Biomedicinális kutatás konferencia

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
Miért dobog a szívünk?.
Advertisements

1 TÁMOP B-11/2/KMR Az oktatás és kutatás színvonalának emelése a Szent István Egyetemen AZ OKTATÁS ÉS KUTATÁS SZÍNVONALÁNAK EMELÉSE A SZENT.
Orvosképzés Dél-Magyarországon Prof. Benedek György Dékán Általános Orvostuományi Kar Szegedi Tudományegyetem Orvosképzés Dél-Magyarországon Prof. Benedek.
ONKOLÓGIAI ÉBERSÉG Prof. Dr. Kásler Miklós Országos Onkológiai Intézet
Gyógyszerfejlesztés és gyógyszer alkalmazás oktatásának gondjai
2013. október 10. Bogsch Erik A gyógyszeripar válasz a kihívásra.
Biotechnológiai KKV-k a nemzetköziesedő tudásháromszögben VÁLLALKOZÁSI UTAK A BIOTECHNOLÓGIÁBAN Halász György Imre Szeged, december 11. NKTH Innotárs.
HYPERTONIA: PATHOMECHANISMUS, TERÁPIÁS KONZEKVENCIÁK
Betegség-orientált kutatás-technológiai platform
A Pharmagora Életminőség Klaszter takarmány és élelmiszer fejlesztései
8. témakör Antiarritmiás szerek ATC : C01B.
Hogyan lehet a növekedést fenntartani adózás helyett? Előadó: Gurabi Attila
K+F kihívások a gyógyszeriparban
Molekuláris interakciós ujjlenyomat
A szívritmus zavarok (aritmiák) általános mechanizmusai
A krónikus szívelégtelenség és kezelése
Tehetséggondozás a pszichológiában TÁMOP / Járai Róbert, PhD PTE BTK Pszichológiai Intézet.
A sejtműködés jellemzése az elektromos töltések, áramok változásán keresztül Dr. Zsembery Ákos Budapest, október 10.
Az ingerképzés zavarai
A hypertonia kezelése végállapotú veseelégtelenségben és
Parathormon extrasceletalis hatásai Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest egyetemi tanár Prof. Dr. Szabó András.
A dializált betegek Ca-P anyagcserezavarának hatása
A Georgikon Kar kutatási lehetőségei Keszthely, március 30.
Acetilkolin neurotranszmitter. A kolinerg szinapszis 3
Drogok fejlesztésének lépései: preklinikai, és I, II, III, IV fázisok
szinuszcsomó AV csomó jobb bal
Az idegrendszer mozgató működése
Kőzetek gázáteresztő- képességének vizsgálata lézeres fotoakusztikus módszerrel (és egyéb alkalmazások) Bozóki Zoltán 1, Tóth Nikolett 2, Filus Zoltán.
Elemi idegjelenségek MBI®.
Hidroxiapatit és polimer alapú biokompatibilis nanokompozitok
VARRÓ ANDRÁS pályafutás röviden Születés: 1954 Szeged
Vizsgálati módszer keresése: Tisztázandó kérdés? Alkalmas módszer?
Modern Orvostudományi Technológiák a Semmelweis Egyetemen TÁMOP B-09/1/KMR.
Modern Orvostudományi Technológiák a Semmelweis Egyetemen Terápiás modul Molekuláris medicina Balla András, Erdélyi László, Hunyady László Élettani Intézet.
BROKINNOVOUCHER Szeged, November 10.
A Wnt5a és Wnt11 szignálmolekulák expressziójának vizsgálata dohányfüst indukálta légúti gyulladásmodellben Immunológiai és Biotechnológiai Intézet Farmakológiai.
A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg. TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KONV „A felsőoktatás.
A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg. TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KONV „A felsőoktatás.
Korányi Sándor a nephrológus
EKG a klinikumban dr. Szilágyi Szabolcs Semmelweis Egyetem
Ingervezetési zavarok
Esetbemutatások tanulságokkal ÜLÉSELNÖKÖK: Dr. Tóth Judit1
Készítette: Szabó Elza 2012 május Mivel szerzői jogvédelem alatt nem áll, ezért bárki, bármikor felhasználhatja! Szeretettel!
Gének, környezet, viselkedés
CELLULÁRIS SZÍV-ELEKTROFIZIOLÓGIAI MÉRÉSI TECHNIKÁK
1 kissi_DNN_2011 CAxP Orsz.Vizsg_ Kalcium-foszfát ásványianyagcsere és kezelésének jelenlegi hazai helyzete dializáltakban CAXP-HU_NMSZG-MANET_1/2010.
A rés-sejtkapcsolódás (gap junction) szerepe az iszkémia okozta aritmiákban és prekondicionálásban.
Innováció a Pécsi Tudományegyetemen
Magyar Közgazdasági Társaság Vándorgyűlése, Pécs, 2011 szeptember 30.
MESTERSÉGES MEGTERMÉKENYÍTÉS SIKERESSÉGÉNEK NÖVELÉSE NON-INVAZÍV MÓDSZEREKKEL TÁMOP D-15/1/KONV ZÁRÓ RENDEZVÉNY november 19.
Pályázat audit. Válság Válság Bevétel kiesés Dráguló hitelek Beruházás finanszírozási nehézségek Aktualitás.
Szegedi Tudományegyetem ÁOK, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet 2010 Kardiovaszkuláris kutatások a Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetben Biomedicinális.
MUNKAERŐ-PIACI IGÉNYEKRE TÁMASZKODÓ GYAKORLATORIENTÁLT KÉPZÉSEK, SZOLGÁLTATÁSOK A SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM FÓKUSZÁBAN TÁMOP F-14/1/Konv
A SPORTORVOSTAN ALAPJAI TANTÁRGYI BEVEZETŐ TÁMOP E-13/1/KONV (2) AP - Sportorvosi képzésfejlesztés Dr. Márton János Magyar Tudomány Ünnepe.
Az Általános Orvostudományi Kar szervezeti felépítése
Fertőzés immunológia Dr. Falus András egyetemi tanár
Meghívó ! Agykutatás Napjai Budapesten március 17-18
2-es típusú diabetes mellitus: újdonságok
ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR
Orvosi jelek számítógépes feldolgozása, zajszűrés
Az MTA Atomki részvétele a Nemzeti Nukleáris Kutatási Programban
Nemzeti Agykutatási Program Szegedi Tudományegyetem október Szegedi Akadémiai Bizottság 110. termében (Szeged, Somogyi u. 7.) Sajtótájékoztató.
Egérfül gyulladás farmakológiája és dermatofarmakológiája
Az Általános Orvostudományi Kar szervezeti felépítése
1. ábra A 3A9EC szerkezeti képlete
Egy csepp EKG. Tematikai elemek 1. A szívizomsejtekben keletkező akcióspotenciálok. Az ingerképzés és ingerületvezetés celluláris mechanizmusa. Az ingerületvezető.
Eltérések a pitvari és kamrai ioncsatornák tulajdonságaiban
Az Általános Orvostudományi Kar szervezeti felépítése
Az Általános Orvostudományi Kar szervezeti felépítése
Elemi idegjelenségek MBI®.
Előadás másolata:

Biomedicinális kutatás konferencia Budapest 2010. március 23. Kardiovaszkuláris kutatások a Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetben Szegedi Tudományegyetem ÁOK, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet 2010

SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Általános Orvostudományi Kar Többi kar Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet

17 laboratórium + kisegítő helyiségek és irodák FARMAKOLÓGIAI ÉS FARMAKOTERÁPIAI INTÉZET + MTA KERINGÉSFARMAKOLÓGIAI KUTATÓCSOPORT http://phcol.szote.u-szeged.hu 17 laboratórium + kisegítő helyiségek és irodák 41 fő 10 tudományos pályázatból 11 kutató-oktató 17 kisegítő alkalmazott 13 PhD hallgató Költségvetés: 90 millió Ft egyetemi forrás 27 millió Ft MTA Keringésfarmakológiai Kutatócsoport 150 millió Ft pályázatok 20 millió Ft szerződéses CRO tevékenység

FARMAKOLÓGIAI ÉS FARMAKOTERÁPIAI INTÉZET Celluláris Szívelektrofiziológiai és Molekuláris Biológiai Munkacsoport Hemodinamikai Munkacsoport In vivo Aritmia Munkacsoport Prof. Varró András Dr. Jost Norbert és Dr. Virág László Prof. Végh Ágnes Prof. Leprán István In vivo Szívelektrofiziológiai Munkacsoport Simaizom Munkacsoport In vitro Optikai és Intracelluláris Kálciumháztartás Munkacsoport Dr. Varró András Dr. Baczkó István Dr. Pataricza János Dr. Tóth András

IN VITRO OPTIKAI ÉS INTRACELLULÁRIS KÁLCIUMHÁZTARTÁS MUNKACSOPORT A Na+/Ca2+ cseremechanizmus szabályozó szerepének kutatása Na+/Ca2+ cseremechanizmust befolyásoló gyógyszerek fejlesztése A szív káliumcsatornák kálciumfüggésének vizsgálata Pozitív inotrop gyógyszerek sejtszintű kutatása SIMAIZOM MUNKACSOPORT Gyógyszerhatások vizsgálata nyúl, kutya és humán ér és simaizom preparátumokon Gyógyszerhatások vizsgálata in vitro mikroperfuziós módszerrel Gyógyszerhatások vizsgálata patkány penis erektilis szöveten IN VIVO ARITMIA MUNKACSOPORT Antiaritmiás, kardioprotektiv és hemodinamikai hatások vizsgálata kisállat (patkány) modelleken éber patkány koszorúsér leszorítást követő aritmiában altatott patkány koszorúsér leszorítást és reperfúziót követő aritmiában HEMODINAMIKAI MUNKACSOPORT A korai és késői prekondicionálás mechanizmusa szívizmon Antiaritmiás és hemodinamikai hatások vizsgálata nagy állat (kutya) modelleken

CELLULÁRIS SZÍCELEKTROFIZIOLÓGIAI ÉS MOLEKULÁRIS BIOLÓGIAI MUNKACSOPORT Módszerek: Standard intracelluláris mikroelektród technika → akciós potenciál mérés Patch-clamp technika → transzmembran ionáram mérés Epifluoreszens Ca2+ technika → intracelluláris kálciummérés Western blot és PCR módszer A szív káliumcsatornáinak élettana, farmakológiája és molekuláris biológiája OTKA Az aritmiák celluláris mechanizmusa OTKA, NKTH - Jedlik A szívizom kálciumháztartása OTKA A proaritmiás mechanizmusok (gyógyszerhatások) vizsgálata és szűrése EU - FP7, MKTH - Cardio Új típusú antiaritmiás gyógyszer fejlesztés NKTH – Jedlik Együttműködés a RYTMION Kft-vel → „High-troughput” ioncsatorna szűrés ! Pitvarfibrilláció ellenes gyógyszerjelölt fejlesztése (IKach, IKur, Ito gátlás) Új amiodaronszerű kamrai és pitvari aritmiákra hatásos gyógyszerjelölt fejlesztése

IN VIVO SZÍVELEKTROFIZIOLÓGIAI MUNKACSOPORT In vivo szívelektrofiziológiai és hemodinamikai vizsgálatok nyúlon, kutyán és kecskén OTKA, NKTH - Jedlik In vivo koszorúsér leszorítás és reperfuziót követő akut aritmia modell nyúlon és kutyán Krónikus pitvarfibrillációs modell (nagyfrekvenciájú ingerléssel) éber kutyán és kecskén NKTH - Jedlik Krónikus szívelégtelenség modell nagyfrekvenciájú ingerlés után kutyán Proaritmiás gyógyszerhatások vizsgálata in vivo torsade de pointes modelleken nyúlon és kutyán EU – FP7, OTKA Aritmiakészség előrejelzése kisérleti állatokon, sportolókon és krónikus beteganyagon a QT variabilitás módszerével NKTH - Cardio

A GYÓGYSZER INDUKÁLTA TORSADES DE POINTES ARITMIA RITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000 Fejlesztési költség Visszavonási költség ~ 800 millió USD ~ 500 - ? millió USD Torsades de pointes miatt: Visszavont gyógyszerek Terfenadine Astemizole Grepafloxacin Cisapride Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztés számuk nehezen meghatározható Komplikációkkal történt elfogadás Moxifloxacin Ziprasidone Elfogadott de QT ellenőrzés javasolt számos készítmény Újrafogalmazott használati utasítás Thioridazine Droperidol „Ha jól emlékszik, én említést tettem lehetséges mellékhatásokról.”

QT MEGNYÚLÁS Repolarizáció inhomogén megnyúlása, K+ – csatorna működés csökkenése Krónikus betegség, genetikus ártalom, K+-csatorna polimorfizmus következménye Veszélyes rejtett, nehezen észrevehető gyógyszer mellékhatás előjele 200 ms CURRENT INa ICa Ito IKr IKs Ik1 INCX

QT SZŰRÉSI LEHETŐSÉGEK in vitro HTS = ”high troughput screening” akciós potenciál mérés (tengerimalac, nyúl, kutya) Patch-clamp Akciós potenciál mérés gyengített repolarizációs rezervű preparátumokon Papilláris izom Purkinje rost M-sejtek expresszált rendszerek natív sejtek

QT SZŰRÉSI LEHETŐSÉGEK in vivo tengeri malac nyúl kutya majom ? EKG EKG Langendorff szív Torsades de pointes modellek EKG gyengített repolarizációs rezervű szíven QT variabilitás mérés tengeri malac nyúl nyúl kutya

Életmentő gyógyszerek fejlesztése A repolarizációs rezerv koncepciójának megértése és alkalmazása alapvető fontosságú a GYÓGYSZERIPAR („safety pharmacology”) számára Életmentő gyógyszerek fejlesztése (pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor ellenes gyógyszerek) másodlagos Végpont: mortalitás csökkentés Életminőséget javító gyógyszerek fejlesztése (pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens, étvágycsökkentő gyógyszerek) elsődleges Végpont: nem mortalitás csökkentés „Úgy gondolom, talán először mégiscsak patkányon kellett volna kipróbálni.”

A REPOLARIZÁCIÓS TARTALÉK MŰKÖDÉSE IKs gátlás IKr gátlás után > 50% IKs gátlás ~ 10% „Tartalék áramok” IKr gátlás ~ 40 % Fő repolarizáló áram IK1 gátlás IKr gátlás után > 50 % IK1 gátlás 10-15 % CL.: 5000 ms Biliczki et al. Br J Pharmacol 2002; 137: 361-368

Varro et al. J Physiol. 2000;523:67-81.

A NEUROPROTEKTIVE ELIPRODIL PROARITMIÁS HATÁSA GYENGÍTETT REPOLARIZÁZIÓS REZERVŰ SZÍVEN Control RR = 357 ms QT = 277 ms QTc = 267 ms QTc megnyúlás (%) 10 20 30 40 Kontroll + Eliprodil (1 µM) BaCl2 (10 µM ) Eliprodil (1 µM) * † Normális repolarizációs reserv Gyengített IK1 kálium áram gátlás (BaCl2 (10 µM ) RR = 363 ms QT = 313 ms QTc = 302 ms + Eliprodil (1 µM) RR = 460 ms QT = 377 ms QTc = 349 ms TdP 1 mV 1 s Lengyel et al.; Br. J. Pharmacol 2004; 143: 152-8

A DICLOFENAC HATÁSA A SZÍV IKr ÉS IKs IONCSATORNÁIRA 300 600 900 1200 20 40 60 80 100 120 Washout 20 µM Diclofenac IKr tail current (pA) Time (s) 1000 ms 30 mV -40 mV -80 mV -20 20 40 60 80 100 120 Amplitude of IKr tail current (pA) Potential (mV) Control 20 µM Diclofenac Washout 1000 ms 50 mV -40 mV -80 mV 0 pA 20 µM Diclofenac control 100 pA 500 ms 300 600 900 1200 50 100 150 200 250 350 400 450 30 µM Diclofenac Washout I Ks tail current (pA) Time (s) 5000 ms 50 mV -40 mV -80 mV 0 pA 30 µM Diclofenac control -20 20 40 50 100 150 200 250 300 350 400 Amplitude of I Ks tail current (pA) Potential (mV) Control 30 µM Diclofenac Washout 5000 ms 50 mV -40 mV -80 mV

normális repolarizációs rezerv gyengített repolarizációs rezerv A DICLOFENAC HATÁSA NORMÁLIS ÉS GYENGÍTETT REPOLARIZÁCIÓS REZERVŰ KUTYA KAMRAI AKCIÓS POTENCIÁLON normális repolarizációs rezerv gyengített repolarizációs rezerv 100 ms 20 mV Control 20 µM Diclofenac 100 ms 20 mV Control 30 µM BaCl2 20 µM Diclofenac normális repolarizációs rezerv gyengített repolarizációs rezerv APD megnyúlás % 20 µM Diclofenac

In vivo, klinikai (EKG) szinten Celluláris (akciós potenciál) szinten RÖVIDTÁVÚ REPOLARIZÁCIÓS VARIABILITÁS (STV) MINT A REPOLARIZÁCIÓS REZERV MÉRHETŐ PARAMÉTERE In vivo, klinikai (EKG) szinten Celluláris (akciós potenciál) szinten T-hullám QRS QT-szakasz

A RÖVID TÁVÚ QT VARIABILITÁS PROARITMIÁS PREDIKTÍV ÉRTÉKE JOBB MINT A QTc MEGNYÚLÁSÉ TdP – TdP + Control Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) QT-interval n (s) Dog 1 Dog 2 Dog 3 Dog 4 Dog 5 Dog 6 Dog 7 Dog 8

Repolarizációs változások szívelégtelenségben Repolarizációs változások élsportolókon * 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 1 2 3 4 5 6 7 Kontroll (n = 11) Szívelégtelen (n = 11) ms 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Egyének száma Repolarizációs változások antipszichotikumokkal kezelt betegeken * 1 2 3 4 5 QT QTc QT-STV ms Kontroll (n = 41) Pszichiátriai (n = 54) 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Kontroll Labdarúgók mérkőzés előtt n = 54 fő / csoport

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET