Tbc diagnosztika és kezelés Bálint Beatrix Mellkasi Betegségek Szakkórháza, Deszk SZTE, 2016. 10. 13.

Tuberculosis Krónicus bakteriális infekció, Inhaláció útján terjed és általában a tüdőt betegíti meg, de ritkán más szerveket is érinthet A világ populációjának kb 1/3-a infektálódott Évente 8,7 millió új eset és 2 millió halál eset Több halálos áldozata van, mint egyéb infektív megbetegedésnek

Történet Paleopathologiai bizonyítékok: csont tbc Ókori görök orvosok már használták a PHTYSIS szót VIII-IX. sz.-ban az európai populáció ¼ halt meg tbc-ben Robert Koch 1882-ben fedezte fel a kórokozót 1901-ben Magyarországon a halálesetek 25%-át okozta (Morbus hungaricus) Terápia elérhető: Streptomycin 1946-1952 XX. század vége: HIV és tbc Gyógyszer rezisztens tbc

Estimated WHO Regional TB statistics for 2011

Európai adatok Az Eurotb adatai alapján

Tbc incidencia Magyarországon 2015-ben: 9,2 %000 Jelentős előrelépés, csökkenés az előző évekhez képest és a WHO újabb definíciója szerint az „ALACSONY INCIDENCIÁJÚ” országok közé kerültünk (10%000 alatti tbc incidencia) (OKTPI)

Tbc és HIV HIV pozitív páciensek 26-31 x nagyobb valószínűséggel lesznek tbc-sek, mint HIV negatív egyének A leggyakoribb infekció a HIV pozitív betegek között, azokat is beleértve, akik antiretrovirus th-ban részesülnek HIV-hez kapcsolódó halálokok között a legjelentősebb (WHO policy on collaborative TB/HIV activities Guidelines for national programmes and other stakeholders http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44789/1/9789241503006_eng.pdf?ua=1&ua=1)

Mycobacterium tuberculosis complex (TBC)‏ Humán patogén M. tuberculosis M. africanum M. canettii (ritka)‏ Rágcsáló patogén M. microti (ritkán emberben is)‏ Széles host spektrum – humán, sz.marha, szarvas, fóka, elefánt, stb. M. pinnipedii M. bovis ssp. caprae (kecskék)‏ M. bovis ssp. bovis Vaccina törzs, M. bovis BCG 9 9

Mycobacterium tuberculosis: Microbiológia : Obligat, aerob parazita, saválló, lassan nő, látható coloniahoz: 4-6 hét, INH-rezisztencia és érzékenység különböző Direct vizsgálat Ziehl-Nieelsen festés: 4 m hosszú és 0,2-0,5 m széles 5-10 000 organismus/ml a köpetbendirekt pozitív Tenyésztés vér/folyadék Szilárd: 60-70% szenz. 2-8 hét Folyékony táptalaj: 80-90% szenz. 3-21 nap, automatizált M. tuberculosis: lassan nő, nem tart. pigmentet, niacint termel M. bovis: niacin negatív Gyógyszer rezisztencia vizsgálat Nucleic acid amplification test (NAAT) (PCR): magas specificitás, relative alacsonyabb és variábilis szenzitivitás, különösen a direkt negatív és az extrapulmonaris esetekben The Xpert MTB/RIF A mikroszkópos vizsgálatokat minden alkalommal 3 különböző alkalommal levett mintából, a tenyésztéseket 5 különböző alkalommal levett mintából kell végezni.

The Xpert MTB/RIF Mycobacterium tuberculosis (MTB) DNA and resistance to rifampicin (RIF) by nucleic acid amplification technique (NAAT) Szimultán meghatározza: Tbc baktérium DNS + rifampicin rezisztencia Köpetből 2 óra alatt. Atipusos Mycobacterium identifikálására is alkalmas. 2010. WHO: a Tbc diagnosztika mérföldköve Elérhető: Budapest OKTPI/ Corden Laboratórium

A tbc kialakulása Inhaláció (1-5 m Ø)‏ cseppinfekció 10-30% fertőzés Nincs fertőzés 90% LTBI 5-10% acut TB vagy 2 éven belül TB Endogén reaktiváció 10% TB az élet során 10 % TB egy éven belül ha HIV + HIV - HIV + 33% pulmonális TB 33% extrapulmonális TB 33% kevert 85% pulmonális TB 15% extrapulmonális TB Exogén reinfekció 13 13

Diagnosztika 1. Anamnézis Klinikai kép Radiomorphológiai kép preszumptív diagnózis Bőrpróba IGRA teszt* Bakteriológia definitív diagnózis *Interferon-Gamma Release Assays (IGRAs) are whole-blood tests that can aid in diagnosing Mycobacterium tuberculosis infection. They do not help differentiate latent tuberculosis infection (LTBI) from tuberculosis disease. Two IGRAs that have been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) are commercially available in the U.S: QuantiFERON®-TB Gold In-Tube test (QFT-GIT); T-SPOT®.TB test (T-Spot) 14 14

Primer komplexus

Tbc: tuberculoma

Tbc: pneumonia

Tbc: caverna

Tbc: caverna (CT)

Tbc: dissemináció

Callus, pleurae, residuum

Tbc: kiterjedt, bilat.

Tbc caverna

Diagnosztika 2. Mrtg, CT Köpet/bronchoscopos mosófolyadék/egyéb váladék Negatív tuberculin teszt: nem zárja ki az infectiot Histológia: TUBERCULOMA epitheloid sejtek, Langhans óriássejtek, lymphocyták, caseosus lesiok (necrosis) Definitív diagnosis - tenyésztés - Mycobact. tbc kimutatása

A tuberculosis tünettana Radiológiai jelek Alsó lebeny infiltrátum (primér v. postprimér HIV)‏ Középső v. felső lebeny infiltrátum (postprimér)‏ Cavitáció (progr. primér v. postprimér)‏ Hiláris lymphadenomegalia (primér)‏ Atelectasia Melkasi folyadék PTX Miliáris Laboratóriumi eltérések Leukemoid reakció Anaemia Hyponatraemia (ADH-szerű anyag)‏ Hypercalcaemia (calcitriol)‏ Eosinophilia Panaszok Köhögés Gyengeség/ étvágytalanság Fogyás Vérköpés Mellkasi fájdalom Tünetek Láz/hőemelkedés Szörtyzörejek Erythema nodosum Conjunctivitis phlyctenularis Tuberkulin bőrteszt pozitivitás 25 25

https://plus.google.com/118192256172970401588/posts

Mantoux teszt 1. 5 TE PPD i.c. az alkar hajlító oldalának felső és kp harmada határán. Értékelés 72 óra múlva a tapintható induracionak az alkar hossztengelyére merőleges átmérője, mm-ben. konverzió: ha az induráció átmérőjének növekedése > 10 mm egy 2 éves időszakon belül BCG-ben nem részesült személynél: a 6 mm-nel nagyobb átmérőjű induracio  fertőzés okozta reakció. BCG oltott: a határ 15 mm. Az ezeknel kisebb átmérőjű (≤6 mm illetve ≤15 mm) tuberkulin reakcio nem zárja ki a M. tuberculosis- fertőződést (II. szintű bizonyítottság) 27 27

Mantoux teszt 2. Érzékenység A pulmonális esetek 68-83%-ban pozitív “Anergia” v. fals negativitás: magas v. nagyon fiatal életkor cahexia igen súlyos v. disszeminált TB HIV fertőzés élő vírussal végzett vakcináció, vírus fertőzések immunszupresszáns kezelés Fals pozitivitás: BCG vakcináció NTM fertőzés (non-tuberculosis mycobakt.) Booster hatás: néhány héten belül ismételt tuberkulin teszt esetén újabb fertőzés nélkül is nagyobb lehet az induráció→ tévesen konverziónak tűnhet pozitív tuberkulin megbetegedés nélkül 28 28

Mantoux teszt 3. Pozitív tuberkulin teszt Megfelelő intézményi háttér!! A Tbc kizárása v. megerősítése Anamnézis Fizikális vizsgálat Mellkas Rtg Mycobacteriológia Ha Tbc kizárható: a beteg felvilágosítandó a tünetekről időszakos Rtg v. tuberkulin nem javasolt 29 29

Extrapulm. tbc

Extrapulm.tbc Urogenitalis tbc Peritonitis tuberculosa Pyelonephritis Epididymitis/ prostatitis Salpingo-oophoritis Meningitis tuberculosa Miliaris tbc Peritonitis tuberculosa Pericarditis tuberculosa Laryngitis tuberculosa Lymphadenitis tub. Osteo-articularis Hepatitis tuberculosa

Constrictive Pericarditis. CT of chest: markedly thick pericardial calcification around the heart from patient with history of tb pericarditis

Extrapulmonális tbc Magyarországon (OKTPI) 2014.

Az antituberculoticus kezelés célja Terápia Az antituberculoticus kezelés célja A fertőzött szövetben a kórokozók gyors és nagyszámban való elpusztítása Gyógyulás, életben maradás A kezelés időtartamának rövidítése A beteg fertőzőképességének megszüntetése Az antituberculoticum rezisztencia kialakulásának megelőzése Sikertelen kezelés vagy relapszus elkerülése Rezisztens törzzsel való fertőzés elkerülése A fertőzött szövet sterilizálása Relapszus elkerülése Transzmisszió veszélyének csökkentése 35 35

Antituberculotikus terápia 3 vagy 4 szer kombinációja (a primér INH rezisztencia fokától függően)‏ 2 hónap iniciális fázis (baktericid)‏ 4 hónap sterilizáló fázis (stabilizáló)‏ Directly Observed Therapy Short Course: ajánlásoknak megfelelő standardizált gyógyszerkombinációval végzett ellenőrzött gyógyszerbevétel (DOT) Gyógyszerváltás esetén (rezisztencia) egyszerre min. 2 gyógyszert váltani! Pozitív tenyésztés esetén rezisztencia vizsgálat kell! 36 36

Antituberculoticumok Elsődleges gátlószerek Név Mellékhatások, Gyógyszerinterakciók Isonicid (INH) Hepatotoxicus, perifériás neurotoxicitás, monoamin mérgezés veszélye (ezért sajt, vörösbor nem javallt), ritkán kp. Idegrsz. Mell.h. Gátolja a fentoin és a carbamazepin metabolizációját, esetleg e szerek túladagolásos toxicitásához vezethet. Fokozhatja a warfarin antikoaguláns aktivitását. Rifampicin (RAMP) Hepatotoxikus hatása kisebb, cholestatikus hatású, így elsősorban tünetmentes hyperbilirubinaemiát okoz, ritkán túlérzékenységi reakció: viszketés, bőrkiütés. Hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, ritkán flu-like syndroma. A köpetet, könnyet, vizeletet narancssárgára színezi! Felfüggeszti az orális fogamzásgátlók hatását Pyrazinamid (PZA) Hepatotoxicitás, hányinger és étvágytalanság, tünetmentes hyperuricaemia (köszvény: kontraindikáció!), polyarthralgia. Vesebetegségben csökkentett dózist adni. Ethambutol (Sural) Retrobulbáris neuritis (látászavar, zöld-vörös színtévesztés), perifériás neuritis, bőrreakciók. Vesebetegségben dózismódosítás!

Antituberculoticumok Másodlagos gátlószerek Aminoglycosidok streptomycin Capreomycin kanamycin Ethionamid PAS Cycloserin Chinolonok Ciprofloxacin Ofloxacin Thiocetazon Metronidazol Penicillinek Ampicillin Imipenem

Másodlagos szerek jellemzői Kevésbé effektív GI mellékhatások Erős egyéb mell. hatások Tanulmány alatt Nem mindig hozzáférhető (PAS) költséges

Kezdő therapia: 4 gátlószerrel Isonicid (INH) 300 mg/nap Rifampicin (RIF vagy RAMP) 600 mg/nap Pyrazinamid (PZA) 25-30 mg/nap Ethambutol (EMB) 25 mg kezdő (Rifazid=300 mg RAMP+150 mg INH; D: 2x1 tbl)

A kezelés megszakítása Iniciális fázisban szakítja meg a beteg: < 14 nap: kezelés meghosszabítása > 14 nap: kezelés újrakezdése Kontinuációs fázisban: Az adagok 80%-át megkapta kenet pozitivitástól vagy negativitástól függően meghosszabítás vagy befejezés Az adagok kevesebb mint 80%-át kapta meg 3 hónapnál rövidebb megszakítás esetén folytatás 3 hónál hosszabb megszakítás esetén a th. újrakezdése 41 41

Preventív terápia tuberculosis infekció esetén Infekció vs. aktív megbetegedés Magas rizikó: Főként gyermekkorban HIV fertőzöttek Mantoux teszt az infekció indikátora Preventív terápia: 6 hónap monotherápia Isonicid

Rezisztens, multirezisztens, extenzív gyógyszerrezisztens Tbc Rezisztens tbc (DR-TB): gyógyszerérzékenységi vizsgálattal valamelyik antituberkulotikummal szemben rezisztencia mutatható ki. Multirezisztens (MDR-TB): gyógyszerérzékenységi vizsgálattal a 2 leghatásosabb antituberkulotikummal, az INH-val és a RMP-el szemben rezisztencia mutatható ki. Extenzív gyógyszerrezisztens (XDR-TB): Olyan MDR tuberkulózis törzs, amely a másodvonalbeli antituberkulotikumok legalább 3 csoportjába/osztályába tartozó gyógyszerekkel szemben rezisztens, vagy amelyik legalább a fluorokinolonokkal és az injekcióban alkalmazható antituberkulotikumokkal (amikacin, kanamycin, capreomicin) szemben rezisztens

MDR tbc A multidrog rezisztencia (legalább INH és RMP rezisztencia) a világ minden pontján fenyegetéssé vált A WHO becslése alapján legkevesebb 50 millió ember fertőződött rezisztens tuberculosissal A MDR tuberculosis további terjedésének megelőzéséhez a fertőző rezisztens betegek 70%-át diagnosztizálni kell és 80%- uknál sikeres kezelés szükséges 44 44

2007

MDR/XDR Tbc terápia Speciális kombinációs kezelés, mely a second line szereket is tartalmazza. A választás a feltételezett vagy bizonyított rezisztencia alapján történjen. Legalább 5 szer: PZA + 4 szer, melyre a baktérium érzékeny, beleértve a parenterális szert is, 6–8 hó intenzív fázis és ezt követően a fenntartó fázisban legalább 3 szer, melyre a kórokozó érzékeny Legalább 18–24 hó a tenyésztés negativitást követően. A kieső gyógyszert soha nem 1 szerrel pótoljuk! A kezelés mindig DOT Plus (second line szer t is használ, 1 szer parent. min. 5 hóig, 18-24 hó összkezelés, directly observed) és soha nem intermittált Second line szerek miatt a th 100 x költségesebb és sokkal toxikusabb Gyakran szükséges műtéti megoldás

Atípusos mycobacteriumok: Mycobacteriosis Tüdő M. avium, kansasii, abscessus, xenopi, malmoense Lymphadenitis M. avium, scrofulaceum, malmoense Bőr M. marinum, fortuitum, chelonea, ulcerans Disseminált megbetegedés M. avium, kansasii,chelonea, haemophilum

Mycobakteriosis terápiája Az antituberculotikus szerek gyakran hatástalanok M. kansasii: INH, RIF, EMB M. avium: macrolid, Rifamycin, EMB Gyorsan növekvők: clarithromycin másodlagos szerek

Emberi Erőforrások Minisztériuma –Egészségügyért Felelős Államtitkárság EGÉSZSÉGÜGYI SZAKMAI KOLLÉGIUM Egészségügyi szakmai irányelv -A tuberkulózis prevenciójáról, diagnosztikájáról, terápiájáról és gondozásáról http://koranyi.hu/images/stories/protokoll/000989_tbc_Teljes_terjedelemben%20VeGLEGES.pdf International standards For Tuberculosis Care 3rd edition, 2014. http://www.who.int/tb/publications/ISTC_3rdEd.pdf http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/tb/cases/atlas.html http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/propedeutic_vn_des/classes_stud/en/med/lik/ptn/Phtisiology/4/Lesson_05_%20%20secondary%20tub%2014.1.htm

Irodalmi alkotások, amelyek témája a tbc Akik tbc-ben szenvedtek…. Irodalmi alkotások, amelyek témája a tbc Balzac Brontë nővérek Csehov Chopin Dosztojevszkij Kaffka D.H. Lawrence Sir Walter Scott E. A. Poe Voltaire John Keats Rembrandt felesége (Sashkia) és fia (Titus) Marquise de Pompadur Napoleon II Dumas: Kaméliás hölgy Thomas Mann:A varázshegy Verdi: Bohémélet, Traviata

Modell: Simonetta Catanea tbc-ben halt meg 23 évesen. Tünetek: fehér-rózsás bőr, keskeny váll, Szűk mellkas phtisis tünetei