Tüdőrák Sárosi Veronika PTE. KK. I. Belkinika Tüdőgyógyászat

Epidemiológia  Incidencia: kb. 9000/ év  Kissejtes tüdőrák: %  1500  Nem kissejtes tüdőrák: %  8500  Prevalencia:  Mortalitás: 8000 Az Egészségügyi Minisztérium érvényben lévő szakmai protokollja a tüdő rosszindulatú daganatainak ellátásáról

TÜDŐRÁK NEMEK SZERINT (H)

NEMDOHÁNYZÓK TÜDŐRÁKJA  A nők és a nemdohányzók tüdőrákja megváltoztatja a tüdőrák arculatát  A nem és a nemdohányzás független prognosztikai faktorok  Az adenokarcinómás nők 35-40%-a nem dohányzott  Nálunk ez kb beteg

Szövettani típus előfordulása az NSCLC-ben Adenocarcinoma Large Cell Squamous Adenocarcinoma; 52% Laphámrák; 37% NSCLC, NOS; 9% Nagysejtes cc.; 2%

Diagnosztika

Tüdőrák „T” stádium meghatározása

Perifériás hörgőjelek HRCT-vel, (Monostori Zuzsa anyagából) Perifériás kerekárnyék diagnosztika

A mintavételi eljárások kombinálása növeli a hatékonyságot. malignus esetén 30-60%. benignus tumorok esetén 2-50% A bronchoscópos verifikáció szenzitivitása

Perifériás kerekárnyék diagnosztika 3 cm alatti gócok 60%-át mindössze egyetlen hörgő látja el, a nagyobbakat viszont 3-5.

Perifériás kerekárnyék diagnosztika Ellenjavallat :vérzékenység, súlyos pulmonális hypertonia, ellenoldali roncs tüdő, pulmonectomia a FEV 1 kisebb mint 1 L, bullák az elváltozás környezetében légzési, keringési elégtelenség Szövődmények: 6% vérzés 1-2% PTX

PET CT Tüdőgyógyászati indikációk  Szoliter pulmonális góc - Újonnan felfedezett, nem meghatározott tüdőben lévő góc, ha az anatómiai képalkotás vagy a biopszia inkonkluzív, vagy a biopszia kontraindikált.  Nem- kissejtes tüdőrák (NSCLC) Staging (A), Restaging (A),

FDG PET CT Malignus – benignus elkülönítése  Az FDG nem tumorspecifikus tracer.  Egyes malignómák nem halmozzák: BAC,carcinoid, FDG-t nem halmozó tumorok áttétei.  Gyulladások és granulomatosisok álpozitív eredményre vezethetnek.

N stádium megállapítás

Mediastinalis staging lehetőségei  Újonnan diagnosztizált tüdőtumoros betegek 26%-nak van mediastinalis érintettsége.  A képalkotó vizsgálatok szenzitivitása és specificitása alacsony, ezért a pontos N status felméréséhez (főleg műtét előtt) citologiai, vagy histologiai staging szükséges. Ez:  Mediastinoscopia,  CT, vagy PET CT alapján végzett TBNA,  EBUS-t követő TBNA,  Real time EBUS-TBNA,  EUS FNA (Transoesophagealis, ultrahang vezérelte tűaspiratio)  Videothoracoscopia segítségével lehetséges

EBUS-TBNA N2,3 nyirokcsomó diagnosztika

EBUS–sal lehetséges A képalkotó vizsgálatok (CT, PET-CT) alapján kórosnak vélt nyirokcsomók felkeresése, lokalizálása, doppler mód segítségével az érképletektől való elkülönítése és a kijelölt területről mintavétel UH ellenőrzés mellett vagy anélkül.

EUS-FNA poszteroinferior N2,3 nyirokcsomó

FDG-PET az M stádium meghatározásában Szenzitivitás: 94% Specificitás: 97% 12%-ban találtak nem várt távoli áttétet Reske SN:FDG PET for clinical use.Eur J Nucl Med 2001; 28:

SCLC

SCLC- Áttekintés  A tüdődaganatok %-a  Viselkedése szerint egy rendkívül malignus, nagyon gyorsan osztódó daganatféleség, gyors metasztázis képződéssel  Gyakran jár együtt paraneoplasiás szindrómával  Korai stádiumban való felfedezése ritka

SCLC- Tünetek Helyi tünetek (%)  Köhögés 50  Nehézlégzés 40  Mellkasi fájdalom 35  Vérköpés 20  Rekedtség 10 Általános tünetek (%)  Súlyvesztés 50  Gyengeség 40  Anorexia 30  Paraneopláziás 15 syndromák  Láz 10

SCLC- Staging  Törekedni szükséges a TNM klasszifikáció szerinti besorolásra  Limitált a betegség LD (1/3), ha a daganat az egyik mellkasfélre lokalizált, és lokoregionális sugárkezelésre alkalmas  Extenzív a betegség ED (2/3), ha ennél kiterjedtebb ill. disszeminált NCCN Practice Guidelines in Oncology – v alapján

LD vs. ED Limitált betegség Extenzív betegség RR (%) OS (hó) éves túlélés (%) 40< 5 Terápia KT+ RT csak KT NCCN Practice Guidelines in Oncology – v alapján

SCLC Sebészet  Reszekció a betegség felfedezésekor  Csak T1,N0,1 esetén  Posztoperatív kemoterápia szükséges!!  Adjuváns sugárkezelés nyirokcsomó érintettség esetén  Indukciós kemoterápia után műtét (?) Randomizált vizsgálat nem igazolta az előnyét

SCLC kemoterápia  Limitált betegség esetén  Kuratív céllal  Kemoterápia és radioterápia kombinálása  Ciszplatin + etoposid / carboplatin + etoposid  Extenzív betegség esetén  Palliatív céllal  Ciszplatin + etoposid / carboplatin + etoposid  CAV (cyclophosphamid+doxorubicin+vincristin)  ICE (Ifosfamide+carboplatin+etoposide)  4-6 ciklus kemoterápiánál nem érdemes többet adni, mivel a toxicitás növekszik a terápia eredményessége nem

További kezelés az elsővonalbeli válasz alapján SCLC  Szenzitív  Legalább 3 hónapig tartó komplett vagy parciális remisszió  az eredeti, hatékony kombináció visszaadása  Rezisztens  Ha az elsővonalbeli kezelés közben vagy utána 3 hónapon belül progrediál, második választásként CAV kezelés illetőleg topotecan monoterápia választandó. A topotecan kezelés platina rezisztens esetekben, agyi metasztázis kialakulásakor preferált Az Egészségügyi Minisztérium érvényben lévő szakmai protokollja a tüdő rosszindulatú daganatainak ellátásáról

SCLC sugárkezelés  Limitált betegség esetén :  szekvenciális RKT  konkomittáló RKT Alapelv: a kemoterápia mellett mielőbbi sugárkezelés  Extenzív betegség esetén :  a pulmonális reziduum irradiációja mérlegelendő  M1. RT csak palliatív-szimptómás indikáció alapján, kivéve: agyi metasztázis Az Egészségügyi Minisztérium érvényben lévő szakmai protokollja a tüdő rosszindulatú daganatainak ellátásáról

Profilaktikus Cranialis Irradiáció SCLC Mind a limitált, mind pedig az extenzív betegség esetén, amennyiben a komplettált onkoterápia hatására remisszió jött létre. A PCI elkezdése a megelőző onkoterápia befejezése után mielőbb induljon. A javasolt sugárterápiás dózis 25 Gy/10 frakció. Slotman B et al. ASCO 2007 Abstract 4

NSCLC terápia

A nem kissejtes tüdőrák kezelési stratégiája TNMOpusIrradiatioKemoterápia I/A I/B II/A II/B III/A III/B IV. T1 T2 T1 T2 T3 T1-3 T1-4 TX N0 N1 N0 N1 N2 N3 NX M0 M1 + + (?)

Személyre szabott kezelés

Mutációk előfordulási aránya 54% (280/516) – ban mutáció 97 %-ban egymást kizáró mutációk O

Az EGFR mutáns tüdőrák önálló entitás Az aktiváló mutáció jelenléte folyamatos ATP kötődéshez és a jelátviteli útvonalak állandó aktivációjához vezet. ATP Az aktiváló mutációval bíró receptorhoz a EGFR-TKI nagyobb hatékonysággal kötődik, ezzel sejthalált, klinikailag a daganat regresszióját okozza. O

KRAS mutáció hatása: EGFR-től független jelátviteli útvonal aktiváció EGFR TKI-val nem gátolható a daganat növekedés RAS - a jelátviteli útvonal fontos láncszeme RAS MEK ERK sejtmag BRAF EGF EGFR proliferáció KRAS mutáció EGFR-TKI

Medián PFS (hónapok) Erlotinib OPTIMALEURTAC Platina-alapú kettős kombinációk 13,7 9,59,5 8,08,0 8,48,4 10,8 10,4 5,15,1 6,36,36,36,3 5,35,3 4,64,6 5,45,4 Gefitinib IPASSFirst- SIGNAL WJTOG 3405 NEJSG 002 EGFR TKI-kezelésével elérhető PFS LUX- LUNG 3 Afatinib 6,96,9 11,1 OPTIMALEURTACIPASSFirst- SIGNAL WJTOG 3405 NEJSG 002 LUX- LUNG 3 LUX- LUNG 6 5,65,6 11,0 Rosell, et al. ESMO 2012; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010 Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013; Wu, et al. WCLC 2013 ENSURE 5,55,5 11,0 ENSURE Az eredmények különböző vizsgálatokból származnak,eltérő betegcsoportokat reprezentálnak,közvetlenül nem összehasonlíthatók

Anaplastikus Lymphoma Kinase FISH Break Apart ALK „negatív“ ALK „pozitív“ (noha van néhány szétvált szignál) ALK „pozitív“ (addicionális gén amplifikációval) A pozitivitás akkor áll fenn, ha a magok legalább 15%-a szétvált fluoreszcens szignált mutat.

KRAS EGFR Vadtípus Mutáns cisplatin-pemetrexed docetaxel Platina kettős± bevacizumab Bevacizumab fenntartó pemetrexed docetaxel Erlotinib / gefitinib / afatinib platina kettős pemetrexed ALK ALK+ ALK- Kettős vadtípus Mutáns cisplatin-pemetrexedPlatina kettős±bevacizumab Erlotinib / pemetrexed / docetaxel Erlotinib / docetaxel A crizotinib helye a tüdő adenocc kezelésében crizotinib cisplatin-pemetrexedPlatina kettős±bevacizumab

III.B /IV. std. ADENOCC./KRAS/ EGFR VAD/ kemoterápia TAXANOK/ PEMETREXED/GEMCITABIN +CISPLATINA v. CARBOPLATINA NAVELBIN/CISPLATINA / + BEVACIZUMAB ELSŐ VÁLASZTÁS DOCETAXEL PEMETREXED ERLOTINIB MÁSODIK VÁLASZTÁS ERLOTINIB HARMADIK VÁLASZTÁS

5-FU, raltitrexed Pemetrexed Methotrexate dUMPdTMP 10-CHO-THFDHF THF GAR fGAR PRPP AMP, GMPDNA, RNA DNA NADPH NADP+ TS: thymidylate synthase; 5-FU: 5-fluorouracil; GARFT: glycinamide ribonucleotide formyl transferase; DHFR: dihydrofolate reductase; DNA: deoxyribonucleic acid; RNA: ribonucleic acid TS GARFT DHFR 5,10-CH2-THF Pemetrexed: Multitargeted Antifolate 1.Kindler Cancer 2002;95: Kindler Cancer 2002;95: Scagliotti et al. Expert Opin Pharmacother 2005;6: Scagliotti et al. Expert Opin Pharmacother 2005;6:

VEGF-ellenes monoklonális antitest/ Avastin Avastin specifikusan kötődik a VEGF molekulához, ezáltal gátolja a VEGF receptorhoz kötődést Avastin – P P– VEGF X Növekedés Proliferáció Migráció X Endothel proliferáció-, migrációgátlás

Fenntartó terápia NSCLC-ben First-line platinum-based doublet or triplet therapy Longer time until progression Further-line therapies New Paradigm First-line platinum-based doublet Progression-free period — BSC only Second-line (and further) monotherapies Current Paradigm 1 Progression Treatment until progression Progression Treatment-free interval Maintenance therapy (monotherapy or combination) NSCLC: non-small cell lung cancer; BSC: best supportive care Hensing et al. Lung Cancer 2005;47(2):253-59Hensing et al. Lung Cancer 2005;47(2):

NSCLC elsővonalbeli kezelések Adenocarcinoma – Avastinra alkalmas Adenocarcinoma – Avastinra nem alkalmas Nagysejtes cc. Laphámrák – Egyéb platina kettősre alkalmas ECOG PS > 2 Platina kettősre nem alkalmas Pemetrexed / ciszplatinra alkalmas

Másodvonal Tarceva, Alimta vagy docetaxel, az elsővonalbeli terápiától függően EGFR vad adenocc. kezelése Fenntartó Elsővonal EGFR vad típus/nem ismert Platina kettős kombináció +Avastin Pemeterxed Avastin fenntartó, Pemetrexed/ ciszplatin

Diagnózis Előrehaladott, nem laphám NSCLC EGFR TKI (erlotinib) (I,A) EGFR mut + EGFR TKI (gefitinib) (I,A) ESMO ajánlás: a nem-laphám NSCLC elsővonalbeli kezelése EGFR mut – /ismeretlen Platina-alapú kombináció Cis (I,B) Cis (I,B) Pem (II,B) Pem (II,B) Bev + Platina-kettős (I,a) Bev + Platina-kettős (I,a) BSC Platina-alapú kombináció Monoterápia Gemcitabin, vinorelbin, taxánok (I,B) Gemcitabin, vinorelbin, taxánok (I,B) Jó általános állapot (ECOG PS 0-1) Carbo+pac vagy Pem (II,B) Carbo+pac vagy Pem (II,B) Rossz általános állapot (ECOG PS ≥2) EGFR TKI afatinib

Eltérő toxicitás Cytotoxic chemotherapy  Myelosuppression  Neurotoxicity  nephrotoxicity) Biological therapies  Nincs csontvelő toxicitás  Nem kumulatív toxicus Kumulatív toxicitás miatt rövidebb kezelés Eltérő mellékhatás profil

TKI nemkívánatos események Nemkívánatos esemény (%)GefitinibErlotinibAfatinib Hasmenés Grade ≥ 3339 Bőrkiütés Grade ≥ Stomatitis, mucositis Grade ≥ 3017 Paronychia17457 Grade ≥ ALT emelkedés NR Grade ≥ 3134 NR Összes grade ≥ A kezelés felfüggesztéséhez vezető nemkívánatos esemény 757 Halálhoz vezető nemkívánatos esemény312 NR: not reportedHaaland et al. JTO. 2014

Gyógyszeres kezelésre alkalmas, előrehaladott NSCLC betegek Elsővonal 84% Másodvonal 56% Harmadvonal 26% Murillo, et al. Oncologist 2006

A nem kissejtes tüdőrák TAXANOK/PLATINA,PEMETREXED/PLATINA GEM/PLATINA NAVELBIN/PLATINA /BEVACIZUMAB ELSŐ VÁLASZTÁS DOCETAXEL planocell cc,adenocc. PEMETREXED adenocc. ERLOTINIB adenocc. MÁSODIK VÁLASZTÁS ERLOTINIB adenocc. HARMADIK VÁLASZTÁS

Az immunrendszer szerepe a tumor kialakulási folyamatban Vesely et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235 EquilibriumEscapeElimination 56 A három “E” : Az immunrendszer kezdetben véd a tumor kialakulásától, de képes segíteni annak növekedését is Tumor cells Normal cells Treg CD8 + T cell CD4 + T cell NK cells Daganat felismerés Hatékony antigén előállítás/bemutatás Az effektor sejt aktiváció és működés megfelelő „Alvó” daganat Instabilitás Tumor heterogenitás Immun szelekció A daganat kibújik az ellenőrzés alól, azok a sejtvonalak szaporodnak, amelyek képesek az immunrendszer működését megakadályozni, az immunválaszt elnyomni. Daganat progresszió Kemoterápia Target terápia Sebészet Radioterápia

A T sejtes immunválasz szabályozása  A T sejtes immunválasz szabályozása komplex gátló és stimuláló mechanizmusokon kersztül történik (checkpoint)  A tumorsejtek képesek ezeket az ún. ellenőrző útvonalakat befolyásolni, megváltoztatva ezzel az immunválaszt  Ezen immunellenőrző pontok gátlása ill stimulálása fontos része lehet az immunrendszer daganat sejtek elleni küzdelmében PD-1 CTLA-4 Inhibitory receptorsActivating receptors TIM-3 LAG-3 Antagonistic (blocking) antibodies Agonistic antibodies T cell stimulation CD28 OX40 CD137 The image shows only a selection of the receptors/pathways involved. LAG-3=lymphocyte-activation gene 3; TIM-3=T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3. Adapted from Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481–489; Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–

APC = antigen-presenting cell; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12: 252 T-sejt szabályozó mechanizmusok: Ellenőrzőpontok aktiválása, ill. gátlása 58 APC/ tumor T cell PD-1 B7-1 (CD80) PD-L1 PD-L2 CD40 CD40L CD137 OX-40 CD137L OX-40L LAG-3 MHC CD28Activation B7-2 (CD86) B7-1 (CD80) CTLA-4Inhibition TCR Inhibition Activation Inhibition Immun-checkpoint mechanizmusok: Szabályozzák az immunválaszt – (autoimmunitás megelőzése) Szövetkárosodás megakadályozása: – A negativ co-stimuláció az immunrendszer alulműködését eredményezi, – Ilyen ellenőrzőpontok a PD-1, CTLA-4, and LAG-3 A T sejtes immunválasz végső amplitudóját és minőségét a kostimuláló és gátló jelzések közötti egyensúly szabályozzza

CTLA-4  CTLA-4, a T-sejt receptor, az immunrendszer természetes fékje. Szerepet játszik az autoimmun betegségek megelőzésében és a tumorgenezis alatti immunszupresszióban 1  A CTLA-4 tulajdonságai 2  A helper T-sejteken és a citotoxikus T Limfocitákon expresszálódó receptor  Gátolja aT-sejt aktivációt és proliferációt Nagyobb affinitással kötődik az APC felszínén lévő a B7 molekulához, mint a CD-28 Blokkolja a T-sejt proliferációt  A CTLA-4 gátlása akadályozza a T-sejt aktiváció és proliferáció blokkolását, így potenciálisan növeli a T-sejtek képességét a tumorsejtek elpusztítására 1,3 1. Gabriel EM, Lattime EC. Clin Cancer Res 2007;13:785– Sharpe AH, Abbas AK. N Engl J Med 2006;355:973–975 1.Gabriel EM & Lattime EC. Anti-CTL-associated antigen 4: are regulatory T cells a target? Clin Cancer Res 2007; 13(3): Sharpe AH & Abbas AK. T-cell costimulation--biology, therapeutic potential, and challenges. N Engl J Med 2006; 355(10): Korman A et al. Tumor immunotherapy: preclinical and clinical activity of anti-CTLA4 antibodies. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6(6):

PD-L1  Programozott sejthalál ligand  CD274, B7 homológ 1 (B7-H1)  40 kDa transzmembrán protein, mely kiemelt szerepet játszik az immunszuppresszióban: terhességben autoimmun betegségekben hepatitisben daganatos megbetegedésekben Journal of Experimental Medicine 206,

CTLA-4 and PD-1 útvonalak gátlásának fő helyei 61 Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl Activation (Cytokines, lysis, proliferation, migration to the tumor) TCR CTLA-4 signaling pathway Anti-CTLA-4 Lymph nodes MHC TCR PD-1 signaling pathway Anti-PD-1/PD-L1 Microenvironment of the tumor Anti-PD-1 PD-1 limits the T-cell activation in the periphery during an inflammatory reaction. CTLA-4 regulates the amplitude of the earlier activation of naive and memory T cells.

Az immuno-onkológia - összefoglalás  Ahogy a tumor növekedni kezd, az eddigi evidenciák alapján olyan mechanizmusokat fejleszt, amelyek által elrejtőzik az immunrendszer elől. 1,3  Az immun-onkológiai kutatások kihasználják a szervezetben meglévő belső lehetőségeket, hogy hatékony immunválasz induljon a tumor ellen. 2  Ez a megközelítés önmagában is de más stratégiákkal kombinálva is hatékony lehet. 1, Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. Eur J Pharmacol. 2009;625: Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144: Finn OJ. Cancer immunology. N Engl J Med. 2008;358: ,

Colleagues working in the field of pulmonology Dr. Balikó Zoltán D.Sc. Pulmonologist Oncologist Internist Haematologist Dr. Simon Ildikó Head Physician pulmonologist Dr. Sárosi Veronika Head Physician, Pulmonologist, Oncologist Station Leader Dr. Ruzsics István assistant professor Dr. Illés M. Balázs assistant professor Dr. Kacsó Anita Harmat Pulmonologist Dr. Paraicz Gábor Pulmonologist Dr. Matancic Marianna Internist Pulmonologist resident Dr. Szabó Mariann phd Pulmonologist resident Dr.Papp Em ő ke Pulmonologist resident Dr. Török Zsófia Pulmonologist resident

Köszönöm a figyelmet