Korszerű klinikai fájdalomcsillapítás alapjai Pénzes István Semmelweis Egyetem Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika

Fájdalom A fájdalom olyan kellemetlen szenzoros és emocionális élmény, mely valós vagy potenciális szöveti károsodáshoz társul. International Association for the Study of Pain, Subcommittee on Taxonomy: Pain 1986; (suppl 3):S1–225

Fájdalom kialakulásának mechanizmusa alapján lehet: Nociceptív fájdalom: a fájdalomérző receptorokat a felszabaduló mediátorok aktiválják > somaticus fájdalom > visceralis fájdalom Neuralgia: a fájdalomérző idegek direkt mechanikus hatás vagy anyagcserezavar miatt kialakuló ingerülete Deafferentációs fájdalom: a gerincvelői idegsejtek túllzott ingerületi állapota, sensoros afferentációjuk megszűnését követően A szimpatikus aktivitás zavarai miatt kialakult fájdalom Psychosomaticus fájdalom: lelki megterhelések somaticus kisugárzása

A fájdalom időtartama Baer szerint a fájdalom az időtartam alapján lehet: Akut (néhány nap – 1 hét)Akut (néhány nap – 1 hét) Elhúzódó (1-4 hét)Elhúzódó (1-4 hét) Krónikussá váló (6 hónap-1 év)Krónikussá váló (6 hónap-1 év) Krónikus, krónikus recidiváló (1 éven túl)Krónikus, krónikus recidiváló (1 éven túl)

Akut Fájdalom Definíciója Akut kiváltó oka van - Trauma / operáció - Gyulladás - Idegkárosodás - Migrén Három hónapnál nem áll fenn régebben??Három hónapnál nem áll fenn régebben?? Nem tumoros eredetűNem tumoros eredetű Nincs kognitív-emocionális, szocializációs hatásaNincs kognitív-emocionális, szocializációs hatása

Kardinális kérdések a fájdalom anamnézisében Hol fáj?Hol fáj? Mikor fáj?Mikor fáj? Milyen a fájdalom?Milyen a fájdalom? Mi társul a fájdalomhoz?Mi társul a fájdalomhoz? Mi befolyásolja a fájdalmat?Mi befolyásolja a fájdalmat? Milyen mértékű javulással lenne elégedett?Milyen mértékű javulással lenne elégedett?

Akut és krónikus fájdalom

A fájdalom vázlatos élettana I. Felszálló pályák (spinothalamikus-spinoretikuláris-spinomesencephalicus pályák) szomatotop kérgi prezentációba (érzet kialakulása) szomatotop kérgi prezentációba (érzet kialakulása) hypothalamusba (vegetatív-hormonális) hypothalamusba (vegetatív-hormonális) limbikus rendszerbe (hangulat-viselkedés) limbikus rendszerbe (hangulat-viselkedés) frontális kéregbe vetülnek ki (szocializációs) frontális kéregbe vetülnek ki (szocializációs) (  több dimenziós fájd. megköz. )

A fájdalom vázlatos élettana II. A szomatikus és viscerális szövetekben lévő nociceptív receptorok által közvetített és vékony idegrostokon ( A delta és C ) terjedő nyomási, hő, kémiai behatás által kiváltott ingerület, mely a gerincvelőt elérve szegmentális szinten rövid elágazásokat képezve ( I,II,V laminákban ) majd kereszteződve az anterolaterális paleospinothalamicus felszálló pályát keresztezés nélkül az anterior neospinothalamicus pályát képezik.

Opiát receptorok és idegpályáik

A fájdalom A fájdalom vázlatos élettana III. Több dimenziós, tanulható érzet: affektívmotivációs szenzorosdiszkrimi-natív kognitívértékelő Fájdalom

A fájdalom vázlatos élettana IV. LANDAU-BISHOP 1953 KETTŐS FÁJD. ELMÉLET: Az A delta rostok felelősek az éles szomatotop fájdalom kialakulásáért A velőtlen C rostok a polimodális, nehezen lokalizálható,esetleg kivetülő fájdalmakért MELCZAK-WALL 1965 A FÁJD.KAPU TEÓRIÁJA: A Substancia Gelatinosaban a leszálló agytörzsi inhibitorikus pályák és a fel- szálló A beta rostok gátolni képesek a bejövő fájdalominger terjedését. REYNOLDS-MAYER 1971 (PAG) A Periaqveductális szürkeállomány ingerlésével (szerotonin ill. Noradrenalin transzmisszió) endogén opioidok feszabadulásával (gerincvelői szinten itt hatnak az opioidok). Opioidok és NMDA antagonisták gátoljak GABA-erg gátló sejteket melyek a descendáló ( Noradr. Serotonin) pályákat gátolják A gátlás-gátlása csökkenti a fájdalomérzetet

Nociceptív kaszkád Rivat C et al. Anesthesiology 2002; 96: Connail Anest Analg 2002;95:169–76

Centrális aktiváció Dorsal horn neuron C-fiber terminal AMPA NMDA Ca ++ Glutamate PKC P P (+) (-) Woolf CJ, Salter MW. Science. 2000;288: Schwartzman RJ et al. Arch Neurol. 2001;58: Substance P NK1 Mg++ plug priming

(inducible COX-2)

A fájdalom szekunder élettani hatásai KeringésImmunválaszGasztrointesztinálisrendszer Légzés Hemostatus Szimpatikus tónus fokozódás fokozódás

A fájdalom direkt élettani hatásai A fájdalom hatásai per se LégzésMobilizáció Psychés hatás

A posztoperatív fájdalom Műtétet követően, általában 4 héten belül fellépő fájdalom mely a sebgyógyulással párhuzamosan 6-7 nap alatt lényegesen csökken Legnagyobb fájdalmat a mellkasi és hasi műtéteket követően regisztrálhatjuk.

A posztoperatív hyperalgézia Trauma, sebészi beavatkozás, és gyulladás következtében gyakori a hyperalgesia és allodynia megjelenése, mely a fájdalmat jelentősen fokozhatja.Trauma, sebészi beavatkozás, és gyulladás következtében gyakori a hyperalgesia és allodynia megjelenése, mely a fájdalmat jelentősen fokozhatja. Allodynia: Fájdalom érzet normálisan fájdalmatlan behatásokraAllodynia: Fájdalom érzet normálisan fájdalmatlan behatásokra Hyperalgézia: abnormálisan erős fájdalom érzet fájdalmas stimulusokraHyperalgézia: abnormálisan erős fájdalom érzet fájdalmas stimulusokra

Hyperalgézia: Szinaptikus mechanizmus I. Mind az allodynia mind a hyperalgesia oka lehet a fájdalom receptorok PERIFÉRIÁS SZENZITIZÁCIÓJA következtében kialakult fokozott érzékenységeMind az allodynia mind a hyperalgesia oka lehet a fájdalom receptorok PERIFÉRIÁS SZENZITIZÁCIÓJA következtében kialakult fokozott érzékenységevagy a központi idegrendszer érzékenységének fokozódása (CENTRÁLIS SZENZITIZÁCIÓ)a központi idegrendszer érzékenységének fokozódása (CENTRÁLIS SZENZITIZÁCIÓ)

Hyperalgézia: Szinaptikus mechanizmus II. A perifériás receptorok szenzitizációja jellemzően csak a primér károsodás idejéig marad fenn A centrális szenzitizáció ezzel szemben órákkal- hetekkel is meghaladhata az elsődleges károsodás időtartamát

Centrális szenzitizáció „Centrális szenzitizáció kialakulásában szerepet játszik az opioid terápia, mely azonban NMDA blokáddal kivédhető“ Rivat C et al. Anesthesiology 2002; 96:381-91

A posztoperatív fájdalomérzetet befolyásoló tényezők

A postoperatív fájdalomcsillapítás módjai Adequat felvilágosításAdequat felvilágosítás Preemptív analgéziaPreemptív analgézia Perifériás idegblokádokPerifériás idegblokádok Neuroaxiális blokkNeuroaxiális blokk Szisztémás analgézia perifériás analgetikumokkalSzisztémás analgézia perifériás analgetikumokkal Opiát terápiaOpiát terápia AkupunktúraAkupunktúra Pszichológiai eljárások (PCA?)Pszichológiai eljárások (PCA?)

A megelőző fájdalomcsillapítási technikák Preemptív analgézia » NOA (nem opioid analgetikum) » Lokál anesztetikum » Ketamin

Preemtive Analgesia Kontrollált körülmények között a posztoperatív hyperalgézia biztonsággal blokkolható NMDA antagonistákkal illetve megfelelő analgetikum dózis alkalmazásával Sandkühler J et al Progress in Brain Research 2000; 129:

N-methyl D-aspartat receptor Az NMDA receptor központi szerepet tölt be a centrális szenzitizáció kialakulásában a gerincvelői fájdalom-továbbító mechanizmusok fokozásával. Eglen RM et al. TIPS 1999; 20:337.

Posztoperatív fájdalomcsillapítás farmakológiai lehetőségei Lokálanesztetikumok NSAID Opiátok (Cave: akut tolerancia) Ketamin (lásd fenn) Acetaminophen Clonidin

Analgetikumok felosztása

Szisztémás fájdalomcsillapítás perifériás analgetikumokkal I. Gyakran elégtelen ???Gyakran elégtelen ??? Thrombózis veszély? (Csak COX 2 )Thrombózis veszély? (Csak COX 2 ) Vesekárosító hatás?Vesekárosító hatás? Vérzéshajlam / nagy using vérzés (csípőprotézis / prostata műtétek)Vérzéshajlam / nagy using vérzés (csípőprotézis / prostata műtétek) máj működés zavara asthma exacerbáció anaphylaxiás reakció tinnitus urticaria Warltier et al rew. Anesthesiology 2003; 98:1497–502 The Cochrane Library, Volume (1).2005.

Szisztémás fájdalomcsillapítás perifériás analgetikumokkal II. Hatékonyságuk ≈ opiátok Rainer TH et al. BMJ 2000; 321: NOA szerek hatásai COX-1vesefunkció, gyomor nyh. ASA, Indometacin, Piroxicam COX-2gyulladás augmentáció, láz Szelektív COX-2 inhibitorok: CAVE thrombosis (NEJM 351;26 december 23, 2004) rofecoxib (Viox), parecoxib, celecoxib (Celebrex), valdecoxib

NOA szerek analgetikus potenciálja P.O. ≈ i.v Rektális igen gyenge!! Lokálisan (intraperitoneális, artikuláris, etc.)??? Girish P. Anaesthesiol 2001;14: Parenterális készítmények: - (metamizol) Algopyrin - Diclofenac Al (i.m.) Voltaren, Neodolpase - (piroxicam) Hotemin (i.m.), Pirorheum (i.m.) - (tenoxicam) Tilcotil - (ketoprofen) Profenid

NOA szerek analgetikus potenciálja A NOA szerek analgetikus potenciálja 1. ASA, oxicam, ecetsavszármazék, pirazolon 2.ibuprophen, naproxen, 3. Paracetamol Felezési idő: tenoxicam piroxicam naproxen többi h 50 h 13 h <6 h

COX 2 / COX 1 szelektivitás

COX 2 inhibitorok VIGOR 4* kardiovaszkuláris mortalitás Bombardier C, et al VIGOR study group. N Engl J Med 2000; 343:1520–8 Javasolt kritikus használatuk OK: TXA 2 / PGI 2 egyensúly felborulása

Terminológia analgeticum: minden olyan vegyület, amely szelektív módon csökkenti a fájdalomérzést, emeli a fájdalomküszöböt opiát:ópium-származék opioid:ópium-szerű (természetes és szintetikus) vegyület narcoticum:morphin-szerű agonista hatással rendelkező vegyület

Analgetikus hatás

Előnye: PCA- ban aplikálható Jelentős fájdalomcsillapítást jelent Hátránya: Légzésdepresszió Bél atónia Csökkent kooperáció Hányinger?? Szisztémás fájdalomcsillapítás Opiátokkal

Opiátok farmakológiai hatásai Kívánatos:effektív analgesia anxiolysissedatioeuphoria Nem kívánatos:tolerancia dependenciadysphoria nausea / vomitus simaizom-spazmusobstipatiolégzésdepresszió antitussiv hatás izomrigiditás

Opiátok hatásának helye A sérült szövet C rostjain (gyulladásgátló hatás) Gerincvelői hátsó szarv Supraspinalis hatás Receptorok:  1 : supraspinalis analgesia, euphoria,  2 : resp. depressio, obstipatio  : spinalis analgesia, sedatio, myosis  : regulátoros analgézia, viselkedés, endokrin hatások  : dysphoria, psychosis, keringés-légzés stimuláció Machelska et al Anesth Analg 2002;95:1002–8

Hatásmódok Agonista – direkt hatás kiváltása Parciális agonista – csökkent hatásmaximum Kevert agonista/antagonsita – különböző opiát- receptorokon eltérő hatás Antagonista – kompetitív gátlás

Opiátok applikációja Intranasalis Transbuccalis Perioculáris Pulmonális I.m. I.v. S.c. P.o. Transdermális Lokális Kontrollált release készítmények

Ekvipotens dózisok NévDózis equipotens Mo Meperidin6-8*50 mg40-50 mg Methadon6*2,5 mg60 mg Buprenorphin * 4*0,2 mg40-60 mg Tramadol8*50 mg30-40 mg Nalbuphin * 8*10 mg50 mg * Ceiling effektus (Nalbuphin 30 mg)

Analgetikus hatás beállása

Opiátok légzésdepresszív hatása

Opiátok kombinációban LokálanesztetikumokkalNOA-okkalClonidinnel

Új utak az opiát terápiában Szelektív  agonisták elhanyagolható mellékhatás, jó fájdalomcsillapítás Állatkísérletben effektív, klinikai kipróbálás alatt Szelektív μ 1 agonisták (Sufentanil)

Opiát vs. NSAID ! Thrombocyta-aggregáció gátlása során: ASA – alapvető fontosságú Fájdalomcsillapítás ASA terápia mellett: más NSAID-ok (különösen ibuprofen) kompetitíven gátolják a COX-I enzimet Preferált fájdalomcsillapító kezelés: gyenge opiátok - tramadol

Tramadol Analgetikus hatás opiát szerűopiát szerű nem opiát szerűnem opiát szerű  serotonin felszabadítás  serotonin és noradrenalin neuronális visszavételének gátlása Hatékonyság Mo-hoz: parenterális: 1:10 orális: 1:5 orális: 1:5 Kevesebb mellékhatás (légzésdepresszió, obstipatio)

A Contramal farmakokinetikája Féléletidő- eloszlás - elimináció 0.8 h 6.0 h Csúcshatás elérése - tabletta, kapszula - hosszú hatású tabl. - injekció (i.v.) 1 h, 1.5 h, 2.2 h h 15 min Hatás kezdete- i.v. - i.m. - per os min min min >30 min Lebontás70% a májban Protein kötődés20% Biológiai hasznosulás- egy dózis - több dózis 70% % - hosszú hatású tabl. Abszorpciókb. 90% - per os

Tramadol i.v. és per os adagolás mg Tramal ® i.v. (n=4) 100 mg Tramal ® p.o. (n=6) átlagos szérum koncentráció (ng/ml) idő (óra)

Opiát dependens beteg I. JELLEMZŐI: ( JELLEMZŐI: (Anesthesiology, 101, 1,2004) 1 mg/h iv. ill 3 mg/h po. fogyasztás (kivéve regulárisan fájdalom terápiában részesülők többsége) Cytochrom P450 aktiváció (pharmakokinetikai tolerancia) Neuroadaptáció (pharmakodynamikai tolerancia) - receptor downreguláció - NMDA aktiváció (fokozott fájdalom szenzitivitás) - G protein csatolás megváltozása

Opiát dependens beteg II. Elvonási tünetek: Meperidine2-6 h6-12 h 4-5 nap Fentanyl Morphin6-18 h36-72 h7-10 nap Heroin Methadon24-48 h3-21 d6-7 hét

Opiát dependens beteg III. Posztoperatív időszak 1. A posztoperatív analgézia megtervezése, alternatívák (magas intrinzik aktivitású szerek) használata 2. A szokásos opioidok adagolása 3. Multimodális fájdalomcsillapítás főleg regionális technikákkal (PCEA, PCA kiegészítéssel) 4. Neuraxialis opioid terápia: intrathecalis epiduralis Elbocsátás 1. Az opiát terápia hirtelen, teljes leállítása nem javasolt 2. Fájdalom terápia terv kidolgozása, megfelelő fájdalomcsillapító kiadása. 3. Addiktológiai kezelés megszervezése, a beteg nyomon követése

α 2 -agonista Clonidine KombinációbanKombinációban –Neuroaxiális blokád (intrathecalis/epidurális) a szenzoros és a motoros blokk is ↑ hatásbeállás ↔↑ –Caudális blokád: hatékonysága nem bizonyított –IVRA : ↑ postoperatív fájdalom átmenetileg ↓ –IVRA : tourniquet idő↑ postoperatív fájdalom átmenetileg ↓ –Intraartikuláris: opiáttal 24 órán át jobb VAS

α 2 -agonisták Szelektív α 2 - agonisták: – –Clonidine α 2 /α 1 220/1 – –dexmedetomidine( ilyen indikációban nem) α 2 /α 1 220/1 Hatásmechanizmus – –Vazokonstrikció – –C-rostok blokkjának fokozása – –Direkt gerincvelői hatás Clonidine Dózis: Epidurális adagolás1μg/ttkg -150 μg Szülészeti EDC:30 μg ill μg/ml 0.75% bupivacain IVRA 1μg/ttkg -150 μg + 40 ml 0,5% Lidocain Intrartikuláris:150 μg + 1 mg MO

Akupunktúra Elfogadott terápiás eszköz The Cochrane Database of Systematic Reviews Stimulation of the wrist acupuncture point P6 for preventing postoperative nausea and vomiting

Psychológiai eljárások I. Preemptív cognitív, viselkedés terápia csökkenti a postoperatív fájdalomcsillapító igényt, a fájdalmat, javította a felépülést (200 külön irodalomban igazolt tény!!) Megfelelő psychés előkészítést követően a postoperatív fájdalomcsillapító igény 1/2!!! Egbert et al N Engl J Med :825-7 Ablakos szobában gyorsabb recovery Science Apr 27;224(4647):420-1

Psychológiai eljárások II. PCA???? Alkalmazható gyógyszerek: gyorsan ható szerek I.v. adagolásra! EDC adagolás is kivitelezhető (PCEA) ha a beteg complience nagy (késleltetett gyógyszer hatás!)

Új lehetőségek NO szintézis gátlókNO szintézis gátlók Adrenerg agonisták intrathekalisan: Clonidin, Tonogén (100 éve ismert)Adrenerg agonisták intrathekalisan: Clonidin, Tonogén (100 éve ismert) Cholinerg vegyületek: (physostigmin)Cholinerg vegyületek: (physostigmin)

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !