ENDOCRINOLOGIA Hypophysis betegségek 3. előadás

CUSHING KÓR POMC eredetű peptidek -  - lipotropin -  - endorphin -  - lipotropin - NH 2 – terminalis peptid -  – melanocyta stimuláló hormon ACTH: feladata: Proopiomelanocortin (POMC) része mellékvesekéreg normális működésének és strukturájának fenntartása Az emberi hypophysis nem termel  és  MSH-t. Fokozott ACTH termeléssel járó bőrpigmetatio: Nem a POMC-ból lehasadó MSH, hanem az ACTH és  -lipotropin melancocyta stimuláló aktivitásának következménye.

CUSHING KÓR POMC eredetű peptidek lebontása: érpályán belül – enzymaticus degradatioACTH plazma felezési idő rövid - 7 – 12 perc ACTH fő fiziologiai hatása:mellékvesekérgen nyilvánul meg - fokozza a glucocorticoid, mineralocorticoid és androgén hormon termelést - mellékvese hyperplasiát okoz Extraadrenalis hatás: - Melanocytastimuláló hatás, bőrpigmentataio - Zsírszövet - lypolyticus hatás - Insulin release-t fokozza - Izomszövetben növeli a glukoz és aminosav felvételt - Nagy dósisban serkenti a GH-elválasztást

CUSHING-KÓR ACTH secretio: epizódikus és diurnalis A pl. cortisol szintre is jellemző a pulzatilis oscillatio és a napszaki ritmus Reggel ébredéskor a legmagasabb, éjfélkor pedig a legalacsonyabb

CUSHING KÓR Harvey W. Cushing a hypophysis basophil adenoma által kiváltott kórképet 1932-ben írta le. Definíció: Hypophysis corticotrop adenoma okozza (ritkán fokozott CRH termelés miatt kialakuló corticotrop hyperplasia) A jellegzetes tünetek a fokozott glucocorticoid képződésre és hatásra vezethetők vissza. Hasonló tünetegyüttest okoznak a mellékvese glucocorticoid termelő daganatai, illetve ectopiás CRH termelő tumorok. (Cushing syndroma) Cushing kór: előfordulása ritka prevalencia: 39/millió Nőkben gyakoribb-3-8x év közt a leggyakoribb Cushing kór: 70 % Cushing syndroma: 30 % A Cushing kór klinikai tünetei: Típusos esetben jellegzetesek

CUSHING KÓR Cushing-kóros beteg

CUSHING KÓR Cushing kór tüneteinek gyakorisága Lassan fejlődik ki.. A tünetek és diagnosis megállapításáig 3-6 év is eltelhet. Csaknem valamennyi szerv – szervrendszer működését befolyásolja! Szénhidrát – zsír – fehérje – anyagcsere változása Izom – ideg – immunrendszeri eltérések!

CUSHING KÓR Cushing-syndroma (oldalról és előlről) Magyar-Petrányi: A belgyógyászat alapvonalai odal 583. ábra: Cusing-syndroma

CUSHING KÓR Bőrtünetek: - subcutan zsírszövet csökken-a bőr elvékonyodik, sérülékeny lesz-bőralatti bevérzések - plethorás küllem: polyglobulia, vékonyabb bőrön áttűnő erek Striák:- lilásvörös színűek - 1 cm-nél szélesebbek - főleg a hasfal bőrén - rikábban a combok, csípő, mellek, és a felkar belső felszínén

CUSHING KÓR Hirsutismus:- nőkben enyhén előfordul: áll, arc oldalsó része - virilis hajhullás Akne:- főleg az arcon-pustulosus akne-k - fokozott infectio hajlam-gombás superinfectiok - lassan gyógyuló sérülések Fokozott bőrpigmentatio:a chronicus nyomásnak kitett bőrfelületeken (pl: térd, könyök, deréktáj-nadrágszíj helyén) Proximális izomgyengeség: megtartott distalis izomerő ! proximalis izmok atrophiája Proximális végtagizmok mozgását igénylő -lépcsőn felfelé járás tevékenységek: -ágyból/székből felkelés -fésülködés -magas helyről tárgyak leemelése

CUSHING KÓR Osteoporosis, Osteopenia:- glucocorticoid túltermelés hatására alakul ki - gyakori fracturák: borda, gerinc, csöves csontok - az enteralis és a renalis tubularis Ca-reabsorptio csökkent - fokozott renalis Ca-ürítés—gyakori a vesekő - gyerekkori csontnövekedés retardált - poroticus csigolyák kompressziós törése-heves háti fájdalom Psyches eltérések:- affectív kórképek: 80 % - depresszio: 50 % - bipoláris zavar: 30 % - emotionalis labilitás, ingerlékenység, fáradékonyság, álmatlanság, feledékenység, impotentia, koncentrációs képesség csökkenése, táplálkozási zavarok - deprimált hangulat/suicid intentiok! Hypertonia:- fokozódik az angiotensinogen képződés - nagymennyiségű cortisol mineralocorticoid aktivitása - egyéb, mineralocorticoid aktivitású corticosteroidok fokozott képzése

CUSHING KÓR Diabetes mellitus:- diabetogen anyagcsere hatás - csökkent glucose tolerancia (IGT) Lipidanyagcsere:- rendszerint kóros-atherogen hatás Nemi működés:- menstruatios zavarok nőkben, amenorrhoea - csökkent libidó, impotentia - infertilitás A corticotrop hypophysis adenomák mérete általában kicsi—kompressziós tünetek ritkák! Hypercortisolismus: a hypophysis-pajzsmirigy és a hypophysis-gonad rendszer működését gátolja hatása: - csökkent éjszakai TSH kiáramlás—T3, T4 szint csökken - csökkent FSH, LH szint—gonad steroid szint csökken

CUSHING KÓR DIAGNOSISA Vérkép:-erythrocytosis -leukocytosis, lymphopenia, eosinopenia Elektrolitok:-hypokalaemia -metabolicus alkalosis -se Na normális, vagy enyhén emelkedett -se Ca és P szint a norm. alsó határán -se ALP enyhén emelkedett Hormonvizsgálatok: cél a pathológiás hypercortisolismus bizonyítása 1.Vizelet szabad cortisol ürítés: emelkedett 2. Kis dózisú dexamethason test: az exogen steroid nem váltja ki a cortisol secretiojának suppressioját 3.Pl. cortisol diurnalis ritmus vizsgálata: a napszaki ritmus hiányzik 4. Basalis plasma ACTH szint vizsgálata: emelkedett—Cushing kór 10 pg/ml alatti—Cushing sy. 5.Sinus petrosus inferior vénás vérvétel: Az ACTH termelés hypophysealis eredetének bizonyítására Képalkotó vizsgálatok:sella MRI—sensitivitása %

CUSHING KÓR DIFFERENCIÁLDIAGNOSISA

CUSHING KÓR KEZELÉSE 1.Transsphenoidealis hypophysectomia:- 80 % gyógyul 2. Radiotherapia: %-ban eredményes - célzott besugárzás - gamma-kés, vagy stereotacticus linearis accelerator - mellékhatások, szövődmények: n. opticus, vagy chiasma laesio, hypopituitarismus, vascularis laesio, secunder tumorok 3. Gyógyszeres kezelés:-ketokonazol, metyrapon- steroid bioszintézi gátlók

NÖVEKEDÉSI HORMON ( GH ) Jellemzői: 191 aminosav, pulsatilis secretio GH elválasztás szabályozása: - GHRH: a GH szintézist fokozza - Somatostatin: gátló hatás, a GH pulsusok amplitudóját és gyakoriságát szabályozza - Együttes hatásuk esetén a somatostatin hatás dominál - Negatív feedback: az IGF-1 szint, illetve maga a GH szint a hypothalamusban a somatostatin secretiot serkentik, a GHRH secretiot pedig csökkentik. GH secretio jellemzői: - Circadian és pulsatilis jelleg: 24 óra alatt 13 nagy pulsus detektálható, ezek között a GH szint igen alacsony. (0.2 ug/l) - Csökkent GH elválsztással járó állapotok: obesitas, idős kor, hypothyreosis - Fokozott GH elválasztással járó állapot: éhezés GH hatás fő mediatora: IGF-1: - fehérje anyagcsere: anabolicus hatás - zsíranyagcsere: zsír mobilisaló hatás - szénhidrát anyagcsere: insulin resistentia

ACROMEGALIA Definíció: Autonom GH termelő hypophysis adenoma által kiváltott súlyos szisztémás betegség. Incidencia: 4-6/millió/év Prevalencia:40/millió Férfi/nő arány: egyforma előfordulási gyakoriság Kor: leggyakoribb a évtizedben Acromegalia: Gigantismus: pubertás előtti manifesztáció MEN-1 syndroma: részjelensége lehet (hypophysis adenoma—pancreas szigetsejt daganat—parathyreoidea daganat) Kórok: 1. Primer hypophysis adenoma: 99 %-ban - Macroadenoma: %--tumor átmérő 10 mm-nél nagyobb - Microadenoma: % 2. Ritkán: malignus hypothalamicus, vagy pl. pancreas szigetsejtes daganat által termelt GHRH okozza

ACROMEGALIA Klinikai tünetek: - fokozatosan progrediál - a diagnosis általában 5-10 évet késik a betegség valódi kezdetéhez képest! - a klinikai képet a kórosan fokozott GH secretio, a hypophysis daganat által okozott tünetek és a következményes hypopituitarismus kombinációja adja. - tumor massza:-fejfájás -látásromlás, látótér kiesés - hypopituitarismus: gyakran hypogonadismus, ritkán hypothyreosis centralis, hypadrenia centralis

ACROMEGALIA Acromegalia kialakulása Magyar-Petrányi: A belgyógyászat alapvonalai odal 564. ábra: Acromegalia kialakulása

ACROMEGALIA Fokozott GH elválasztás következményei: - A betegek inkább egymásra, mint saját rokonaikra hasonlítanak - A külső megváltozása ritkán látott barátnak, új kezelőorvosnak tűnik fel - Régi fotók megtekintése segíthet acromegaliás betegek

ACROMEGALIA acromegalia Magyar-Petrányi: A belgyógyászat alapvonalai és odal 560., 562. és 563. ábrák: Acromegalia A bőr vastag – zsíros. Arcon feltűnő a nasolabialis redők kifejezettebbé válása.

ACROMEGALIA Hang: - mély, rezonáns—megvastagodott hangszalagok és - a megnagyobbodott sinusok miatt Nők-férfias küllem:- általános megjelenés - mély hang - hypertrichosis „Acros”-ok, végtagok:- kezek, lábak megnagyobbodnak (cipő/kesztyű méret!) - ujjak kolbászszerűen megvastagszanak - fej mérete nő: koponya és lágyrészek is nőnek

ACROMEGALIA Acromegaliás beteg Pécsi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar archív felvétele, Dr. Nemes János

ACROMEGALIA Acromegaliás koponya röntgenképe Magyar-Petrányi: A belgyógyászat alapvonalai és odal 561. ábra Hyperostosis frontalis alakul ki. A szemöldökív elődomborodik, az orr kiszélesedik, az állkapocs megnagyobbo- dik. Temporomandibularis arthritis. A fogak közötti távolság és a harapás mérete nő. Macroglossia.

ACROMEGALIA Izületi fájdalmak: %-ban, osteoarthritis miatt - térd, csípő, váll, kezek kisizületei - porcdegeneratio—TEP implantatiok - háti fájdalom: kyphosis dorsalis - hordó mellkas: bordák elongatioja Carpal tunnel sy.:- lágyrész duzzanat következtében Galactorrhoea:- hyperprolactinaemia - diff. dgn. fontos! -acromegalia korai stádiumban igazolódhat! - oka: suprasellarisan terjedő macroadenoma okozta nyél kompresszió. -GH lactogen hatása miatt Gonad functiok:- nőkben gyakori menses zavarok - férfiakban libido csökkenés, impotentia Visceromegalia:- hepato-splenomegalia - cardiomegalia - struma nodosa - colorectalis polypok

ACROMEGALIA Acromegalia szövődményei—tartós GH túltermelésből adódnak - Diabetes mellitus (manifeszt: %), insulin resistentia-IGT-hypertrigliceridaemia (35-40 %) A se. koleszterin nem változik! - Respiratorikus szövődmények: felső légutak szűkebbé válnak, ezek infectioi acut dyspnoe-t, stridort idézhetnek elő! Fokozott mortalitás! - Obstructios alvási sy.: alvás alatti apnoes periódusok, horkolás, napközben álmosság, teljesítmény csökkenés. Oka: macroglossia, hypopharynx inspiratios collapsusa - Cardiovascularis szövődmények:korán manifesztálódnak. Hypertonia-33 % (suppressált renin aktivitás) Cardiomyopathia-leggyakoribb halálok (pontos mechanismusa nem ismert) - Colorectalis polypok:praecancerosis!!-ismételt colonoscopiák! Prevalenciájuk fokozott! - Myopathia: gyengeség - Nephrolithiasis: fokozott intestinalis Ca felszívódás és hypercalciuria %

ACROMEGALIA Klinikai diagnosis: - 24 órás GH concentratio acromegaliában 10 – 15 x, az egyes pulsusok száma 2 – 3 x, a basalis GH-concentratio 16 – 20 x magasabb, mint egészséges emberben - Eredményes kezelés hormonalis GH profil helyre áll Serum IGF-1-concentratio: terhességben, pubertásban fiziológiásan magasabb Acromegalia legjobb szűrővizsgálata! - Megelőző 24 órás integrált GH elválasztást reprezentálja - Az IGF-1 kötőfehérjéjének, az IGFBP-3-nak a synthesisét is pozitívan befolyásolja. - a GH diagnosztikus értéke csekélyebb mint IGF-1 meghatározásé Oralis glucose tolerantia test: - acromegaliában a GH szint nem csökken 1 microgr/l alá a test során

ACROMEGALIA Acromegalia therapiája: Első választandó eljárás a sebészeti kezelés - transsphenoidalis hypophysectomia Residualis tumor:- ismételt műtét - besugárzás - gyógyszeres kezelés - kombinált kezelés Besugárzás:- konvencionalis lienaris gyorsító - hatás 2-10 év alatt érvényesül - 40 – 60%-ban hormonpótlás (corticotrop, thyreotrop, gonadotrop) - protonnal történő besugárzás

ACROMEGALIA Somatostatin analóg: Ocreotid peptid, 8 aminosav natív somatostatinnál 20 x erősebb sebészeti resectio előtt adva 30-40%-ban csökken a daganat mérete - a tünetek 90%-ban mérséklődnek - serum GH és IGF-1 concentratio csökken dosis: 3 x 50 – 100 – 500 microgr/nap epehólyag összehúzódást gátolja - epekő! Tartós hatású, slow release somatostatin analógok. Lanreotid- Somatuline autogel inj. 90 mg, 120 mg- 28 naponta Octreotid - Sandoztatin LAR 40 mg– 28 naponta.