Polyneuropathiák PTE Neurológiai Klinika SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM TÁMOP C-13/1/KONV „AZ ÉLETTUDOMÁNYI-KLINIKAI FELSŐOKTATÁS GYAKORLATORIENTÁLT ÉS HALLGATÓBARÁT KORSZERŰSÍTÉSE A VIDÉKI KÉPZŐHELYEK NEMZETKÖZI VERSENYKÉPESSÉGÉNEK ERŐSÍTÉSÉRE”

Krónikus négy végtagi sensomotoros tünetek ismeretlen etiológiával 2015 Neurológiai Klinika TÁMOP C-13/1/KONV

Panaszok a betegség indulásakor 2012-ben Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Kórtörténet 2012 Pánik betegség Hysterectomia uterus myoma miatt Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem 50 éves jobbkezes nő, krónikus betegsége nincs, örökletes betegség családjában nem ismert, káros szenvedélye és addiktív betegsége nincs, allergia nem ismert, gyógyszerek: 0.5 mg alprazolam naponta egyszer, toxicus anyagokkal nem érintkezik Kullancscsípések, láz, doxycyclin terápia 2010 Motoros és sensoros panaszok valamennyi végtagon, klinikai átvizsgálás, PTE Neurológiai Klinika 2012 TÁMOP C-13/1/KONV

Panaszok és tünetek 2012 Panaszok: bal kéz III-IV-V ujjai zsibbadnak, ugyancsak zsibbad a kéz és alkar kisujj oldali éle, valamint a felkar belső oldala. Jobb kéz erőtlen és ügyetlen, finom mozgásokat (pl. varrás, ruha gombolás) nehezen tudja elvégezni. Mindkét vádliban görcsök szoktak megjelenni. Lábai, különösen a lábujjak zsibbadnak melynek van egy kellemetlen égő komponense. Lábbeli használata kellemetlen érzéssel társul, bő klumpában tud csak járni. Verejtékezés nem változott meg. Széklet és vizelet ürítés normális. Látászavara nincs, rágás és nyelés rendben. Belszervi status: negatív status. Neurológiai status (csak a kórjelek): bal oldali kézujjak abdukciója és flexiója enyhén pareticus, bal kéz kisizmai enyhén hypotrophiásak, a bal oldali biceps és triceps, a jobb oldali patella és mindkét oldali Achilles ínreflexeket nem lehet kiváltani, egyéb ínreflexek renyhék, de kiválthatóak, jobb oldalon hiányzó talpi válasz, bal oldalon a III-IV-V ujjakon valamint a tenyér nervus ulnaris által beidegzett oldalán hypalgesia, mindkét lábon enyhén csökkent vibráció érzés Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Milyen vizsgálattal lehet tovább lépni? A kórfolyamat kezdete óta közel 1 év telt el, a panaszok és tünetek peripheriás neuropathia jelenlétére utalnak (vastag és vékony sensoros rostok, motoros rostok). Az alábbiak közül melyik nem szükséges diagnózis felállításához? 1.Cervicothoracalis gerinc MRI kontrasztanyaggal (gyöki halmozás) 2.Artéria carotis interna/extrerna és vertebralisok duplex UH vizsgálata 3.Részletes laborvizsgálatok (vér, vizelet) az etiológia tisztázására 4.EMG/ENG vizsgálatok: 1) izomzat károsodása (zajló denerváció, krónikus reinnerváció), 2) perifériás idegi érintettség eloszlása, 3) axonveszteséges vagy demyelinisatios neuropathia, 4) motoros, sensoros, autonom rostok érintettsége) 5.Liquor vizsgálat (sejt-fehérje disszociáció) 6.Genetikai vizsgálat (herediter neuropathia) 7.Bőrbiopszia („punch”) (csökkent epidermális C rost sűrűség) 8.Idegbiopsia (demyelinisatio vagy axonveszteség, vasculitis, amyloidosis) Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Vékonyrost neuropathia A beteg által említett kellemetlen égő fájdalom és allodynia (cipő viselése kellemetlen) a vékonyrostok érintettségére utalnak, mely alapján szűkíteni lehet a szerzett polyneuropathiák körét. Az alábbi kórképek jöhetnek szóba: Metabolikus: diabetes mellitus, csökkent glükóz tolerancia, hypertrygliceridemia Toxikus: alkohol, gyógyszerek (pl. metronidazole, cisplatin, vincristine, paclitaxel, bortezomib, statinok, retrovírus elleni terápia), környezeti és tengeri toxinok Infekciók: HIV, EBV, lepra, botulismus, Chagas betegség (protozon, Trypanosoma cruzi), Lyme kór, hepatitis, varicella zoster vírus postherpeses neuralgiával Immun: MGUS neuropathia, paraneoplasticus szindróma, Sjögren szindróma, sarcoidosis, SLE, gyulladásos bélbetegségek, egyéb immunmediált neuropathiák Szisztémás amyloidosis Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Labor és liquor vizsgálatok 2012 Vér vizsgálatok: éhgyomri vércukor 8.5 mmol/l (emelkedett), haemoglobin A1c 9.1 % (emelkedett), egyéb értékek eltérés nélkül Vizelet: cukor + Lumbálisan levett liquor: színtelen, víztiszta, sejtmentes, normális liquor cukor, Pándy +, összfehérje g/l (enyhén emelkedett), nincs patológiás intrathecalis IgG szintézis Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Electrophysiológiai vizsgálatok Electromyographia (EMG) Musculus tibialis anterior (jobb): egy pozícióban fasciculatio, krónikus reinnerváció jelei, gyakori polyphasiás motoros egységpotenciálok (MUAPs) (30%), 3.0 mV-os redukált interferencia minta Electroneurographia (ENG) / Symphatetic (sudomotor) skin response (SSR) Motoros rostok: demyelinisatios típusú perifériás neuropathia temporális diszperzióval és kondukciós blokkal, a végtag idegek distalis része jobban érintett mint a proximális Sensoros rostok: nervus suralis sensoros válaszok nem detektálhatóak Vegetatív (autonóm) rostok: normális funkció Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

ENG vizsgálat 2012 Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem Bal oldali nervus medianus motoros ENG: csökkent vezetési sebesség kondukciós blokkal (több mint 50%-os amplitúdó és terület csökkenés) és temporális diszperzióval (többfázisú hullám morfológia) Bal oldali nervus peroneus motoros ENG: megnyúlt distalis motoros latencia, súlyosan csökkent vezetési sebesség kondukciós blokkal Ki nem váltható n. suralis sensoros válasz csukó könyök Erb pont boka fibula nyak térdhajlat TÁMOP C-13/1/KONV

Krónikus, lassan progrediáló, fájdalmas, sensomotoros demyelinisatios polyneuropathia temporális diszperzióval és kondukciós blokkal. Mi a lehetséges diagnózis? Diagnózis Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Lehetséges diagnózisok Disztális szerzett demyelinisatios szimmetrikus polyneuropathia (DADS) Multifokális szerzett demyelisatios sensoros és motoros neuropathia (MADSAM, Lewis-Sumner szindróma) Diabetessel társult krónikus gyulladásos demyelinisatios polyradiculoneuropathia (CIDP) Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

DADS Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem A DADS lassan progrediáló, CIDP-szerű krónikus demyelinisatiós polyneuropathia. A hasonló patogenezis ellenére a DADS neuropathia fenotípusa és terápiás válasza általában különbözik a CIDP esetén észlelttől. Tünetek Az izomgyengeség distalis, szimmetrikus és enyhe fokú. A sensoros tünetek szintén szimmetrikusak és distalisak. A mélyreflexek szimmetrikusan redukáltak vagy nem válthatóak ki. Vizsgálatok A liquor fehérje szint gyakran emelkedett, sejtek nem láthatóak. A DADS neuropathia általában IgM monoclonalis gammopathiával társul. Korábbi vizsgálatokban a betegek 50-60%-ban lehetett anti-myelin-glycoprotein (MAG) antitesteket is detektálni. Monoclonalis IgM vagy IgG proteint gyakran ki lehet mutatni. GM1 antitestek csak ritkán vannak jelen. A motoros vezetési sebesség vizsgálatokkal distalis demyelinisatiót lehet kimutatni kondukciós blokk nélkül. A sensoros rostok vizsgálatakor a sensoros válaszlatencia megnyúlt, az amplitúdó csökkent. A sensoros idegbiopszia demyelinisatiót és remyelinisatiót mutat IgM depozícióval a paranodális régióban. Terápia Általában az immunterápiát (intravénás immunglobulin /IVIg/, plasmapheresis, corticosteroid) követő klinikai válasz gyenge. A terápiás válasz azokban a betegekben lehet jó, akiknél az anti- MAG antitestek jelenléte nem mutatható ki. TÁMOP C-13/1/KONV

MADSAM A neuropathia klinikai jellegzetességei mononeuropathia multiplexnek felelnek meg. A betegek többsége férfi, a kórkép kezdete az ötödik évtizedre tehető. A kórlefolyás általában krónikusan progrediáló, de lehet relapszáló-remittáló is. Tünetek Általában a karok érintettek elsőként, de korai tünetek megjelenhetnek az alsó végtagokon is. A motoros és sensoros tünetek aszimmetrikusak, a tünetek eloszlása az érintett perifériás idegeknek megfelelő. Fájdalom és kellemetlen paraesthesia megjelenhet. Agyideg tünet előfordulhat (N. II, III, V, VII). A mélyreflexek normálisak vagy csökkentek lehetnek. Vizsgálatok A liquorban sejt-fehérje disszociáció található, a szérumban GM1 antitesteket nem detektálhatóak, monoclonalis protein pedig ritka. A motoros ENG mérések kondukciós blokkot, temporális diszperziót, megnyúlt distalis latenciákat, megnyúlt F hullám válasz latenciákat, valamint csökkent motoros vezetési sebességet mutatnak. A sensoros válaszok amplitúdói alacsonyak vagy hiányoznak. Az EMG vizsgálatok az érintett izmokban a motoros egységpotenciálok redukált interferencia mintáját mutatják. Tartós izomgyengeség esetén zajló denervációra utaló fibrillációs potenciálok detektálhatóak az izomban. A sensoros idegbiopszia idegrost demyelinisatiót, szubperineurális és endoneurális oedemát, valamint perivascularis gyulladásos sejteket mutat. A vastag myelinizált rostok vesztesége szintén kimutatható. Patogenezis Nagyon valószínű, hogy a CIDP és a MADSAM patogenezise ugyanaz. Terápia A betegek többségének állapota IVIg és corticosteroid terápia mellett javul. Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem

Diabetessel társult CIDP A CIDP demyelinisatiós, imunmediált neuropathia, melynek kórlefolyása relapszáló és/vagy progresszív lehet, leggyakrabban 40 és 60 év között jelenik meg, prevalenciája 1,2-7/100,000. Tünetek. A legtöbb betegben progresszív, szimmetrikus, proximalis és distalis végtaggyengeség alakul ki. A végtagizmok gyengesége izomatrophiával társulhat. A legtöbb betegnek motoros és sensoros tünetei egyaránt vannak. Hát és végtagfájdalom, fájdalmas paraesthesia előfordulhat. Általában a sensoros vizsgálat kóros, főként a vastagrost modalitások tekintetében (tapintás, vibráció). A betegek többségénél a sajátreflexek csökkentek vagy hiányoznak. Az agyidegek károsodása az arcizomzat gyengeségéhez, ophthalmoparesishez, dysarthriához, dysphagiához, hypacusishoz, vertigóhoz és előre eső fejhez vezethet. Vizsgálatok. A betegek többségében sejt-fehérje disszociáció látható. Oligoclonalis csíkok és monoclonalis gammopathia jelen lehetnek. Myelin fehérjék elleni autoantitestek (GM1) ritkán észlelhetők. Az MRI felvételeken kontrasztanyagot halmozó, hypertrophiás ideggyökök láthatók. A motoros idegek ENG vizsgálatakor jellemző a distalis motoros latencia és az F válasz latencia megnyúlása csökkent idegvezetési sebességgel, temporális diszperzióval és kondukciós blokkal. Ha a sensoros válaszok kiválthatóak, a válaszok alacsony feszültségűek, latenciájuk megnyúlt, a vezetési sebességek csökkentek. EMG vizsgálatok zajló denervációra és krónikus reinnervációra utalnak másodlagos axonveszteség esetén. Az idegbiopszia elvégzése ritkán szükséges. Patogenezis. A CIDP autoimmun kórkép, a Ranvier-befüződések axogliális fehérjéi lehetnek a célantigének. Egyéb antitestek közvetlenül irányulnak neuronális elemek ellen (pl. ion csatornák), ezáltal kondukciós blokkhoz vezetnek. Az autoantitestek demyelinisatiót okozhatnak az antitest-függő sejtes cytotoxicitás, az idegvezetésben szerepet játszó epitopok blokkja és a komplement rendszer aktivációja révén. Terápia. Corticosteroid, plasmapheresis és IVIg terápia hatékony. Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Betegségek, melyek CIDP-vel társulhatnak HIV infekció Gyulladásos bélbetegségek: Crohn betegség, colitis ulcerosa Szisztémás lupus erythematosus (SLE) Diabetes mellitus Thyreotoxicosis Nephrosis szindróma Malignitások és paraneoplasztikus szindrómák Nem meghatározott jelentőségű monoclonalis gammopathia (MGUS) POEMS (Polyneuropathia, Organomegalia, Endocrinopathia, M-fehérje, Bőr /Skin/ abnormitások) szindróma Lymphoma Castleman betegség Waldenström macroglobulinaemia Carcinomák: kissejtes tüdő, pancreas, colon és cholangio Melanoma Csontvelő és egyéb szervek transzplantációja Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Melyik a legvalószínűbb betegség? Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem ✖ ✖ DADS szimmetrikus, distalis, sensomotoros tünetek gyakran monoclonalis IgM vagy IgG gammopathiával temporális diszperzió és kondukciós blokk nélkül MADSAM a sensomotoros idegi érintettség eloszlása mononeuropathia multiplex, férfiak sokkal gyakrabban érintettek mint a nők Diabetessel társult CIDP a kezeletlen diabetes gyakran okozhat distalis alsó végtagi neuropathias fájdalmat, diabetes társulhat CIDP-vel, sensomotoros proximalis és distalis idegi érintettség temporális diszperzióval és kondukciós blokkal TÁMOP C-13/1/KONV

Kórlefolyás es típusú diabetes miatt napi 2x1000 mg metformin hydrochlorid per os terápia indult el. Az ellenőrző vizsgálatok normális vércukor szinteket mutattak, a vizelet glükóz tesztek negatívak voltak. Terápia mellett a neuropathias fájdalmak jelentősen csökkentek Hashimoto thyroiditis került felfedezésre, per os 50 µg levothyroxine sodium terápia indult el ENG vizsgálatok nem csak javulást, de progressziót is mutattak. CIDP miatt plasmapheresis indult el (2 kezelés 2 havonta) A beteg nagyon kevés panaszt említett, fokális neurológiai tünete nem volt. ENG vizsgálatok valamennyi vizsgált perifériás ideg esetén egy nagyon szép javulást mutattak. Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

ENG Nervus medianus 2012 Nervus medianus 2015 Nervus peroneus 2012 Nervus peroneus 2015 Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Neurológiai vizsgálat 2015 Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Neurológiai vizsgálat 2015 Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Neurológiai vizsgálat 2015 Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Terápia hatékonysága Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Szakértői videó Dr. Pfund Zoltán Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Megbeszélés / Tanulságok Neuropathiára utaló panaszok és tünetek esetén a labor és liquor vizsgálatok valamint a EMG/ENG mérések a leghatékonyabbak az etiológia felkutatásában CIDP felismerése a betegség korai fázisában elengedhetetlen a hatékony terápiához és a jobb végkimenetelhez Diabetes esetén gondolni kell CIDP-re, CIDP esetén gondolni kell azokra a kórképekre melyek CIDP-vel társulhatnak Fizikális és elektrophysiológiai vizsgálatok függvényében kell dönteni a terápia (plasmapheresis, IVIg) frekvenciájáról és dózisáról a gondozás során Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Utógondozás / beteg sorsa / életmódi tanácsok Szénhidrátszegény diéta betartása Rendszeres laborkontroll (vércukor, HbA1c, thyreoidea stimuláló hormon /TSH/, vizelet cukor) Gyógytorna – amennyiben szükséges, rendszeres testmozgás Neurológiai gondozás (fizikális vizsgálat, ENG/EMG kontroll) Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

. 1. Nobile-Orazio E, Gallia F, Judica E. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and related disorders. In: Katirji B, Kaminski HJ, Ruff RL. Neuromuscular Disorders in Clinical Practice, Second Edition, Springer New York Heidelberg Dordrecht London, p. ISBN Amato AA, Russell JA. Neuromuscular disorders. McGraw Hill Medical, Spinal muscular atrophies. ISBN Lunn M, Hanna M, Howard R, Parton M, Reilly M. Nerve and muscle disease. In: Clarke C, Howard R, Rossor M, Shorvon S eds. Neurology. A Queen Square textbook. 1st Edition, Blackwell Publishing Ltd., UK, p ISBN: Susuki K, Rasband MN, Tohyama K, Koibuchi K, Okamoto S, Funakoshi K, et al. Anti-GM1 antibodies cause complement-mediated disruption of sodium channel clusters in peripheral motor nerve fibers. J Neurosci. 2007;27: Rajabally YA, Blomkwist-Markens PH, Katzberg HD. New insights into the management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurodegener Dis Manag. 2015;5: Eftimov F, Winer JB, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik IN. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;12:CD Mehndiratta MM, Hughes RA. Plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD Abraham A, Breiner A, Katzberg HD, Lovblom LE, Perkins BA, Bril V. Treatment responsiveness in CIDP patients with diabetes is associated with unique electrophysiological characteristics, and not with common criteria for CIDP. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11: Anadani M, Katirji B. Acute-Onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. An electrodiagnostic study. Muscle Nerve Mar 25. doi: /mus Hivatkozások, irodalom Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV

Készítők Dr. Deli Gabriella Dr. Pfund Zoltán Lektorálta: Prof. Komoly Sámuel, MTA doktora Neurológiai Klinika Pécsi Tudományegyetem TÁMOP C-13/1/KONV