A vese szerepe a glükóz A vese szerepe a glükózhomeostasisban Dr. Vörös Péter Ph.D osztályvezető főorvos Egyesített Szent István és Szent László Kórház – Rendelőintézet, Budapest

A vese szerepe a glükóz homeostasisban Dr. Vörös Péter Egyesített Szt. István és Szt. László Kórház Rendelőintézet II. Belgyógyászati Osztály, FMC Dialízis Centrum Budapest DNN 2016 június 1-4

A vese fontos szerepet játszik u Folyadék – elektrolit háztartásban u Vérnyomás és keringés szabályozásban u Sav- bázis egyensúly biztosításában u Szimpatikus aktivitás szabályozásában u Csontanyagcserében u Vérképzésben u Glükóz homeostasisban

A glükóz homeostasis irányítás Vércukorszint 3-11 mmol/l Növelő:Csökkentő: Exogén glükóz bevitel Endogén glükóz kibocsájtás Glükoneogenezis Glikogenolízis IdegiHumorális Szöveti glükóz felvétel Szöveti glükóz raktározás Glükóz kiválasztás

Hyperglykaemia akut szövődményei hyperglykaemiás ketoacidosis hyperosmolaris hyperglykaemia

Hyperglykaemia krónikus szövődményei Macrovascularis Microvascularis Hipertónia Stroke Infarctus myocardii Nem tapintható pulzus a lábon Claudicatio intermittens Retinopathia Nephropathia Erektilis diszfunkció Neuropathia

Hypoglykaemia veszélyei Szérum glükózszint mg/dl mmol/l 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299– Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870. Szívritmuszavar fokozott kockázata Progresszív neuroglykopenia Rendellenesen megnyúlt kardiális repolarizáció ↑ QT c és QTd Hirtelen halál Kognitív zavarok Szokatlan viselkedés Görcsrohamok Kóma Agyhalál

A glükóz homeostasis pillérei u Exogen glükóz felvétel u Endogen glükóz előállítás u Glükóz felhasználás u Glükóz raktározás u Glükóz kiválasztás

Máj glükóz kibocsájtása75-80% Glikogenolízis45-50% Glükoneogenezis25-30% Vese glükóz kibocsájtása20-25 % Glikogenolízis 0 Glükoneogenezis20-25% A keringésből történő glükóz felvétel 20%-a vesében Felszívódás utáni, nyugalmi időszak endogén glükóz kibocsájtása

Exogén glükóz felvétel Szöveti glükóz felhasználás, raktározás Az endogén glükóz kibocsájtás ( 60%-al csökken ) Gyors szabályozás: inzulin + glükagon + katecholaminok hepatorenalis viszonosság: a májban a glükóz kibocsájtás csökken (80%-al) a vesében a glükóz kibocsájtás fokozódik (2X) ( teljes endogén glükóz kibocsájtás 60%-a) Postprandialis időszak

Diabetesben a glükóz homeostasis sérül: tartós hyperglykaemia kialakuló inzulin rezisztencia, elégtelen inzulintermelés, inzulin kontroll csökken a vese és a máj glükogenesise felett endogén glükóz kibocsájtás kontrollja zavart szenved glükóz kibocsájtás a májban és a vesében fokozott elmarad a kb. 60%-os pp. glükóz kibocsájtás csökkenés a vese kevésbé érzékeny az inzulinra mint a máj vese glukóz kibocsájtása 10x erősebben nő mint a májé vércukorszint nagyobb mértékben emelkedik

Krónikus veseelégtelenségben A GFR csökken, a vese inzulin kiválasztása lassul Csökken a glükoneogenezis és a glükóz kibocsájtás Nő a hypoglykaemia kockázata !

13 A glükóz sorsa a vesében, egészséges körülmények között SGLT2 Glükóz A glükóz túlnyomó többségét az SGLT2 reabszorbeálja (90%) Proximális csatorna A maradék glükózt az SGLT1 reabszorbeálja (10%) Glükóz- Filtráció 180 g/24óra SGLT, nátrium-glükóz kotranszporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21. Minimális, vagy zéró glükóz ürítés

Glükóz filtráció, exkréció, reabszorpció a vesében Az alábbi nyomán: Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551–9; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83. 08,3 Plazma glükóz (mmol/l) Exkréciós küszöb 13,3 Telítési küszöb A glükóz filtrációs/ reabszorpciós/exkréciós rátája (mmol/min) 3 Transzport maximum a glükóz esetében (TmG) A glükózuria kezdete A glükóz filtrációs rátája normális körülmények között arányos a glükóz plazmakoncentráci ójával Filtrálódott glükóz Nincs exkréció Exkretált glükóz Reabszorbeált glükóz

Diabetesben a glükóz reabszorpciója fokozott Diabéteszesekben paradox módon még hiperglikémia esetében is folytatódik a glükóz reabszorpciója, ami tartós hiperglikémiához vezet 1,2 Az SGLT2 inzulinfüggetlen módon reabszorbeálja a glükózt, még hiperglikémia esetén is 3 Az alábbi nyomán: 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551–9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83; 3. Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34– ,313,325 Exkréciós küszöb Telítési küszöb A glükóz filtrációs/ reabszorpciós/exkréciós rátája (mmol/min) Plazma glükóz (mmol/l) Reabszorbeált glükóz (diabetesesekben) Reabszorbeált glükóz (egészségesekben)

16 SGLT2 Csökken a glükóz reabszorpció glükóz fokozottan ürül a vizelettel (~70 g/nap, amely napi 280 kcal-nak felel meg*) Proximális csatorna Glükóz- filtráció SGLT2 gátló hatása csökken a glükóz reabszorpciója

SGLT2 gátlók hatásai Fokozzák a vese glükóz kiválasztást Hatékonyan csökkentik a vércukorszintet Ozmotikus diuretikus hatású vérnyomáscsökkentő β sejt funkciótól, inzulin hatástól független β sejt kímélő vércukorszinttől függ alig okoz hypoglykaemiát 70 g glükózúria / 24 óra kalóriavesztést, testsúlycsökkenést okoz Javítja az atherogen lipid profilt

1. Válogatott májszövődmények (szűk SMQ); 2. A BICMQ alapján (hypotonia, syncope, dehydratio és orthostaticus hypotonia; 3. Kreatinin ≥2  kiindulási szint és >1  ULN; 4. A BICMQ alapján; 5. Igazolt hypoglycaemiás epizódok (glukóz szint <70 ml/dl, vagy a beteg segítségre szorult). * SAF-2 adatok; empaglifozinra randomizált betegek száma: n = 1211; összes referencia kezelésre randomizáltak száma n=823 SGLT2 gátlók mellékhatásai Hypoglycaemia 5 Májkárosodás 1 Szérum kreatinin  3 Volume depletion 2 0,3% 2,4% Húgyúti fertőzés 4 7,5% 1,9% 0,1% Genitális fertőzés 4 0,8% Hypoglycaemia 5 SU bázisterápia nélkül* 0,7%

EMPA-REG OUTCOME ® vizsgálat Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117–2128; Zinman B. EASD szeptember 17-i előadás ↓ 3 pontos MACE 14% ↓ CV halálozás 38% ↓ Összhalálozás 32% ↓ CHF miatti hospitalizáció 35%