Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Heparin-indukálta trombocitopénia Gadó Klára Gadó Klára Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október HIT A heparin kezelés ritka, de súlyos szövődménye Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

A probléma aktualitása Az alvadásgátló kezelés indikációja szélesedik USA adat: 12 millió beteg/év kap heparint A kezeletlen HIT betegek életveszélyes, vagy végtagot veszélyeztető thrombotikus szövődménye 50 % Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október HIT Immun-mediált kórkép A klinikai kép a thrombosis helyétől függ Thrombosis és thrombocytopenia egyidejű jelenléte Súlyossága arányos a thrombocytopenia mértékével Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Súlyos betegség! Mortalitás: 20%, További 10 % végtag amputáció Vénás és artériás thrombosis Cerebrovascularis esemény AMI Végtag MVT AV-i ischaemia Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október EPIDEMIOLÓGIA A leggyakoribb gyógyszer-indukálta thrombocytopenia Sokkal nagyobb az incidenciája, mint ahogy diagnózisra kerül USA adatok: prevalencia: 0,1-5 % Incidencia: 5000.000/év Nem mindenkinek lesz HIT-je, akinek antitestje van Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október „Spontán HIT” Korábbi heparin expozíció nélkül is kialakulhat HIT! Keresztreagáló antitestek Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

HIT – jéghegy modell (Greinacher) Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

EPIDEMIOLÓGIA A heparin kezelés indikációja alapján: gyakori ritka Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

A HIT patofiziológiája Dinamikus és összetett folyamat A beteg heparin expozíciója 4-14 nap: PF4-heparin komplex ellen IgG ellenanyagok termelődnek Az IgG antitest thrombocyta aktivációt eredményez az FcRIIa-n keresztül Propagatios fázis: az aktivált thrombocyta fokozza a PF4 expresszióját (pozitív feed back) Thrombin keletkezik, thrombocyta-fibrin thrombus képződik Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

A HIT patofiziológiája Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Probléma: aluldiagnosztizálás / túldiagnosztizálás aluldiagnosztizálás  vérzéses szövődmények túldiagnosztizálás  költséges kezelés Cél: minimalizálni a téves diagnózist elkerülni a káros kezelést Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október KLINIKUM Kezdet: 5-10 nappal a heparin terápia kezdetét követően Ismételt adagoláskor hamarabb ('rapid onset' HIT) 'delayed onset' HIT (heparin terápia befejezése után) akut szisztémás reakció alakulhat ki: Láz, hypertenzió, tachycardia, dyspnoe A heparin beadás helyén bőrpír Bőrjelenség gyakori: nekrózis, eritémás csomó Ritka a súlyos vérzés Thrombosis és thrombocytopenia Konzumpció Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT rizikófaktorai Heparinnal összefüggõ tényezõk Beteggel kapcsolatos tényezők Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT rizikófaktorai Heparinnal összefüggõ tényezõk: heparin fajtája: UFH: 1-5 % 10x gyakoribb! LMWH: < 1% LMWH-n belül: kisebb, kisebb töltésû molekula ~ kisebb kockázat Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT rizikófaktorai Heparinnal összefüggõ tényezõk: Az adagolás időtartamának szerepe: 3529 UFH-val kezelt belgyógyászati és sebészeti beteg meta-analízise alapján : HIT előfordulás:  6 nap kezelésnél 2,6 %  6 nap: ∼ 0.2%). Smythe, Chest 2007;131(6):1644-1649. Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT rizikófaktorai Heparinnal összefüggõ tényezõk: Adagolás módja: iv. adagolás: nagyobb gyakoriság kardiológia! sc. adagolás: kisebb gyakoriság Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Beteggel kapcsolatos tényezők Nem: nőknél 2x gyakoribb Életkor:  40 év: nagyon ritka terhesség Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október KLINIKUM Vénás thrombosis 4x gyakoribb, mint az artériás Vénás thrombosis DVT: 50 % PE 25% Cerebrális Artériás thrombosis Aorta 10 % AMI 3-5 % Mesenterialis, renalis, stb Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október KLINIKUM Thrombocytaszám csökkenés > 50 % Abszolút érték lehet normális Pl.: postop. trombocitózist követő csökkenés Nadír: általában 60 G/l, Ritkán < 20 G/l Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Nehézségek: A betegnek rendszerint thrombosisa van eleve Súlyos állapotban lévő beteg az ITO-n sok egyéb okból kifolyólag is lehet thrombocytopeniás Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

A thrombocytopenia okai Fokozott pusztulás/felhasználódás ITP Allo-immun thrombocytopenia Microangiopathiás thrombocytopenia (TTP-HUS) DIC Heparin-indukálta thrombocytopenia Gyógyszer-okozta thrombocytopenia hypersplenia Terhességi thrombocytopenia Autoimmun betegségek, APS Csökkent termelés Aplastikus anaemia Tumorok csontvelői metastasisa Myelodysplasiás szindróma Heveny leukémiák Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Trombocitopenia differenciál diagnosztikája Az ITO-n fekvő betegek 50 %-a thrombocytopeniás! Antifoszfolipid szindróma Malignitáshoz társuló microangiopathia TTP Egyéb gyógyszer-indukálta (GP IIb/IIIa inhibitor, trombolítikus szerek, antibiotikum, pl. vancomycin) Szepszis DIC Masszív transzfúzió Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Diagnózis Alapvetően klinikai diagnózis, Melyet A laboratóriumi teszt megerősít Ha HIT gyanúja merül fel: El kell végezni a az előzetes valószínűségi felmérést a 4T pontrendszer alapján Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Valószínűségi felmérés 4T: Thrombocytopenia Timing of the decrease of platelet count Thrombosis Other causes of Thrombocytopenia Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT valószínűsége: nagy (6-8 pont), közepes (4-5 pont), kicsi (0-3 pont). 4 T score 2 pont 1 pont 0 pont thrombocytopenia (thrombocytaszám esés) > 20 G/L és (>50%) 10-19 G/L vagy (30-50%) < 10 G/L vagy (<30%) thrombocytaszám esés időpontja a heparin terápiát követően 5-10 nap, (< 24 óra, ha heparin 1 hónapon belül) > 10 nap, 5-10 nap (?), (< 24 óra, ha heparin 30-100 nap) < 5 nap thrombosis vagy egyéb jelenség új thrombosis, bőrnekrózis, anafilaxia progresszív, ismétlődő thrombosis vagy gyanú, erythema nincs thrombocytopenia egyéb oka lehetséges van Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október HIT valószínűsége Nagyon valószínű: 6–8 pont lehetséges: 4–5 pont Nem valószínű: 0–3 pont Jó negatív prediktív érték Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október 4T score Pozitív prediktív érték csak 64% Mindenképpen javasolt laboratóriumi teszt a kp/nagy valószínűség megerősítésére. Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT-gyanús betegeknek csak 10 %-a HIT-es Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október HIT gyanúja esetén Fontos a thrombocyta szám szoros monitorozása Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

HIT expert probability (HEP) score Szenzitivitás: 100% Specificitás: 60% Jobb, mint a 4T score 41 %-kal csökkent a DTI-vel kezeltek aránya Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Magnitude of fall in platelet count (measured from peak platelet count to nadir platelet count since heparin exposure)  a. < 30% −1  b. 30%–50% 1  c. > 50% 3 Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Timing of fall in platelet count  For patients in whom typical onset HIT is suspected   a. Fall begins < 4 days after heparin exposure −2   b. Fall begins 4 days after heparin exposure 2   c. Fall begins 5–10 days after heparin exposure 3   d. Fall begins 11–14 days after heparin exposure   e. Fall begins > 14 days after heparin exposure −1 Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Thrombosis (Select no more than one)  For patients in whom typical onset HIT is suspected   a. New VTE or ATE ≥ 4 days after heparin exposure 3   b. Progression of pre-existing VTE or ATE while receiving heparin 2  For patients in whom rapid onset HIT is suspected   c. New VTE or ATE after heparin exposure   d. Progression of pre-existing VTE or ATE while receiving heparin Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

HIT expert probability (HEP) score Magnitude of fall in platelet count Timing of fall in platelet count Nadir platelet count Thrombosis Skin necrosis Acute systemic reaction Bleeding Other causes of thrombocytopenia Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Megelőzés Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT kezelése Ha HIT gyanúja merül fel, a heparint fel kell függeszteni Ez önmagában nem elegendő! Gondolni kell az UFH szerepére is a vénás kanülök kezelésénél Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT kezelése Thrombocyta adása tilos, mert a thrombosis kialakulását fokozza Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Kezelés VKA nem jó, mert: Hatása lassan alakul ki, Protein C és protein S csökkenést okoz, mely fokozza a thrombosist Fokozza az alsó végtagi gangraena kialakulásának esélyét Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT kezelése Azonnal ható, PF4-gyel nem reagáló alvadásgátlóra van szükség Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT kezelése Lepirudin (Refludan) 2012-ben a Bayer leállította Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT kezelése FDA által elfogadott lehetőségek: Direkt thrombin inhibitorok (DTI) Argatroban Folyamatos infúzióban, M.o. nem elérhető Szelektív X faktor gátló Danaparoid Iv. M.o. nem elérhető Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT kezelése Off-label indikációk: Szelektív X faktor gátló Fondaparinux (Arixtra) Rossz vesefunkció esetén nem adható Iv. M.o. nem elérhető NOAC-ok Rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT kezelése NOAC-ok Nem kapcsolódnak a PF4-hez Nem okoznak thrombocyta aktivációt, Nem gátolják a PC, PS-t The Rivaroxaban for HIT study https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01598168 prospective, multicentre, single-arm, cohort study Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október A HIT kezelése A kezelés időtartama Izolált thrombocytopenia esetén: ameddig a thrombocyta szám elér egy stabil platót 4 hétig (3 hónapig) a fokozott thrombosis rizikó miatt folytatni kell az antikoagulációt Thrombosissal járó HIT esetén Alternatív antikoagulánst a thrombocyta szám  150.000 G/l ig, utána lehet warfarinra váltani Legalább 5 nap átfedés Kis warfarin kezdő dózis Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Diagnosztikus megfontolások Antitest IgG típusú A tesztek nagyon szenzitívek, kevésbé specifikusak Ezért, csak akkor végezzük el, ha klinikailag indokolt Csak azoknak az antitesteknek van jelentőségük, amelyek trombocita aktivációt okoznak Az antitestek kimutathatók már a trombocitopénia kialakulása előtt is Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Diagnosztikus megfontolások A HIT klinikai-patológiai szindróma A diagnózishoz szükséges: klinikai kép + trombocita aktiváló antitest jelenléte Az ELISA pozitívitás önmagában nem elég a diagnózishoz, ez túldiagnosztizáláshoz vezet Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Megválaszolatlan kérdések Kaphat-e HIT-es beteg a későbbiekben heparint? 120-360 nap után az antitestek eltűnnek a keringésből Mi az antikoaguláns kezelés optimális időtartama? Az ACCP guideline szerint 4 hét Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október

Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október Köszönöm a figyelmet Laboratóriumi továbbképzés, Budapest, 2016. október