrogén elválasztás kisfokú növekedését, amely állatkísérletekben elősegítette a BPH kialakulását. A tesztoszteron pótlás fokozta az izomtömeget idős és hipogonadizmusban szenvedő férfiakban, illetve javította az izomerőt hipogonadizmusban. (Mellékhatásként a kezelés ronthatja a BPH-t.)

Benignus prosztata hiperplázia (BPH) idősekben Definíció, gyakoríság A BPH a prosztata stromális és epitheliális sejtjeinek benignus hiperpláziája, amely a húgycső kompressziójához vezet. A BPH ritkán okoz tüneteket 40 éves kor alatt, de a prosztata megnagyobbodás előfordulása 60 év felett elérheti az 50%-ot és 80 év felett a 80%-ot. (A megnagyobbodás önmagában nem jár klinikai tünetekkel.) Patogenezis Az élethosszig tartó androgén termelés (különösen a DHT), az életkorfüggő hormonális változások (pl. az FSH szintjének számottevő emelkedése és az ösztrogén elválasztás relatív emelkedése) elősegíti a celluláris hiperpláziát. Komplikációk akadozó, megszakított, gyenge vizelet áramlás, sürgető vizelési inger, vizelet csorgás, gyakori (éjszakai) vizelet ürítés, vizelet retenció, húgyúti fertőzések

Az andropausa „keresztje” Benignus prosztata hiperplázia (BPH): idősekben mindig gyakori Az andropausa „keresztje” 35 2,500 30 2,000 25 1,500 20 Tesztoszteron nmol/L () FSH ng/L () Nyilak: endocrine, paracrine, autocrine 15 1,000 10 500 5 fiatal idős

Benignus prosztata hiperplázia (BPH): mechanizmus GnRH FSH Herék Hypophysis PRL/GH LH/FSH FSH-R PRL/GH-R Tesztoszteron Ösztrogének Autokrin Parakrin Endokrin Nyilak: endocrine, paracrine, autocrine Endokrin Exokrin Auto/Parakrin Aromatáz Androgének Ösztrogének Prosztata

„Synchropausa”: definíció, tünetek Egészséges fiatal egyének (emberek és emlősök) jellegzetes cirkadián ritmust mutatnak a testhőmérséklet, aktivitás, vérnyomás (RR), endokrin funkciók (pl. GH, ACTH elválasztás, stb.), alvás, stb. tekintetében. Idősekben az ilyen cirkadián ritmusok zavart szenvednek, leggyakrabban az alvás, aktivitás, vérnyomás változásai érintettek. Tünetek alvás zavarok (korai elalvás/ébredés, advanced sleep-phase syndrome, késői elalvás/ébredés, delayed sleep-phase syndrome) non-dipper RR minta (az éjszakai RR magasabb és nem alacsonyabb, mint a nappali érték) állatkísérletekben a táplálék felvétel ritmusa szintén megváltozott (a táplálékfelvétel nem korlátozódott az éjszakai időszakra)

„Synchropausa”: patogenezis, kezelés A patogenezis ismeretlen A háttérben feltételezik a toboz mirigy melatonin termelésének csökkenését. Alacsony nappali aktivitás, hosszú nappali ágynyugalom A kezelés lehetőségei Nincs gyógyszer a cirkadián ritmusok életkorfüggő zavaraira. Előnyös hatásokat eredményezett az alábbiak alkalmazása: erős fény terápia viselkedési és kronoterápia (aktivitás/fényviszonyok beállítása, kávé/nikotin, más stimulánsok kerülésea kívánt elalvási idő előtt) fokozott fizikai aktivitás (pl. 3 hónapos edzésprogram) esti melatonin adás (a tobozmirigy hormonja, éjszaka éri maximális szintjét)

Pajzsmirigy diszfunkciók idősekben Pajzsmirigy diszfunkciók (különösen az autoimmun formák) gyakran jelentkeznek, a legtöbb esetben specifikus, jellegzetes tünetek nélkül. Hyperthyreosis A pitvarfibrilláció vagy szívelégtelenség gyakran az első tünet, bár később meleg intolerancia is kifejlődhet. A testtömeg csökkenés nem alakul ki szükségszerűen. Hypothyreosis gyakran jelenik meg depresszióval, zavartsággal, szellemi leépüléssel. A székrekedés szintén jellegzetes tünet. Hosszú távon az osteoporosis általános következmény. A korai diagnózis és kezelés fontos. Kezelés hatására a hypothyreosishoz kapcsolódo kognitív diszfunkciók reverzibilisek, a hyperthyreosis által előidézett kardiovaszkuláris kockázat csökken. E diszfunkciókat, de főként a hiperfunkciót mindig kezelni kell!