Tumor immunológia Dr. Falus András egyetemi tanár 2018.05.11.

Mire jó az immunválasz? Védekezés a külső és belső „paraziták” ellen Külső paraziták: mikróbák Belső paraziták: daganatsejtek 2018.05.11.

tumor szuppresszor gének protoonkogének tumor szuppresszor gének egészséges állapot 2018.05.11.

Mutációk tumor szuppresszor gének (eg. p53) protoonkogének onkogének (eg. ras) vírus 2018.05.11. tumor

Tumorok 1. Carcinoma (ectodermális vagy entodermális) 2. Sarcoma (mesodermális) 3. Leukemia (csontvelői hematopoieticus sejtekből kiinduló izolált sejtes tumor) 4. Lymphoma (szolid tumor, lymphoid eredetű) 2018.05.11.

2018.05.11.

B-cell disease 2018.05.11.

Normális sejt Tumorsejt Megnőtt osztódási ráta megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt 2018.05.11.

A tumor kifejlődése 2018.05.11.

Tumor antigének Differenciációs Ag Tumor-specifikus (TSA) pl. CEA, AFP (pl. melanoma Ag) Tumor cell Virális Ag pl. HTLV-1, EBV, HepB, HPV Tumor-asszociált (TAA) (pl. CALLA) 2018.05.11.

Tumor ellenes immunválasz 1 CTL tumor tumor sejt 2018.05.11.

Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz tüdőráksejteken 2018.05.11.

2018.05.11.

2018.05.11.

Apoptosis Normál sejt Apoptotikus sejt 2018.05.11.

Tumor ellenes immunválasz 1 FasL CTL Fas tumor tumor sejt 2018.05.11.

tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL FasL Fas tumor sejt TNF- 2018.05.11.

tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL NK 2 tumor sejt FasL Fas KIR TNF- tumor NK 2 KIR tumor sejt (killing inhibitor receptor MHC I-et ismeri fel, hiányára aktiválódik) 2018.05.11.

NK-sejt mediálta sejtpusztulás 2018.05.11.

tumor tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL NK 2 makrofág 3 3 FasL Fas TNF- tumor NK 2 KIR tumor O2 gyökök enzimek TNF- makrofág 3 3 2018.05.11.

TNF Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négynaponta infiltrált. A fiú meggyógyult, esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200 Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580 1975: TNF Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3666-70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. 1985: TNF és cachectin azonos Beutler B Nature. 1985 Aug 8-14;316(6028):552-4. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin. 2018.05.11.

tumor tumor Tumor túlélési mechanizmusok Anti-tumor immune response 1 FasL CTL Fas vedlés 2 TNF- FasL tumor NK 2 KIR tumor 3 O2 gyökök enzimek TNF- TGF- fokozó antitestek MHC hiánya makrofág 3 4 3 2018.05.11. 5

Tumor terápia 0. Sebészet 1. Kemoterápia (citosztatikus kezelés) Sugárkezelés 2. TIL (tumor infiltráló lymphocyták) in vitro IL-2 stimuláció  LAK sejtek visszaoltása (lymphokine activated killers) 3. Citokin terápia (IFN-, IL-2) 2018.05.11.

Tumor terápia (2) Antitest terápia: “bűvös lövedékek” (toxin, izotóp konjugátumok) Dendritikus sejtek transfektálása B7-tel, a tumor sejtek transzfektálása IL-4-gyel, GMCSF-fel tumor 2018.05.11.

A tumort ellenőrző immunológiai “check-point”-ok Tumor sejt l T sejt Acktiváló receptorok MHC I B7.1 PD-L1 PD-L2 CDI37-L OX40-L CD40-L CD70 Light TCR CTLA-4 CD28 PD-1 CDI37 OX40 CD40R CD27 HVEM Gátló receptorok CD28 CTLA-4 A T sejtek felismerik a tumort 6 OX40 PD-1 GITR TIM-3 Tumor sejt CD8+ CTL CD3 komplex CD8 MHC class I TCR CD137 T cell BTLA CD27 VISTA HVEM LAG-3 Abbas AK, Lichtman AH & Pillai S. Basic immunology: Functions and disorders of the immune system. 4th edition; 2012 Mellman I, et al. Nature 2011;480:480-489 Agonista antitestek Gátló antitestek ...vagy a gátlók gátlásával Az anti-tumor T sejt válasz fokozható a pozitív kostimuláció emelésével 2018.05.11. Abbas, et al. 2012; Mellman, et al. 2011

Az anti-tumor immunválasz mechanizmusa 5 A T sejtek tumor infiltrációja 4 4 Elköteleződés és aktiváció 3 Blood vessel Lymph node A tumor antigének felismerése a TCR-ek által 6 6 Tumor antigének prezentációja 2 3 Tumour Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10 Nurieva R, et al. Immunotherapy 2013;5:513–31 1 2 A tumor antigének felszabadulása 1 7 Tumor sejtek elpusztítása 7 2018.05.11. PD= programmed death) Chen and Mellman, 2013; Nurieva, et al. 2013

A tumor “túlélési” mechanizmusai 1. 5 A T sejtek tumor infiltrációja 4 4 Elköteleződés és aktiváció 3 A z apoptosis receptorok és jelutak (FAS and TRAIL) mutációja Az anti-apoptotikus molekulák (Bcl-xL and FLIP) fokozódása A citotoxicitás ellen védő mechanizusok (SPI‑6 és SPI‑CI) fokozott expressziója Csökkent antigénbemutatás, kevesebb MHC molekula Csökkent MHCI kifejeződés Blood vessel A tumorsejteken expresszálódó PD-L1 kapcsolódik a T sejtek PD receptorához és gátolja azok működését Lymph node A tumor antigének felismerése a TCR-ek által 6 6 Tumor antigének prezentációja 2 3 Tumour Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10 Nurieva R, et al. Immunotherapy 2013;5:513–31 1 2 A tumor antigének felszabadulása 1 7 Tumor sejtek elpusztítása 7 Emelkedett PD-L1, HLA-G, HLA-E és galectin‑1 2018.05.11. PD= programmed death) Chen and Mellman, 2013; Nurieva, et al. 2013

A tumor “túlélési” mechanizmusai 2. A tumor antigén bemutatásának csökkentése TCR MHC I A pozitív kostimulátor (B7.1) molekulák csökkentése B7.1 Y Y CCL21 B sejt Tumour cell or APC TGF-β Topfer K, et al. J Biomed Biotechnol 2011;2011:918471 Nurieva R, et al. Immunotherapy 2013;5:513–31 Mellman I, Coukos G and Dranoff G. Nature 2011;480:480–9 PD-L1 IDO PD-1 VEGF IL-10 Az immunválaszt gátló mikrokörnyezet létrehozása (pl. gátló citokinek, blokkoló antitestek) A negatív kostimulátorok (PD-L1, PD-L2) számának fokozása 2018.05.11. 1. Topfer, et al. 2011; 2. Nurieva, et al. 2013 3. Mellman, et al. 2011

Increased PD-L1 expression Az adaptív immunválasz gátlása A tumor sejt fokozza a PD-L1/PD-1 gátló útvonalat és így tumor-specifikus toleranciát indukál Az antigen-MHC class I/II komplex kapcsolódása a TCR-hez aktiválja a T sejteket IFN- termelődés a T-cell aktiváció során fokozza a PD-L1 expressziót T cell T cell Tumour cell Tumour cell TCR TCR MHC MHC IFN- production IFN- production Increased PD-L1 expression Merelli B, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2014;89:140–65 Pardoll DM. Nature Rev Cancer 2012;12;252–64 PD-L1 PD-1 IFN- Az adaptív immunválasz gátlása A krónikus gyulladás is emeli a PD-L1 és a PD szintet 2018.05.11. Merelli, et al. 2014; Pardoll, 2012

Jelenleg vizsgált anti-tumor terápiáslehetőségek Elköteleződés és aktiváció Anti-PD1 Anti-PDL1 Anti-CTLA-4 Anti-CD137 (agonist) Anti-OX40 (agonist) Anti CD27 (agonist) IL-2 IL-12 3 Tumour Lymph node Blood vessel A T sejtek infiltrálnak a tumorba 4 Az anti-CTLA4 és anti-PD-L1 eleve serkentik a T sejt aktivációt VEGF gátlása csökkenti a tumor vérellátását és segíti a T sejt infiltrációt a tumorba A T sejtek infiltrálnak a tumorba Anti-VEGF 5 Tumor antigének bemutatása Vaccines IFN-α GM-CSF Anti-CD40 (agonist) TLR agonist 2 A T sejtek felismerik a tumor antigéneket, CARs 6 Az anti-PD-L1 és anti-PD antitestek (gátolva a gátlást) serkentik a T sejtek tumorölését A tumorvakcinák fokozzák az antigénbemutatást Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10 Tumor antigének felszabadulása Chemotherapy Radiation therapy Targeted therapy 1 A tumor sejtek elpusztítása Anti-PDL1 Anti-PD1 IDO inhibitors 7 A kemo- és sugárterápia és a célzott terápiák fokozzák a tumor antigének ürítását a keringésbe 2018.05.11. Chen and Mellman, 2013

A PD-L1 és a PD targetálása Anti-PDL1 Anti-PD1 Gátolja a PD mediált T sejt gátlást Gátolja a PD-L1 mediált T sejt gátlást T sejt T sejt PD-1 PD-1 X PD-L1 X PD-L1 B7.1 B7.1 Tumor sejt Tumor sejt B7.1 PD-1 B7.1 PD-1 X Megmarad a PD-L2/PD- 1 kapcsolódás, tehát ez csökkenti az egyensúly felborulását és véd túlzott T sejt aktiváció ellen, azaz az autoimmunitás ellen (pl. tüdő) X Potenciális autoimmunitás indukció ? Chen DS, Irving BA and Hodi FS. Clin Cancer Res 2012;18:6580–7 Paterson AM, et al. J Immunol 2011;187:1097–105 Yang J, et al. J Immunol 2011;187:1113–9 Brahmer JR, et al. N Engl J Med 2012;366:2455–65 PD-L1 PD-L2 PD-L1 PD-L2 Macrofág Makrofág 2018.05.11. 1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 2011 3. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012

2018.05.11.

2018.05.11.

2018.05.11. Murphy, NEJM 345, 833, 2001

A melanoma autokrin és parakrin regulációja Lázár-Molnár et al, 2000

2018.05.11.