Semmelweis Egyetem ÁOK., I.sz. Belgyógyászati Klinika Yttrium-90-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) kezeléssel szerzett tapasztalataink follicularis lymphomában 2005 – 2014 között Svébis Márk, Sári Eszter, Paksi Melinda, Istenes Ildikó, Mucsi Orsolya, Demeter Judit, Nagy Zsolt Lymphoma Konferencia, 2014, Tata

Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan - Zevalin Radioimmunterápia: kombinálja a CD20-ellenes antitestek tumorellenes erejét a lokális irradiációval 90 Y: ß-sugárzó anyag, a sugárzás 90%-át 5mm vastagságú lágyrész szövet elnyeli, mely kb sejtet jelent. Ez külön előny alacsonyan vaszkularizált és bulky tumoroknál Tiuxetan: fémkelátorképző molekula, mely stabilizálja az antitest-radionukleotid komplexet az antitest és az izotóp felezési ideje hasonló óra, 64 óra MADE IN GERMANY

1. Indikáció : rituximabbal kezelt, visszaeső vagy terápiarezisztens CD20+ follicularis B-sejtes NHL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése 90Y- izotóppal jelzett Zevalin július 1-je óta hazánkban is törzskönyvezett

2009.május-2011-ig közlemények (PubMed): 72 Csontvelő-transzplantáció, vagy őssejtgyűjtés: 11 Dozimetria: 9Hodgkin: 1NHL: 32 FL: 15DLBCL: 5MCL: 3MALT: 2MZL: 1CLL: 1 pulmonalis lymphatoid granulomatosis: 1 solid-tumorok: 1 PML: májusig közlemények (PubMed): 55 Csontvelő-transzplantáció, vagy őssejtgyűjtés: 10 Dozimetria: 6Hodgkin: 0NHL: 21 FL: 14DLBCL: 3MCL: 4MALT: 2MZL: 1CLL: 0 leukemia: 1 solid-tumorok: 1 PML: 1

Sokáig tünetmentes, gyakori relapszusok és egyre rövidebb remissziók A follicularis lymphoma …

Zevalin vizsgálatok relabált vagy refrakter CD20+ NHL-ben Witzig et al. J Clin Oncol 1999;17:3793 Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453 ORR: 74-82% Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:3262 Wiseman et al. Blood 2002;99:4336 Rituximab monoterápiához képest magasabb ORR (80% vs 56%) Jól tolerálható

143 fős randomizált vizsgálat Zevalin vs rituximab monoterápia 79% follicularis lymphoma ORR (80% vs 56%) (p=0,002) CR/CRu – 34% vs 20% TTP – 15 vs 10,2 hónap (p=0,07) MDR – 16,7 vs 11,2 hónap (p=0,44) Következő kezelésig eltelt idő – 21,1 vs 13,8 hónap (p=0,27) Gordon et al. Yttrium 90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy produces high response rates and durable remissions in patients with previously treated B-cell lymphoma. Clin Lymphoma 2004;5:98-101

Zevalin kezelés refrakter FL-ban 57 beteg Korábban rituximabra nem reagáltak, vagy TTP≤6 hónap Átlag életkor: 54 év Bulky betegség – 74% Stage III/IV – 90% Átlagosan 4 megelőző terápia (1-9) ORR – 74%: CR 15%, PR 59% TTP=6,8 hónap (a kezelésre reagálók között TTP=8,6 hónap) Cancer Therapy General quality of life: 85-ről 92,8-re emlkedett Zevalinnál, és minden beteg csökkenő vagy megszűnő tünetekről számolt be Dóziscsökkentésre nem volt szükség Witzig et al. :Treatment With Ibritumomab Tiuxetan Radioimmunotherapy in Patients With Rituximab Refractory Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma. Journal of Clinical Oncology,Vol 20, No 15 (August 1), 2002: pp

TTPDR Hónap A korai Zevalin kezelés eredményei (follicularis NHL) Emmanouilides et al. Earlier treatment with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy is associated with higher response rates and longer durations of response in patients with previously treated B-cell non-Hodgkin’s lymphoma results with second-line therapy Blood 2003;102(11):Abstract 4949 Klinikai válasz A response időtartama 1 megelőző kezelés (n=53)  2 előző kezelés (n=116) 1 megelőző kezelés (n=53)  2 előző kezelés (n=116)

A korai Zevalin kezelés eredményei follicularis NHL-ben retrospektíven 5 randomizált klinikai tanulmány alapján (n=349) ≤2 megelőző kezelés  2 előző kezelés

Wiseman et al. Cancer Biother Radiopharm 2005; 20(2): 185–188 Medián DR = 28,1 hónap (10.5–80.3) TTP = 29,3 hónap (12,1-81,5) 78 beteg (37%) reagált hosszú távon (TTP ≥ 12 hónap) Hónap Progressziómentes betegek (%) Tartós remissziók: a klinikai válasz időtartama a hosszú távú respondereknél (n=211), retrospektíven több vizsgálat alapján

A hosszú távú responderek jellemzői Wiseman et al. Cancer Biother Radiopharm 2005; 20(2): 185–188 Medián életkor : 58 év (24-80), 44% 60 év feletti 55% férfi, 45% nő 76% follicularis lymphoma, 41% csontvelői érintettség Zevalin kezelést megelőzően átlagosan 2 terápia (1–9): ≥ 2 előző kezelés – 59% ≥ 3 előző kezelés – 33% 37% kezelésre refrakter 30% bulky nyirokcsomó (> 5 cm), 83% stage III/IV A klinikai vizsgálatok során 78 /211 beteg (37 %) jutott tartós remisszióba, akik nagy része rossz prognosztikai csoportba tartozott (60 év feletti életkor, 3 megelőző terápia, bulky nyirokcsomó) 65%-uk (n=51) CR/CRu, az ő esetükben median TTP= 31 hónap volt.

Morschhauser et al. Oncologist 2009;14(Supplement 2):17-29 Kezelési lehetőségek follicularis lymphomában indukció konszolidáció fenntartó kezelés

RIT, mint indukciós terápia Első közlés / ötlet: Kaminski MS, Tuck M, Estes J, et al: 131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 352: , 2005 n=76, 35% magas rizikójú FLIPI, 43% bulky ORR=95%, CR:=75%, 10 éves utánkövetés: median PFS=6 év, a betegek 40%-a nem progrediált Csak a CR-be kerülteknek volt hosszú PFS-ük. Median életkor=49év 1 MDS lett 8 év után.

RIT, mint konszolidáció FIT – First Line Indolent Trial n=409 FL stage III-IV a vizsgáló hely döntötte el, milyen indukciós terápiát alkalmaz előtte. Kontroll csoportot csak megfigyelték az indukciónál csak PR-t elérőknél nagyobb javulás: 29,7 vs. 6,3 Zevalin ágon median PFS=4,1 év (vs. 1,1 év kontroll) TTNT 8,1 év vs. 3,0 év MDS vagy AML: 0,5% vs. 0,07% (p=0,042) magasabb FLIPI rosszabb PFS és ORR FIT-vizsgálat eredményei után az FDA elfogadta a korábban nem kezelt follicularis lymphomaban indukciós terápiát követően CR-t vagy PR-t elérőknek konszolidációként a Zevalint Morschhauser F et al: 90Yttrium-Ibritumomab Tiuxetan Consolidaton of First Remission in Advenced-Stage Follicular Non-Hodgkin Lymphoma: Updated Results After a Median Follow-up of 7.3 Years From the International, Randomized, Phase III First-Line Indolent Trial

RIT, mint konszolidáló terápia 8 vizsgálat metaanalízise (n=783) CR-arány: 82,7% (69%-96,5%) OR-arány: 96,2% 5 évig fennálló PFS – 57,6% 5 éves túlélés – 90,1% FL median túlélés: 10 év Adam C. Rose et al: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Radioimmunotherapy Consolidation for Patients With Untreated Follicular Lymphoma. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia,Vol. 12, No. 6, 393-9

Kétszeri Zevalin konszolidáció? Kétszer adott Zevalin (2 x 11,1 MBq/kg) hatása Ha az első dózis Zevalin után nem került CR-be, a második adag hatására ritkán alakult ki CR. 20% feletti csontvelői érintettség esetén 4 hetes rituximab-kezelés után jelentősen csökkent, így a 6 héttel később beadott Zevalin okozta myeloszuppresszió is. Illidge TM et al: Fractionated 90 Y-Ibritumomab Tiuxetan Radioimmunotherapy As an Initial Therapy of Follicular Lymphoma: An International Phase II Study in Patients Requiring Treatment According to GELF/BNLI Criteria. Journal of Clinical Oncology, 2014, jan vol.32 number 3

A Zevalin kezelés menete 1. nap : 250 mg/m2 rituximab iv. inf. 4 h-n belül 111 In- Zevalin iv. injekciója ( 10 min) A biodisztribúció értékelése: 1.kép 2-24 h múlva 2.kép h múlva 3.kép opcionális h múlva Nem elfogadható Elfogadható nap: 250 mg/m2 rituximab iv. inf 4 h-n belül 90-Y Zevalin iv. injekciója ( 10 min): 0,4 mCi/ kg, ha a thrombocytaszám norm. 0,3 mCi/kg,ha a thrombocytaszám /mm3 NEM SZABAD KEZELNI: ha a thrombocytaszám /mm3 alatt van MAXIMÁLIS 90-Y Zevalin dózis: 32 mCi ( 1184 MBq)

A Zevalin kezelés kontraindikációi > 25 %-a infiltrált a csontvelőnek Csökkent csontvelőműködés előző myeloablativ terápia előző besugárzás a csontvelő több mint 25%-ára hypocellularis csontvelő alatti thrombocytaszám 1500 alatti ANC Az izotóp rendellenes eloszlása 4-6 hétnek el kell telnie a megelőző kezelés óta

A Zevalin terápia kiválasztásában szerepet játszó faktorok Szövettan : follicularis lymphoma MCL: relabált MCL-ben RR=30-40%, de pár hónapos MDR csak, első kezelésként jobb; DLBCL Előző kezelések száma: fordítottan arányos a terápiás válasz mértékével Nyirokcsomók: metaanalysis szerint a bulky disease ugyan reagál rá, de az ORR alacsonyabb (68% vs 90%; n=201; p<0,001) Kor/ nem/ St III v IV : nincs hatása Csontvelői érintettség: max. 25%, myelodysplasia hiánya, kielégítő vérkép splenomegalia: nincs hatása

A Zevalint az idős betegek is jól tolerálják 68%59%70%Thrombocytopenia grade III/IV 68%47%66%Neutropenia grade III/IV ≥70 év (n=40) év (n=58) <60 év (n=113) Négy vizsgálat egyesitett elemzése (n=211) <60 év60-69év ≥70 év Response arény % )á PR CR/CRu A válasz medián időtartama Hónap <60 év 60-69év ≥70 év Schilder, ASCO 2005 & Emmanouilides C, Witzig TE, Wiseman GA, et al. Safety and efficacy of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in older patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Biother Radiopharm.2007;22:684–691.

Grade 3-4 thrombocitopenia: 61% Grade 3-4 neutropenia: 67% Grade 3-4 anaemia: 3% Grade 4 fertőzés: 8%. 20% kapott thrc-konc és 17% G-CSF-t Morschhauser F et al: Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 26: , 2008 Zevalin hematológiai mellékhatásai

746 Zevalinnal kezelt betegből ( ) 19 esetben alakult ki MDS vagy AML (2,5% incidencia) median utánkövetés: 4,4 év (0-9,3 év) Éves ráta : 0,3 % az NHL diagnózist követően 0,7 % a Zevalint követően Legtöbb betegnél az 5. és 7.kromoszómán volt többszörös citogenetikai mutáció – vélhetően a korábbi kemoterápiák miatt Czuczman, et al. J Clin Oncol 25, 4285, 2007 MDS/AML a kezelés után Más vizsgálatok: 3-5% MDS / AML

Ansell et al: Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan for non-Hodgkin’s lymphoma J Clin Oncol 2002;20: Zevalin relapszust követően alkalmazott újabb kezelés során nem emelkedett a toxicitás, mellékhatások gyakorisága a korábban Zevalinnal nem kezelt betegekhez képest

Zevalin újrakezelés Fázis I vizsgálat, 18 relapsusban levő low grade CD 20 + NHL beteg 15 beteg kapott második Zevalin kezelést héttel az előző után Zevalin kezelés előtt őssejtgyűjtés történt 9 esetben 0,2 mCi/ kg, 6 esetben 0,3 mCi/kg 11 beteg remisszióban volt 27 hónap után Reverzibilis myelosuppressio csak a nagyobb dózisnál ( 2 / 6 beteg) Nem volt szükség az őssejtek beadására Witzig et al. Blood, 2003, V102, N11, 1, Nov 16, p 406A

Semmelweis Egyetem I. sz. Belklinikán 6 egyéb lymphomában szenvedő beteget is kezeltünk Zevalinnal (3 MCL, 2 MZL, 1 DLBCL) 24 follicularis lymphomaban szenvedő betegen történt kezelés összesen 28 alkalommal ( 4 betegen 2 alkalommal történt Zevalin-kezelés)

Kecskemét Gurzó Mihály, Klucsik Zsolt Győr Gasztonyi Zoltán, Hamed Aryan Szent László Kh Mikala Gábor Kaposvár Egyed Miklós, Rajnics Péter Sopron Dömötör Mária Semmelweis Egyetem, II. Belklinika Sréter Lídia Semmelweis Egyetem, I. sz. Belklinika Demeter Judit, Nagy Zsolt Szeged Varga Gyula Szent Borbála Kh, Tatabánya Valasinyószki Erika

Átlagéletkor diagnózis idején : 55,3 év (30-83 év) Diagnózis és Zevalin kezelés között eltelt átlagidő: 29,6 hónap (9-70 hónap) Hányadik kezelésként kaptak a betegek Zevalint: 3 (2-4) Zevalin kezelésen átesett follicularis lymphomában szenvedő betegek n=24

Zevalin kezelésre adott válaszok első Zevalin kezelés (n=24) CR - 67% (n=16) PR - 29% (n=7) hosszantartó CR - 52% (n=12) átlagéletkor: 55, 8 év (38-80 év) PD – 4% (n=1) 75%

Eredményeink I. - teljes túlélés DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival n=24

Eredményeink II. – komplett remisszió DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival n=16

Eredményeink III. – parciális remisszió DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival n=7

DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival Eredményeink IV. – hosszantartó remisszió n=12

Zevalin újrakezelésre adott válaszok második Zevalin kezelés (n=4) median PFS = 4 hónap CRu - 50% PR - 50% Eredményeink V. – újrakezelés

Eredményeink VI. – újrakezelés n=4 DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival

Zevalin kezelés bulky betegségben 3 esetben volt jelen: egy esetben retroperitoneális, egy esetben parotis-nyaki régióban, egy esetben jobb axillában Zevalin kezelést követően 1 esetben CR, 2 esetben PR alakult ki, melyek tartama 28, ill. 4 és 22 hónap volt A CR esetben komplett metabolikus remisszió volt (PET/CT)

Zevalin kezelést követő nem hematológiai mellékhatás: Nem volt Infúziós reakció: nem volt Grade 3 infekció: 3 hónapon belül 1x volt _____________________________________________________ a Zevalinnal újrakezelt egyik betegen a kezelést követő 24. héten sepsis alakult ki

Zevalin kezelést követő hematológiai mellékhatások Neutropenia (AGN<1000 G/l) [0,225-0,9 G/l] 6 héttel a Zevalin kezelés után 25 median mélypont% 5 héttel a Zevalin kezelés után Thrombocytopenia (Thr<100 G/l) [14-88 G/l] 50 Anaemia (Hb<120 g/l) [ g/l]16,66 héttel a Zevalin kezelés után három főt kellett hospitalizálni hárman részesültek vörösvértest-transzfúzióban ketten részesültek thrombocita-transzfúzióban ketten részesültek G-CSF injekcióban 1 betegünknél alakult ki MDS 95 hónaptól, emiatt gyakori szupportációra szorult

Az életkor szerepe Idős kor nem kontraindikáció, sőt a 83 éves korban adott Zevalin kezelés után csak mérsékelt citopenia alakult ki Előrehaladott életkor még újrakezeléskor sem hátrány Zevalin egyik kezeléskor (83 ill. 84 évesen) sem okozott súlyos citopeniát, vagy egyéb mellékhatást Zevalin kezelés előnye: - komplience - kevesebb ambuláns megjelenés (beszállítás) - nosocomialis fertőzések esélye kisebb - pszichiátriai betegeknek különösen előnyös

Összefoglalás A Zevalin kezelés jó hatásfokú terápiás lehetőség relabált follicularis lymphomas betegek részére. Figyelmet érdemel a alacsony toxicitás, ami lehetőséget teremt az idős, több komorbiditással rendelkező betegek kezelésére. Ezen betegcsoportban alkalmazása frontline kezelésként különösen is szóba jön. Ambuláns kezelési lehetőség, jó komplience. Hátránya Izotóp labor szükséges Viszonylag magas ára

Köszönöm a figyelmet!