JAVULÓ EREDMÉNYEK A lymphoMÁK kezelésében Illés Árpád DEOEC, Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék III. MÚOSZ Életmód Nap az Újságírók egészségéért, Budapest, 2013. június 4.

Lymphomák Hodgkin lymphoma Nem-Hodgkin-lymphomák kb. 12-18% Mérsékelt és kifejezett malignitású csoport A nyirokcsomók és lép megnagyobbodásán kívül gyakoribb a máj, csontvelő, csontok és tüdő megbetegedése, de gyakorlatilag minden szervben előfordulhat DLBCL HL NHL FL CLL és TÖBBI

Nyirokcsomó daganatos betegségek - Lymphomák Évente Magyarországon közel 1500 új beteg, gyakorisága jóval nagyobb – akár 10 -15 ezer beteg is lehet Az összes rosszindulatú daganatos betegség 4%-a, 4-5. leggyakoribb malignus betegség, 5. a mal. halálozásban Gyakran panaszmentesen jelentkezik, de fogyás, láz, izzadás, bőrviszketés, köhögés, tapintható csomó jelezheti Férfiak között gyakoribb Növekvő-stagnáló gyakoriság(jobb dg, környezeti ártalmak, HIV) Legalább 30 altípus ismert, eltérő szövettan, különböző malignitás, klinikai megjelenés és kezelhetőség Új diagnosztikus(PET/CT) és kezelési eljárások, biotechnológiai termékek, célzott/oki terápia, gyors fejlődés-„aranykorszak” Javuló kezelési eredmények, túlélés és gyógyulás

Nem-Hodgkin lymphoma gyakorisága Európában az elmúlt években

NHL-es betegek túlésének javulása

Hodgkin lymphoma halálozása

DIAGNOSZTIKA - 18FDG-PET/CT vizsgálat Stádium megállapítás és végleges kezelési eredmény meghatározása, maradék tumor, relapszus bizonyítása, biopszia helyének kijelölése, korai terápiás válasz lemérése Philips Gemini TF PET/CT a DEOEC-en

FDG-PET: Kiterjedt nyaki és mellkasi betegség

IV. stádiumú Hodgkin lymphomás beteg korai kezelési válaszának lemérése PET/CT vizsgálattal - nem megfelelő terápiás válasz 2007. ápr.: 2 ABVD 2007. júl.: ABVD tovább 2008. jan.

Mediastinalis residuum CT képe és a pozitív FDG-PET vizsgálat

Terápiás lehetőségek lymphomákban Oki kezelés (pl. MALT, MZL-k, HAART HIV-AIDS-ben, Poszttranszpl.-lymph.) antibiotikum, stb egyre bővül Várakozás/nem kezelés/ellenőrzés Sebészi – ritkán, extranodális NHL Radioterápia/sugárkezelés – kuratív/palliatív, módosult, háttérbe szorult (csökkent az összdózis) - kiterjesztett mezős helyett érintett v. nodális RT, (Poli)kemoterápia – új citosztatikumok (szokványos-közepes és nagydózisú kezelés+ASCT/őssejt transzplantáció/), lehet auto v. allo Immunterápia (rituximab, alemtuzumab, brentuximab, ofatumumab, GA- 101, radioimmunoterápia) Egyéb (tumornövekedést, mikrokörnyezetet, angiogenezist és jelátviteli utat gátlók, cytokin ell. stb.) KOMBINÁCIÓK v. EGYMÁST KÖVETŐ alkalmazás (KT+egyéb) (Nemcsak hematológiai, hanem molekuláris remisszió (MRD ?), túlélés javulása (minden betegségben?) Studyk, gyógyszerprogramok, multicentrikus, nagy betegszámú vizsgálatok

Bőr lymphoma

Szemüreg lymphoma

Terápiás lehetőségek lymphomákban Oki kezelés (pl. MALT, MZL-k, HAART HIV-AIDS-ben, Poszttranszpl.-lymph.) antibiotikum, stb egyre bővül Várakozás/nem kezelés/ellenőrzés Sebészi – ritkán, extranodális NHL Radioterápia/sugárkezelés – kuratív/palliatív, módosult, háttérbe szorult (csökkent az összdózis) - kiterjesztett mezős helyett érintett v. nodális RT, (Poli)kemoterápia – új citosztatikumok (szokványos-közepes és nagydózisú kezelés+ASCT/őssejt transzplantáció/), lehet auto v. allo Immunterápia (rituximab, alemtuzumab, brentuximab, ofatumumab, GA- 101, radioimmunoterápia) Egyéb (tumornövekedést, mikrokörnyezetet, angiogenezist és jelátviteli utat gátlók, cytokin ell. stb.) KOMBINÁCIÓK v. EGYMÁST KÖVETŐ alkalmazás (KT+egyéb) (Nemcsak hematológiai, hanem molekuláris remisszió (MRD ?), túlélés javulása (minden betegségben?) Studyk, gyógyszerprogramok, multicentrikus, nagy betegszámú vizsgálatok

A betegek többsége meggyógyul, ezáltal a kezelések késői szövődményei felismerésre kerültek. A gyógyult HL-es betegek további túlélése jelentősen eltér az átlag populációtól

A Hodgkin-lymphoma sugárterápiájának változása

A Hodgkin lymphoma kezelésével összefüggő szövődmények jelentkezésének ideje

Megfelelő egyensúly a hatékonyság és a toxicitás között

Terápiás lehetőségek lymphomákban Oki kezelés (pl. MALT, MZL-k, HAART HIV-AIDS-ben, Poszttranszpl.-lymph.) antibiotikum, stb egyre bővül Várakozás/nem kezelés/ellenőrzés Sebészi – ritkán, extranodális NHL Radioterápia/sugárkezelés – kuratív/palliatív, módosult, háttérbe szorult (csökkent az összdózis) - kiterjesztett mezős helyett érintett v. nodális RT, (Poli)kemoterápia – új citosztatikumok (szokványos-közepes és nagydózisú kezelés+ASCT/őssejt transzplantáció/), lehet auto v. allo Immunterápia (rituximab, alemtuzumab, brentuximab, ofatumumab, GA- 101, radioimmunoterápia) Egyéb (tumornövekedést, mikrokörnyezetet, angiogenezist és jelátviteli utat gátlók, cytokin ell. stb.) KOMBINÁCIÓK v. EGYMÁST KÖVETŐ alkalmazás (KT+egyéb) (Nemcsak hematológiai, hanem molekuláris remisszió (MRD ?), túlélés javulása (minden betegségben?) Studyk, gyógyszerprogramok, multicentrikus, nagy betegszámú vizsgálatok

Immunoterápiás célpontok B-CLL/NHL-ben slg CD52 CD20 CD23 HLA-DR FELSZÍNI ANTIGÉNEK ELLEN: Nem konjugált MoAb-el Konjugált MoAb-val radioizotóp citosztatikum toxinok másik sejt Immunotherapy utilizes cancer cell surface proteins as antigens, which act as specific targets for antibodies.1 Cytotoxic chemotherapy is nonspecific in antiproliferative activity, resulting in myelosuppression and mucositis as well as destruction of tumor cells. Antibody-based strategies are more specific, targeting cancer cells by surface proteins. B cells express several surface proteins that can be targeted by antibody-based treatment. Immunotherapeutic approaches: Active immunotherapy with vaccines to stimulate immune response to cancer cells Passive immunotherapy with monoclonal antibodies (MAbs) with activity against cancer cells MAbs recognize specific surface proteins (the target antigens) MAbs can be used in native form or coupled with a radionuclide or toxic molecule (eg, cytotoxic drug) MAbs deliver the cytotoxic agent directly to the targeted cells2   Press OW. Prospects for the management of non-Hodgkin’s lymphomas with monoclonal antibodies and immunoconjugates. Cancer J Sci Am. 1998;4(suppl 2):s19–s26. Buske C, Feuring-Buske M, Unterhalt M, Hiddemann W. Monoclonal antibody therapy for non-Hodgkin’s lymphomas: emerging concepts of a tumor-targeted strategy. Eur J Cancer. 1999;35:549–557. B lymphocyta

Anti CD 20 monoklonalis antitestek antitumor hatásmechanizmusai NK,Mo,PMN(citotoxikus effektor sejtek) ADCC CR3 Szinergizmus FcgRIII CDC IL-10 Proliferáció gátlás iC3b C1q STAT3 Klasszikus komplement útvonal CD55 bcl-2 CD59 Apoptózis indukció

F±P vs F±M/C vs FCR krónikus lymphoid leukémiában: Megnövekedett túlélés FCR-el 1.0 0.8 FCR 0.6 Túlélők aránya 0.4 F±M/C Pts Died Treatment 154 F±P 71 F±M/C 300 42 FCR } p-value ns F±P 0.2 } p = 0.001 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 hónap

CLL-es betegek túlélése az első kezeléstől számítva évtizedek szerint 1.0 2000–2008: n = 744, halál = 127 0.8 0.6 megoszlás % 1990–1999: n = 317, halál = 215 1980–1989: n = 88, halál = 80 0.4 0.2 1980 előtt: n = 45, halál = 44 0.0 2 4 6 8 10 12 14 évek MJ Keating, MDACC

Follicularis lymphomás betegek életkilátásai 1987–1996 1976–1986 1960–1975 100 80 60 40 20 2010 – 2015 ?? Betegek (%) 0 5 10 15 20 25 30 évek

Teljes túlélés javulása diffúz nagy B-sejtes lymphomában R–CHOP alkalmazása mellett

Biohasonló gyógyszer korábban törzskönyvezett biológiai gyógyszer másolati terméke a referencia készítménnyel történő széles körű összehasonlító vizsgálatokban hasonlóságot mutat gyógyszerminőségi, biztonságosság és hatásosság alapján regisztráció a szabályozott piacokon (pl. EU-ban, USA-ban) érvényes biohasonló irányelvek alapján azonos aminosav szekvenciával rendelkezik a célantigén azonos epitopjához kötődik

Miért csak biohasonló? Egyrészt, mivel a biológiai gyógyszerek hatóanyagát élő szervezetek, sejtek állítják elő, ezekkel soha nem tudunk teljesen megegyező gyártási paraméterek mellett dolgozni (más a gazdasejt, a sejtvonal, a poszt-transzlációs módosulások, ebből adódóan a reprodukálhatóság is). Másrészt a keletkező, általában fehérje termék jellemzése sem egyszerű, hisz ezek a nagymolekulák komplex szerkezetükből adódóan heterogének, a rendelkezésre álló analitikai módszerekkel a kisfokú mikro-heterogenitást kimutatni szinte lehetetlen, ezért csak az eredeti termék hatóanyagához való hasonlóságot próbálják igazolni.

„Az eljárás maga a termék” Biológiai gyógyszerek esetén lehetetlen a pontos másolat elkészítése, mert az eljárás során kisebb módosulások is nagy mértékben megváltoztatják a biológiai hatásukat „Az eljárás maga a termék”

Biohasonlóság - Milyen kérdésekkel nézünk szembe? Hatásosság Biológiai kiindulási anyagok és /vagy gyártási folyamatok változnak Komplex szerkezetű termékek→ nagy fehérje molekulák A termék jellemzésére használt módszerek biológiai természetűek →bioassay, aktivitásmérés Indikáció extrapolálás Automatikus helyettesíthetőség Biztonságosság Immunogenitás Váltások (switch)

Gyógyszerbiztonság Termékenként eltérő antitest képzéssel reagálhat a szervezet A farmakokinetikai és farmakodinámiás hatások módosulhatnak Minimális, analitikai módszerekkel nem kimutatható eltérések Csak a klinikai alkalmazás során mutatható ki Mellékhatás jelentés fontossága Vajon jól működik-e Magyarországon a mellékhatás jelentés? Az emlős szervezet immunrendszere ezekre a fizikai-kémiai és biológiai módszerekkel nem kimutatható minimális eltérésekre termékenként eltérő antitest képzéssel reagálhat, mely jelentős mértékben módosíthatja a fehérje hatóanyag farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásait Az immunrendszer olyan eltéréseket is képes érzékelni, melyeket az analitikai módszerekkel nem tudunk kimutatni A jelenlegi módszerek nem képesek teljes pontossággal előre jelezni a makromolekulák, elsősorban a fehérje természetű gyógyszerek immunológiai tulajdonságait Sharma BG. Eur J Hosp Pharm 2007;5(13):54-6. Mellstedt H, et al. Ann Oncol i:10.1093/annonc/mdm345 EMEA. 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf

Immunogenitás következménye

Készítményváltás, helyettesíthetőség Készítményváltás: orvosszakmai kérdés Helyettesíthetőség: jogi kérdés Terápiát lehetőleg ugyanazon készítménnyel javasolt végezni, ha nincs klinikai szükség a váltásra Magyarországon a helyettesíthetőség nem megengedett

A biohasonlóak hasonlóak... ....de nem identikusak SIMILAR: Product attributes are similar enough to establish the same safety and efficacy as comparator drug IDENTICAL: Product attributes are the same as those of comparator drug Quality and consistency of the product is extremely sensitive to changes in manufacturing and production Minor variations could produce vastly different products with clinical consequences Background on photographs: Left photograph: Tabular and Baba Galosh were the first cat clones produced using chromatin transfer born in June 2004. They are clones of Tahiti, a one year old female Bengal cat. Right photograph: CC, the first cat clone. Copycat, or Cc for short, is a copy of her genetic mother, not of the tabby surrogate cat that actually gave birth to her. Work has been done by Genetic Savings & Clone – a company which does not exist anymore Különböző sejt-tenyészetek Különböző gyártási folyamatok Az apró különbségek is különböző hatékonysági és biztonságossági paraméterekhez vezethetnek Alkalmazásukat szakorvosi mérlegelés előzze meg!

Radioimmunoterápia a MoAb-hoz kötött radioizotóp célzott, folyamatos sugárterápiát tesz lehetővé a MoAb és a radioizotóp sugárkárosító hatása összeadódik a sugárterápiás hatás a kevésbé vascularizált részen is érvényesül a sugárterápiás ún. „bystander” hatás a kis antigén sűrűségű sejteken is érvényesül más terápiával kombinálható Yttrium-90 Jodine-131

Autológ csontvelő transzplantáció (HDT+AHSCT) nagy dózisú kemoterápia ± teljes test besugárzás BETEG c 750 ml csontvelő nyerése a csípőcsúcsból ± megpróbálni eltávolítani a maradék tumor sejteket pl. monoklonális antitestekkel saját őssejtek visszaadása iv. intenzív fenntartó terápia, pl. vörösvértestek és vérlemezkék, antibiotikumok Őssejteket nyerhetők a csontvelő helyett a perifériás vérből

HDT+AHSCT: a kezelés menete Gyűjtés: Infúzióban adott kemoterápia hatására a fehérvérsejtek száma nagyon alacsony lesz, neutropénia alakul ki Vérképzést serkentő, bőr alá adott injekciók (növekedési faktor) hatására a csontvelőben erélyes vérképzés indul, sok sejt áramlik ki a vérkeringésbe, ami sok őssejtet tartalmaz Speciális gép segítségével a vérből kiszűrjük az őssejteket, amiket egy központban lefagyasztanak. A vér többi részét visszaadjuk.

HDT+AHSCT: a kezelés menete Visszaadás: Centrális vénát biztosítunk Izolált környezetben a beteg megkapja a nagydózisú kemoterápiát, majd Megtörténik a saját őssejtek visszaadása transzfúzió formájában Folyamatos infúzióban vérképzést serkentő gyógyszert adunk addig, amíg az őssejtek megtapadnak és osztódni kezdenek a csontvelőben Szükség lehet vörösvértest és vérlemezke transzfúzióra, ezeket előtte sugárkezelni kell.

Transzplantációs aktivitás Magyarországon Összes: 320-340/év Autológ:2/3 Allogén:1/3(fele testvér, fele idegen donor) Összes lymphoma: Autológ: kb 200-220 (35 Hodgkin-, 100 nem-Hodgkin lymphoma, 75 myeloma multiplex)

A Hodgkin lymphoma túlélési eredményei az egyes időszakokban 40

AHSCT utáni relapszus Hodgkin lymphomában: teljes túlélés a transzplantációk egyes időszakaiban Horning S et al, Ann Oncol 2008:19 (suppl 4): Abstract 118

Szupportív/támogató terápia lymphomákban korszerű antiemetikumok hemopoetikus növekedési faktorok antibiotikumok, antimycotikumok biszfoszfonátok fájdalomcsillapítás modern hemoterápia, IVIG egyéb gyógyszerek

Gyógyulási arányok különböző lymphoma típusokban

ÖSSZEFOGLALÁS CÉLUNK: Korszerű terápiák használatával az alul-és túlkezelések elkerülése, a minimális kuratív kezelés mellett gyógyuljon meg legtöbb lymphomás illetve úgy legyen jól , hogy életminőségük ne különbözzön az ún. „egészséges” populációtól TEENDŐ-CSAKNEM EGYÉNRE SZABOTT TERÁPIA Rizikóadaptált kezelés kijelölése Korai válaszadaptált terápiás módosítás A kettő kombinálásának lehetőségei Kezelés hatásosságának lemérése Beteg követés Gyógyítás Gyógyítás és vigyázat (gondviselés) Élet tartama Élet tartama és élet minősége

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!