Antivirális szerek farmakológiája Dr. Király Kornél SE Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Az antivirális szerek csoportosítása támadáspont szerint DNS/RNS szintézis gátlás Nukleozid / nukleotid analógok: trifoszfát formában hatnak – 3 ill. 2 foszforilációs lépés szükséges az aktiválásukhoz változó szelektivitás virális enzimek irányában Nem kompetitiv gátlók (NNRTI, foscarnet) Belépés gátlók (maraviroc, enfuvirtid) Uncoating gátló (amantadin)

Az antivirális szerek csoportosítása támadáspont szerint Más virális enzimek gátlószerei Proteáz inhibitorok (HIV) Integráz inhibitorok (HIV) Neuraminidáz gátlók (Influenza) Immunológiai hatásmódú anyagok Interferon α Imiquimod Palivizumab

Herpes vírusok ellen ható szerek I. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Aciclovir (iv., po., lokális), Valaciclovir (po.) Guanozin analógok, a Valaciclovir egy valil-észter prodrug Az első foszforilációs lépést csak a virális timidilát-kináz képes végrehajtani – csak fertőzött sejtekben aktiválódnak A trifoszfát is szelektív a virális DNS polimeráz felé Elsevier GmbH, Urban und Fischer Verlag – Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie – 9. Auflage 2005

Herpes vírusok ellen ható szerek II. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Kinetika: orális hozzáférhetőség 15 ill. 50% szekrétumokba és KIR-be jól penetrál renális elimináció (filtráció és szekréció) Mellékhatások: minimális (fejfájás, hányinger, hányás előfordulhat, krisztalluria elkerülésére fokozott hidráció javasolt) Indikációk (szisztémás): HSV és VZV fertőzés immunszuprimált emberben, disszeminált és ophtalmicus zoster, herpes encephalitis, súlyos primer genitális herpes

Herpes vírusok ellen ható szerek III. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Penciclovir (lokál), Famciclovir (p.o.) A penciclovir ACV analóg A famciclovir a penciclovir prodrugja Vidarabin, Trifluoruridin, Idoxuridin ACV előtti, lokálisan használható szerek Brivudin Az NDK-ban kifejlesztett pirimidin analóg

Herpes vírusok ellen ható szerek IV. CMV elleni szerek Ganciclovir (iv.), Valganciclovir (po.) Hatásmód hasonló az ACV-hez, de nem igényel specifikus enzimet az aktiváláshoz: szélesebb spektrum (CMV, EBV, HHV-6, HHV-8) + magasabb toxicitás Mellékhatások: Neutropenia (ritkán anémia és trombocitopénia), GI, teratogén! Kinetika: a ganciclovir alig (3-7%) a valganciclovir jól (70%) szívódik fel jó a pentrációja a KIR-be és szövetekbe renális elimináció

Herpes vírusok ellen ható szerek V. CMV elleni szerek Indikációk: CMV retinitis (kezelés és profilaxis), CMV pneumonia, oesophagitis, colitis kezelésére (hiperimmunszérummal kombinálva). A CMV rezisztenssé válhat a kezelésre Cidofovir dCMP analóg, elvileg igen széles spektrummal (herpes vírusokon kívül adeno-, polioma-, pox- és papillomavírusokra is hat) Kinetika: iv. adható, KIR-be rosszul penetrál, tubuláris szekrécióval ürül Mellékhatások: nephrotoxikus, neutropeniát okozhat, teratogén HIV fertőzöttek CMV retinitisére alkalmazzák

Herpes vírusok ellen ható szerek VI. CMV elleni szerek Foscarnet Pirofoszfát analóg, a virális DNS polimerázok nem kompetitiv gátlója. Hat a herpes vírusokra, valamint kis mértékben HBV-re és HIV-re Kinetika: iv. adható, jól penetrál KIR-be, csontszövetben kumulálódik, vesén át ürül (szekrécióval és filtrációval) Mellékhatások: nephrotoxicitás, haemoglobin szint csökkenés (neutropenia nem jellemző), csontelváltozások A ganciclovir elsődleges alternatívája

Antiretrovirális gyógyszerek I. S. Bhattacharya, H. Osman: Novel targets for anti-retroviral therapy; J. of Infection (2009)59, 377-386

Antiretrovirális gyógyszerek II. Nukleozid / nukleotid RT gátlók NRTI Timidin analógok: zidovudin (AZT), stavudin (D4T) Citidin analógok: lamivudin (3TC), emtricitabin (FTC), [zalcitabin (ddC)] Purin analógok: didanosin (ddI), abacavir (ABC), tenofovir (TDF) Egyaránt hatnak a HIV1 és HIV2 vírusokra Rezisztencia kialakulásához több mutáció szükséges, részleges keresztrezisztencia előfordul Eltérnek egymástól kinetikájukban (de mindegyik bejut a KIR-be) és mellékhatásaikban A lamivudin és az emtricitabin hatékony HBV ellen is

Antiretrovirális gyógyszerek III. AZT D4T 3TC FTC ddI ABC TDF Gasztrointesztinális zavarok (hányinger, hányás, hasmenés) Minden szer esetén előfordul Fejfájás, nyomottság Laktátacidózis, hepatomegália Hepatitis, transzamináz emelkedés Anémia, leukopénia + Pancreatitis Perifériás neuropathia Túlérzékenységi reakció Nephrotoxicitás

Antiretrovirális gyógyszerek IV. Nem nukleozid RT gátlók, NNRTI (Nevirapin, Efavirenz, Etravirin) Csak HIV1 ellen hatékonyak Egy pontmutáció is rezisztenciát eredményezhet (totális keresztrezisztencia van a nevirapin és efavirenz között) Májban CYP enzimek közreműködésével metabolizálódnak Általános mellékhatásként bőrkiütést okozhatnak (a nevirapin ezen kívül májkárosodást, az efavirenz KIR zavarokat okozhat, valamint erősen teratogén)

Antiretrovirális gyógyszerek V. Proteáz gátlók (PI) Ritonavir, Indinavir, Lopinavir, Fosamprenavir, Nelfinavir, Atazanavir, Saquinavir, Darunavir, Tipranavir Nincsen általános keresztrezisztencia közöttük Mellékhatások: inzulinrezisztencia (5 év után 5% új cukorbeteg), hiperlipidémia (LDL, összkoleszterin és trigliceridszint emelkedés), transzamináz emelkedés, GI zavarok, neurológiai zavarok, allergiás reakciók

Antiretrovirális gyógyszerek VI. Kinetika: Eltérő mértékben szívódnak fel Nem penetrálnak a KIR-be Májban a metabolizmusukban a nelfinavir kivételével a P-glikoprotein és a CYP3A4 játszik szerepet (nelfinavir CYP2C19). Kis dózisú ritonavir együttadása más PI-ral jelentősen növeli a hozzáférhetőségüket és emeli a plazmaszintet (kivétel nelfinavir). A ritonavirt normál dózisban már nem, csak erre az ún. „ritonavir- boosted” PI terápiára használják

Antiretrovirális gyógyszerek VII. Integráz inhibitor – Raltegravir Meggátolja a DNS-re átíródott HIV genom integrációját a humán DNS láncba – rövid idő alatt két nagyságrenddel csökkenti a HIV kópiaszámot Per os adható, glükuronsavval konjugálódva ürül Jól tolerálható (GI, szédülés, kiütés előfordul) Fázis III.: Elvitegravir Fúzió inhibitor – Enfuvirtid A gp41-hez kötődik, a HIV1 vírus sejtbe lépését gátolja Polipeptid szerkezetű, sc. alkalmazható Jól tolerálható (lokális reakciók, néha fejfájás, hányinger)

Antiretrovirális gyógyszerek VIII. CCR5 Koreceptor antagonista - Maraviroc A CCR5 koreceptor használó elsősorban makrofágokat fertőző vírusok ellen hatékony (nem hat a CXCR4 trop vírusokra) – a CCR5 tropiájú vírusok a betegség korai stádiumában fordulnak elő, csak később jelennek meg a CXCR4-es formák Jól tolerálható (fejfájás, szédülés előfordulhat) Per os. adható, májban metabolizálódik (CYP3A4!) További CCR5 antagonisták: Vicriviroc (Fázis II-III), Aplaviroc (Humán toxikológia), CXCR4 antagonista: AMD070 (Fázis I-II) Érés (maturatio) gátló – Bevirimat (Fázis II)

Antiretrovirális gyógyszerek IX. A HIV fertőzöttek kezelése indokolt, ha: 1. tüneteik vannak (opportunista fertőzések stb.) 2. ha a CD4+ sejtek száma 350/l alá esik 3. ha az ún. vírusteher (viral load, HIV RNS kópiaszám)>5000-10000/ml, 4. posztexpozíciós profilaxis egészségügyi személyzetnél Kezdő kombináció: 2 NRTI + 1 NNRTI vagy PI (HAART) Az újabb hatástani csoportok használata még nem standardizált Fontos az adagolási idők pontos betartása

Hepatitisvírusok elleni terápia I. A HBV esetén egy INFα származékot vagy egy nukleozid / nukleotid analógot alkalmaznak. A terápia célja a vírusreplikáció nagyfokú gátlása, az antitest-pozitivitás eltűnése és a májenzim szintek normalizálódása. Azonban teljes gyógyulást eddig nem értek el. HCV esetén ribavirint kombinációban alkalmazzák INFα származékkal. Ezzel a terápiával az esetek igen nagy hányadában végleges gyógyulást lehet elérni.

Hepatitisvírusok elleni terápia II. Interferon α (INFα2a, INFα2b) - rekombináns Komplex antivirális hatásmód (>20 antivirális hatású fehérje termelődését indukálják) Sc. adhatók. polietilénglikolhoz kapcsolt („pegylalt”) származékok kinetikája kedvezőbb - ma ezeket preferálják Mellékhatások: Influenza szerű tünetek, a vérképzés gátlása, gasztrointesztinális zavarok, máj és vesefunkció zavar, idegrendszeri problémák, stb. HBV fertőzésben gyorsabb és tartósabb a hatása, mint a nukleozidoknak, de kevesebben reagálnak rá és nehezebben tolerálható a terápia

Hepatitisvírusok elleni terápia III. Hepatitis B ellen használt nukleozid/nukleotid analógok Lamivudin, Emtricitabin Entecavir Guanozin analóg. Jól tolerálható, ritka a rezisztencia képződés, de a lamivudin rezisztens mutánsok érzékenysége csökkent lehet Telbivudin Timidin analóg. Jól tolerálható, nincs keresztrezisztencia, de a primer rezisztencia kifejlődése gyakoribb Adefovir AMP analóg. Nephrotoxikus lehet, nincs keresztresztencia, de primer rezisztencia kifejlődése elég gyakori

Hepatitisvírusok elleni terápia IV. Ribavirin Guanozin analóg. Széles spektrumú – gyakorlatban HCV és RSV ellenes hatását használjuk ki Po. és iv. is adható. RSV kezelésére aeroszol formájában adják. Mellékhatások: normocyter anémia, nagy adag esetén csontvelőszupresszió, valószínűleg karcinogén és teratogén, inhalátumban conjunctivitist és bőrkiütést okozhat HCV kezelésére 24-48 héten át adják INFα-val kombinálva. A gyógyulási esély kb. 50%. Csecsemők RSV fertőzésében 3-7 napig adják inhalátumban.

Influenza ellenes gyógyszerek I. Adamantinok – Amantadin, Rimantadin A virális membránon található M2 proteinen keresztül a vírus uncoating-ját gátolják. Csak Influenza A ellen hatékonyak és gyakori a rezisztencia. Neuraminidáz gátlók – Oseltamivir, Zanamivir A neuraminidáz enzim feladata, hogy a gazdasejtről a kész vírust fogva tartó sziálsavhidat elszakítsa. A gyógyszerek így meggátolják, hogy a vírusok újabb sejteket fertőzzenek meg.

Influenza ellenes gyógyszerek II. Az oseltamivirrel szemben rezisztenciát észleltek – oka a neuraminidáz enzim 274. His-Tyr cseréje. Ez nem változtatta meg a zanamivir hatékonyságát Az oseltamivir prodrug formájában po. adható, vesén át ürül. A zanamivir porinhalátum formájában elérhető. Mellékhatások: Oseltamivir: GI panaszok, fejfájás Zanamivir: bronchospazmus (néha súlyos), kellemetlen érzés orrban és garatban A fertőzés első néhány napjában igazán hatásosak

Egyéb antivirális szerek Imiquimod Valószűsíthetően INFα, TNFα termelést indukál Lokálisan alkalmazzák condyloma accuminatum és bazalioma kezelésére Palivizumab RSV elleni monoklonális humanizált antitest Veszélyeztetett (koraszülött, BPD, szívbeteg) gyerekeknek adják az RSV szezonban (nov.-márc.) havonta im.

Záró szentenciák Az antivirális kezelés elsősorban a HIV kutatásnak köszönhetően komoly fejlődésen ment (és megy) át Az antivirális gyógyszerek azonban bővelkednek mellékhatásokban Ha lehetséges, célszerű a vírusos megbetegedéseket vakcinációval megelőzni Pl. HBV, HPV, VZV, morbilli, mumps, rubeola Egyes vírusok változékonysága megnehezíti a vakcinációt pl. influenza A HIV víruson az intenzív kutatás ellenére mindezidáig nem sikerült fogást találni

Köszönöm a figyelmet!