Marginális zóna eredetű indolens lymphomák diagnosztikája és kezelése Demeter Judit, Sári Eszter, Körösmezey Gábor, Paksi Melinda,Istenes Ildikó, Mucsi Orsolya, Hanna Eid, Tárkányi Ilona, Nagy Zsolt Semmelweis Egyetem I. számú Belgyógyászati Klinika

Marginális zóna lymphomák A marginális zóna lymphoma csoportba olyan indolens B-sejtes betegségek sorolhatók, melyek a lymphoid szövetek folliculusainak marginális zónájának érett B-sejtjeiből indulnak ki. E marginális zóna sejtek az izotípus váltást megelőző, plazmasejtté történő átalakulás utolsó lépései közé tartozó B-sejtek. A csoport az összes non-Hodgkin lymphoma 8-10%-át teszi ki.

Marginális zóna lymphomák Splenicus marginális zóna lymphoma Nodalis marginális zóna lymphoma Extranodalis marginális zóna (MALT-lymphoma) Közös jellemzők: Kedvező hosszú távú túlélési mutatókkal bíró entitások Valamennyi ide tartozó betegség etiológiája részeként krónikus gyulladásos folyamatok valószínűsíthetők, bár ez különböző mértékben bizonyított

A három marginális zóna lymphoma altípushoz tartozó összesített túlélés a SEER regiszter alapján (USA) Olszewski AJ et al. Survival of patients with marginal zone lymphoma. Cancer. 2013; Febr. 629-638.

Marginális zóna eredetű lymphomák Splenicus marginális zóna lymphoma Nodalis marginális zóna lymphoma Extranodalis marginális zóna (MALT-) lymphoma Hajas sejtes leukémia

Hajas sejtes leukémia (HSL) - marginális zóna eredet? Korábbi, a HSL marginális zóna eredetét valószínűsítő eredmények: Hasonló fény- és elektronmikroszkópos morfológia Igen hasonló immunfenotípus Mindkét kórkép gyakori lépérintettséggel jár Nyirokcsomó érintettség HSL-ben a marginális zóna területéből indul ki Sejtkultúrában mitogén hatására plazmasejtes differenciáció. Van der Oord JJ et al. Hairy cell leukemia: a B.lymphocytic disorder derived from splenic marginal zone lymphocytes. Blut 1985; 50:191-194.

Hajas sejtes leukémia (HSL) - marginális zóna eredet? 20 HSL lépmintából az IGVH szekvenciaanalízis. Jellemző volt a többszörös mutációk jelenléte, valamint pozitív antigén-szelekció jelenléte is kimutatható volt 6/20 esetben. Ezek alapján valószínűsíthető, hogy antigén okozta aktiváció is szerepet játszik HSL kialakulásában, bár az epitóp nem ismert. Az izotípus váltásig történő szomatikus hypermutáció és affinitásérés megtörténhet a centrum germinativumban, de a marginális zónában is T-sejt dependens útvonalon. Nem egyértelmű, hogy HSL-ban ez melyik lokalizációban történik. HSL mintákban végzett IGVH vizsgálata alapján a mutációs status homogén, a mutációs mintázat és a gene usage leginkább a marginális zóna egészséges sejtjeiben, azok mutált megfelelőiben illetve a MALT típusú MZL-ban látott mintázatnak felel meg. VH gene analysis of analysis of hairy cell leukemia reveals a homogeneous mutation status and suggests its marginal zone B-cell origin. Vanhenterijk V et. al. Leukemia 2004; 18:1729-32.

Hajas sejtes leukémia (HSL) - marginális zóna eredet? VH gene analysis of analysis of hairy cell leukemia reveals a homogeneous mutation status and suggests its marginal zone B-cell origin. Vanhenterijk V et. al. Leukemia 2004; 18:1729-32.

Hajas sejtes leukémia (HSL) - marginális zóna eredet? VH gene analysis of analysis of hairy cell leukemia reveals a homogeneous mutation status and suggests its marginal zone B-cell origin. Vanhenterijk V et. al. Leukemia 2004; 18:1729-32.

Splenicus marginális zóna lymphoma (SMZL) Epidemiológia: NHL esetek <1%-a

Splenicus marginális zóna lymphoma diagnózisa Klinikai jellemzők: Splenomegalia Ritkábban lymphadenomegalia Társulhat AIHA, ITP Laboratóriumi eltérések: Mérsékelt lymphocytosis, thrombocytopenia, anaemia Monoklonális IgM szaporulat Pozitív HCV szerológia (10-35%) Immunfenotípus: Pozitív: IgM, CD20+, CK79a+, CD27+, IgD+, Negatív: CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, annexin-A1- , CD103- és általában a Cyclin-D1 is negatív Arcaini L et al. Splenic and Nodal Marginal Zone Lymphomas Are Indolent Disorders at High Hepatitis C Virus Seroprevalence with Distinct Presenting Features but Similar Morphologic and Phenotypic Profiles. Cancer 2003; 100:107-15.

SMZL diagnózisához elvégzendő vizsgálatok fizikális vizsgálat teljes vérkép (retikulocyta számmal) és a lymphoid sejtek morfológiai leírásával alapvető vizsgálatok: máj-, vesefunkció, vércukor, szérum elektrolitszintek, LDH anti-HCV ellenanyag és PCR vizsgálat perifériás vér mononukleáris sejtek flow citometriás vizsgálata (CD103, CD19, CD20, CD11c) immunelektroforézis Coombs teszt csontvelő-hisztológia és aspirációs citológia hasi ultrahang vizsgálat cryoglobulin meghatározás

SMZL differenciáldiagnosztikája Kórkép SMZL-től való elkülönítésre alkalmas jellemzők CLL/SLL CD5 pozitív. hajas sejtes leukémia CD103+, Annexin-A1+, CD27-, BRAF V600E pozitív. Lépben vörös pulpa kiindulás. Splenicus diffúz vöröspulpa kis B-sejtes lymphoma CD27-. Csontvelő: inkább intrasinusoidális infiltrátum, nincs reaktív folliculus. Lépben vörös pulpa kiindulás. hajas sejtes leukémia variáns CD27-. Prolymphocytás morfológia. Lépben vörös pulpa kiindulás. lymphoplazmocytás lymphoma Nem jellemzőek a halványabb marginális zóna sejtek és a reaktív folliculusok.

Splenicus marginális zóna lymphoma (SMZL) és Splenicus diffúz vöröspulpa lymphoma (SDRL) A lép szövettani vizsgálatával a két entitás jól elkülöníthető. Noduláris mintázatú SMZL Diffuse mintázatú SDRL Bifázisos mintázatú SMZL Kissejtes jellegű SDRL Ponzoni M et al. Bone Marrow Histopathology in the Diagnostic Evaluation of Splenic Marginal-zone and Splenic Diffuse Red Pulp Small B-cell Lymphoma. Am J Surg Pathol . 2012; 36:1609-1618.

Splenicus marginális zóna lymphoma (SMZL) és Splenicus diffúz vöröspulpa lymphoma (SDRL) – csontvelő biopszia E, G, I: SMZL F, H, J: SDRL Csontvelői minta alapján a két elváltozás nem elkülöníthető egyértelműen A két lymphoma altípus egyaránt mutathat: Intrasinusoidalis érintettséget (E, F) Noduláris mintázatot (G, H) Kevert, diffúz intersticiális megjelenést (I, J). Ponzoni M et al. Bone Marrow Histopathology in the Diagnostic Evaluation of Splenic Marginal-zone and Splenic Diffuse Red Pulp Small B-cell Lymphoma. Am J Surg Pathol . 2012; 36:1609-1618.

Lépérintettséggel járó indolens lymphomák IGVH státuszának összehasonlítása SMZL: preferenciálisan az VH1-2 IgVH géncsaládok használata a génátrendeződés során SMZL SRPL HCL-v HCL IGHV mutált (%)* 57% 79% 83% 84% VH1-2 19-31% 3% NA 8% VH4-34 8-12% 15% 17-40% 0-10% VH3-23 14% 18% 10-20% VH3-30 6% 19% Splenectomia 43% 26% 36% *: IGVH mutált, ha a csíravonalbeli verzióval való egyezés <98%. Traverse-Glehen A et al. Splenic marginal zone B-cell lymphoma: a distinct clinicopathological and molecular entity. Recent advances in ontogeny and classification. Curr Opin Oncol. 2011; 23:441–448

SMZL kialakulásában szerepet játszó, gyakrabban mutált jelátviteli útvonalak Rossi D et. al.: The coding genome of splenic marginal zone lymphoma: activation of NOTCaH2 and other pathways regulating marginal zone development. J Exp Med. 2012; 209:1537-1551.

A NOTCH2 gén eltéréseinek szerepe SMZL kialakulásában Integrált egész-exom szekvenálással SMZL mintákban legalább 30 nonsilent genetikai eltérés volt kimutatható. A NOTCH2 gén eltérései SMZL-ben a leggyakoribbak (20%) A marginális zóna B-sejtek fejlődésében szerepet játszó útvonalak érintettsége az összes SMZL eset mintegy 60%-ában valószínűsíthető. A NOTCH, ill. az NFκβ útvonal specifikus gátlószereit aktívan kutatják, a felfedezés terápiás következményekkel is járhat. Rossi D et. al.: The coding genome of splenic marginal zone lymphoma: activation of NOTCaH2 and other pathways regulating marginal zone development. J Exp Med. 2012; 209:1537-1551.

SMZL prognózisa I. 5 éves kórspecifikus túlélés 76% Nagy B-sejtes lymphomává transzformáció 10%. Önálló rossz prognosztikai jel: 7q deléció IGVH gének nem mutált volta 2004 splenektomia: SMZL 2012 Burkitt lymphoma

Log Rank (Mantel-Cox): p=0,005 SMZL-es betegeink túlélése szignifikánsan rosszabbnak bizonyult klinikailag jelentős AIHA esetén Súlyos AIHA nélkül (n=17) Súlyos AIHA társulásával (n=6) Log Rank (Mantel-Cox): p=0,005 Hónapok Lugano,ESO, 2010

SMZL prognózisa II. Hemoglobin szint < 120 g/L Intergruppo Italiano Linfomi (IIL) olasz munkacsoport 309 SMZL beteg analízisével kialakított prognosztikai modellje 3 rizikófaktor alapján Hemoglobin szint < 120 g/L normálnál magasabb LDH Albumin szint < 35 g/L Rizikócsoport Alacsony (0 faktor) Közepes (1 faktor) Magas (≥2 faktor) 5 éves összesített túlélés (95% CI) 83% (71-94) 72% (58-85) 56% (37-74) Arcaini L et al. Splenic marginal zone lymphoma: a prognostic model for clinical use. Blood 2006; 107:4643-49.

Egyszerűsített HPLL (Hb, Plt, LDH, Ly) score SMZL kezelésében Tényezők Hb <9,5 g/L thrc < 80 (G/L) LDH extrahiláris lymphadenopathia három jól elkülönülő prognosztikai csoport került felállításra P= 0.0001 Rizikócsoport Egyszerüsített pontszám 5 éves lymphoma specifikus túlélés Low risk 95% Intermedier risk 1-2 pont 87% High risk ≥ 3 pont 68% Montalbán C et al.:Simplification of risk stratification for Splenic Marginal Zone Lymphoma: a point based score for practical use Leuk Lymphoma 2014.

5 éves betegségspecifikus túlélés SMZL-ben a HPLL score alapján Montalbán C et al.: Risk stratification for Splenic Marginal Zone Lymphoma based on haemoglobin concentration, platelet count, high lactate dehydrogenase level and extrahilar lymphadenopathy: development and validation on 593 cases. Brit J Haematol. 2012; 159:164-171.

SMZL kezelése -2012-es álláspont Első vonalbeli kezelés: Splenectomia: Sok esetben a definitív diagnózist ad. Különösen immunhemolízis esetén lehet kedvező. ORR: 90%, átlagos válasz 4 év hosszan. Előtte tokos baktériumok elleni immunizáció szükséges. „watch and wait”: Jelentős cytopeniával, vagy progresszív splenomegaliával nem járó esetekben Ha a dg egyértelmű

SMZL kezelése II. HCV pozitív esetekben: IFN-α, vagy IFN-α + ribavirin kezelés. Ha a kezelés sikeres, csak követés. Ha nincs terápiás válasz, kezelés mint HCV negatív esetekben. Teljes HCV eradikációt követően hematológiai CR 78%.

MZL-ban és AIHA-ban szenvedő, HCV+ beteg (rituximab) kezelése Nehéz kérdés: MZL-ban és AIHA-ban szenvedő, HCV+ beteg (rituximab) kezelése

5 éves progressziómentes túlélés rituximabbal, ill 5 éves progressziómentes túlélés rituximabbal, ill. splenectomiával kezelt SMZL-es betegekben Kalpadakis C et al. Treatment of Splenic Marginal Zone Lymphoma With Rituximab Monotherapy: Progress Report and Comparison With Splenectomy. The Oncologist. 2013; 18:190-197.

Össztúlélés rituximabbal versus splenectomiával kezelt SMZL betegekben R indukció R: 6 héten át heti 1x375 mg/m2 Kalpadakis C et al. Treatment of Splenic Marginal Zone Lymphoma With Rituximab Monotherapy: Progress Report and Comparison With Splenectomy. The Oncologist. 2013; 18:190-197.

Progressziómentes túlélés rituximabbal kezelt betegekben fenntartó kezeléssel vagy anélkül R fenntartó R: kéthavonta1x375 mg/m2 egy vagy két éven át Kalpadakis C et al. Treatment of Splenic Marginal Zone Lymphoma With Rituximab Monotherapy: Progress Report and Comparison With Splenectomy. The Oncologist. 2013; 18:190-197.

Betegségmentes túlélés összehasonlítása rituximab adásával, vagy anélkül adott kezelés mellett SMZL betegekben Else M et al. Rituximab, used alone or in combination, is superior to other treatment modalities in splenic marginal zone lymphoma. Brit J Haematol. 2012; 159:322-328.

Betegségmentes túlélés összehasonlítása rituximab adásával, vagy anélkül adott kemoterápia mellett SMZL betegekben Else M et al. Rituximab, used alone or in combination, is superior to other treatment modalities in splenic marginal zone lymphoma. Brit J Haematol. 2012; 159:322-328.

SMZL betegek betegségmentes túlélése rituximab monoterápia, vagy rituximab + kombinációs kemoterápiát tartalmazó protokollok mellett Else M et al. Rituximab, used alone or in combination, is superior to other treatment modalities in splenic marginal zone lymphoma. Brit J Haematol. 2012; 159:322-328.

Rituximab kezelés SMZL-ben Második (?) vonalbeli kezelés Off-label indikáció, OGYI engedély szükséges 4 héten át heti 1x375 mg/m2 3 éves OS 98%, DFS 79% Csak splenectomiát követően 3 éves DFS 29%. Rituximab monoterápia ugyanolyan hatékony, mint rituximab + kombinációs kemoterápia Társuló AIHA kezelésére is kitűnő. Else M et al. Rituximab, used alone or in combination, is superior to other treatment modalities in splenic marginal zone lymphoma. Brit J Haematol 2012; 159:322-328. Tsimberidou AM et al. Outcomes in Patients With Splenic Marginal Zone Lymphoma and Marginal Zone Lymphoma Treated With Rituximab With or Without Chemotherapy or Chemotherapy Alone. Cancer 2006; 107:125-35.

Nodalis marginális zóna lymphoma (NMZL) Epidemiológia: NHL esetek <2%-a Átlagos életkor 60 év Közel egyforma nemenkénti megoszlás

Nodalis marginális zóna lymphoma diagnózisa Klinikai jellemzők: Általában előrehaladott stádium, több nyirokrégió érintettségével ‚bulky’ betegség csak ritkán áll fenn B-tünetek az esetek 15%-ában 30-43%-ban érintett csontvelő, keringő lymphoma sejtek mindössze 20%-ban Laboratóriumi eltérések: Mérsékelt lymphocytosis, thrombocytopenia, anaemia Enyhe monoklonális IgM szaporulat (10%) HCV asszociáció kérdéses (0-24%) Immunfenotípus: Pozitív: IgM, CD20+, CK79a+, Negatív: CD5-, CD10-, CD23-, cyclin D1-, BCL6- Változó: CD43+ (50%), SMZL-szerű esetekben IgD+ lehet Arcaini L et al. Splenic and Nodal Marginal Zone Lymphomas Are Indolent Disorders at High Hepatitis C Virus Seroprevalence with Distinct Presenting Features but Similar Morphologic and Phenotypic Profiles. Cancer 2003; 100:107-15.

NMZL kivizsgálása fizikális vizsgálat, különös tekintettel az elérhető nyirokcsomó-régiókra, valamint a szemfüggelékekre (MALT lymphoma kiindulási helye lehet). teljes vérkép máj- és vesefunkció, szérum elektrolitok, LDH nyirokcsomó excíziós biopszia és hisztológia a minta immunfenotípusának vizsgálata immunhisztokémiával, vagy áramlási citometriával (CD20, CD3, CD23/CD21, CD5, CD10, BCL2, kappa/lambda, cyclin D1) csontvelő hisztológiai és aspirációs citológiai vizsgálata Nyálmirigyek, pajzsmirigy és has-kismedence ultrahang vizsgálata extranodalis- vagy splenicus MZL kizárására Mellkasi és esetleg hasi-kismedencei CT vizsgálat pulmonalis, splenicus és gasztrointesztinális MZL kizárására anti-HCV ellenanyag és PCR vizsgálat esetleg citogenetikai vizsgálat karyotípus meghatározására, illetve a t(11;18) (MALT lymphoma), t(14;18) (folliculáris lymphoma) és t(11;14) (köpenysejtes lymphoma) kizárása segítséget nyújthat a differenciáldiagnosztikában.

NMZL differenciáldiagnosztikája Kórkép NMZL-től való elkülönítésre alkalmas ismertetőjegyek Folliculáris lymphoma CD10+, t(14;18) Köpenysejtes lymphoma CD5+, t(11;14) Lymphoplazmocytás lymphoma nincsenek infiltrált folliculus-maradványok a hisztológiai mintában CLL/kis lymphocytás lymphoma CD5+

NMZL kezelése és prognózisa Legtöbb ajánlás a FL vagy CLL kezelésében alkalmazott protokollokat javasolja. NMZL alcsoport Javasolt terápia Panaszmentes betegek ‚watch and wait’ Idősebb betegek Rituximab monoterápia Lokalizált betegség IFRT B-tünet, szerkárosodás, ‚bulky’ tumor R-CVP, R-CHOP Az egyedi prognózis becslésére a FLIPI score alkalmas. Diffúz nagy B-sejtes lymphomába történő transzformáció az esetek 15 %-ban. 5 éves összesített túlélés 69%.

Extranodalis marginális zóna lymphoma (EMZL, MALT-lymphoma) Epidemiológia: NHL esetek 7-8 %-a Átlagos életkor 61 év Férfi:nő megoszlás = 1 : 1,2

Krónikus gyulladásos folyamatok etiológiai szerepe EMZL-ben Lokalizáció Feltételezett, krónikus gyulladást okozó tényező Gyomor MALT-lymphoma Helicobacter pylori Immunoproliferatív vékonybél betegség (IPSID) Campylobacter jejuni Szemfüggelékek MALT-lymphomája Chlamydia psittaci Cutan MALT-lymphoma Borrelia burgdorferi Pajzsmirigy MALT lymphoma Hashimoto-thyreoiditis Nyálmirigyek MALT lymphomája Sjögren-szindróma

Extranodalis MZL összesített túlélése kiindulási szövet szerint Pulm és GI MZL rosszabb progn. Szemfüggelék és pajzsmirigy jobb Olszewski AJ et al. Survival of patients with marginal zone lymphoma. Cancer. 2013; Febr. 629-638.

MALT lymphoma patogenezise Fertőzés, vagy autoantigén okozta immunstimuláció Mucosalis epithelium T-sejt expanzió Macrophag / monocyta rendszer aktivációja Fibroblaszt aktiváció B-sejt migráció és aktiváció Neutrophil kemotaxis és aktiváció Cytokinek, kemokinek Hízósejtek, eosinophilek, basophilek Reaktív oxigén gyökök Folyamatos stimuláció és proliferáció Antigén-dependens MALT lymphoma MALT (mucosa-asszociált nyirokszövet) kialakulása Genetikai eltérések Antigén-független MALT lymphoma További genetikai eltérések Thieblemont C et al. Chronic inflammation and extra-nodal marginal-zone lymphomas of MALT-type. Seminars in Cancer Biology. 2014; 14: 33–42.

A H. pylori szerepe a gyomor MALT lymphoma patogenezisében

TNFAIP3 gén az A20 fehérjét kódolja az NF-kappa B szignálúton és pSS lymphomába való transzformációjában játszhat szerepet Lymphoma development in patients with autoimmune and inflammatory disorders – What are the driving forces? Eva Baecklunda et al, Seminars in Cancer Biology, 2014

Gasztrikus marginális zóna lymphoma diagnózisa Klinikai jellemzők: Általában lokalizált stádium (75%) Fájdalom, dyspepsia, reflux, hányinger lehet első tünet erosiók a gyomorban, sokszor nincs térfoglalás Laboratóriumi eltérések: Ált. csak anaemia Jellemzően Helicobacter pylori pozitivitás. Immunfenotípus: Pozitív: CD20+, CD79a+, IgM, gyakran könnyűlánc restrikció Negatív: CD5-, CD10-, cyclin D1-, BCL6- Változó: CD43 , CD23. Genetikai vizsgálatok (FISH): t(11;18)(q21;q21) t(1;14)(q22;q32) 3., 18., vagy egyéb triszómia

A B Kezelés előtti endoscopia: multiplex polypoid léziók centralis erythematosus benyomattal a corpusban és a funduson 4 hónappal az eradik- után jelentős regr. (corpus, fundus) A B 48

Gasztrikus MALT-lymphoma diagnózisához elvégzendő vizsgálatok anamnézis és fizikális vizsgálat Felső panendoszkópia és hisztológiai mintavétel (aspiráció nem elegendő) teljes vérkép alapvető vizsgálatok: máj-, vesefunkció, vércukor, szérum elektrolitszintek, LDH csontvelő hisztológiai és aspirációs citológiai vizsgálata Helicobacter pylori kimutatása Immunfenotípus vizsgálata: CD20, CD5, CD10, CD23, BCL2, BCL6, cyclin-D1, kappa/lambda Citogenetikai vizsgálat, vagy FISH a t(11;18), esetleg t(1;14), t(14;18); t(3;14) transzlokációk kimutatására Mellkas CT és has-kismedence CT és/vagy ultrahang vizsgálata Béta-2 microglobulin anti-HCV ellenanyag és PCR vizsgálat

Primer gasztrointesztinális lymphomák stádiumbeosztására alkalmazható módosított Lugano Staging System Stádium Lymphoma kiterjedése I. Csak a gyomor-bél rendszer érintett (akár egy, vagy több különálló lézió) II. Abdominális nyirokcsomóra terjedő primer gasztrointesztinális érintettség II1 = lokális nodális érintettség II2 = távoli nodális érintettség IIE A serosát áttörve szomszédos szervre, vagy szövetekre történő terjedés Az érintett régió feltüntetendő, pl. IIE (pancreas) Amennyiben nyirokcsomók is érintettek, az is feltüntetendő, pl.: II1E (pancreas) IV Disszemintált extranodális érintettség, vagy nodális érintettség a rekesz túloldalán

Lokalizált gasztrikus MZL kezelése Első vonalbeli kezelés: H. pylori eradikáció 5 éves túlélés 90-95%, 5 év után 75-80%. 8-12 héttel az eradikációs kezelést követően javasolt először, majd 3-6 havonta kontroll. Az endoszkópos eltérések teljes regresszióját követően évente javasolt kontroll gasztroszkópia Eradikáció várhatóan nem lesz elég az alábbi esetekben: t(11;18), t(1;11) eltérések jelenléte IIE, vagy IV stádium Liu Het al. T(11;18) is a marker for all stage gastric MALT lymphomas that will not respond to H. pylori eradication. Gastroenterology 2002; 122:1286-94.

Lokalizált gasztrikus MZL kezelése II. HP eradikációra refrakter esetekben Lokalis radioterápia javasolt (IFRT) CR 96%, 10 éves túlélés 95% Hasonlóan jó eredmény sikertelen HP eradikációt követően Sebészi kezelés ennek köszönhetően a háttérbe szorult Vrieling C et al. Long-term results of stomach-conserving therapy in gastric MALT lymphoma. Radiother Oncol. 2008; 87:405-11. Székely J, Petrányi A, Glavak C, Schneider T, Rosta A, Ésik O. A gyomor MALT lymphoma radioterápiája, Orv. Hetilap 2002, 143, 1683-9.

Előrehaladott gasztrikus MZL kezelése panaszmentes esetben lehet csak várakozás Táplálási nehezítettség, jelentős GI vérzés, gyors progresszió esetén a kezelés indikált Lokoregionális radioterápia R-CHOP / R-CVP Rituximab monoterápia (off-label) R-CNOP A sebészi beavatkozás (gastrectomia) hosszú távú mellékhatások miatt e csoportban sem javasolt. Martinelli G et al. Clinical Activity of Rituximab in Gastric Marginal Zone Non-Hodgkin’s Lymphoma Resistant to or Not Eligible for Anti–Helicobacter Pylori Therapy. J Clin Oncol 2005, 23:1979-83.

Extragasztrikus kiindulású MALT lymphoma kezelése Lokalizált esetek: IFRT Sebészi eltávolítás is szóba jön Előrehaladott esetben: Figyelő várakozás Kezelési indikáció: ‚bulky’ betegség, progresszió Ez esetekben R-CHOP / R-CVP

Chlamydia psittaci és a szemfüggelék-lymphomák kapcsolata Egy olaszországi vizsgálatban a vizsgált lymphomák 80%-ában kimutatható volt a C. psittaci DNS. A C. psittaci kóroki szerepe mellett szól, hogy eradikációs doxycyclin kezelés hatására a lymphomák egy részében terápiás válasz alakult ki Ellentmondó vizsgálat: 57 floridai szemfüggelék lymphomában szenvedő beteg mintáiból egy esetben sem sikerült kimutatni a C. psittaci DNS-t A. J. M. Ferreri et al.: Evidence for an Association Between Chlamydia psittaci and Ocular Adnexal Lymphomas; Journal of the National Cancer Institute 2004., Vol. 96, No. 8, 586-594. M. F. Rosado: Ocular adnexal lymphoma: a clinicopathologic study of a large cohort of patients with no evidence for an association with Chlamydia psittaci; Blood 2006, Vol. 107, No. 2, 467-472

Conjunctivalis lymphoma C. Psittaci eradikációs kezelés előtt, 2006 2012. májusban

Hajas sejtes leukémia

Hajas sejtes leukemia (HSL) Érett B sejtes neoplasia Jellemző eltérések: Pancytopenia Splenomegalia Infekciók Alacsony keringő tumorsejt szám (csak 10%-ban leukocytosis) Immunfenotipus:

Hajas sejtes leukemia (HSL) Rokon entitások: Splenicus marginális zóna lymphoma (S-MZL) Splenicus B sejtes lymphoma/leukemia HSL variáns (HSL-v) Lép diffúz vörös pulpa lymphoma (SRP-SBL) Lehetséges kezelések: Cladribin: purin nukleozid analóg CR=72-95%; 9 évnél a teljes túlélés 97% IFN-alfa: súlyos myeloszuppresszió esetén javasolt átmenetileg, RR=80%; CR=10% Rituximab monoterápia: kis tumortömegű, de progresszív, vagy relabáló HSL esetén

HSL kezelése: CLADRIBIN elsődleges kezelésként javasolt, ha nincs súlyos myelo-, és immunszupresszió CR 72-95 % 9 évnél a teljes túlélés 97 %

BRAF V600E mutáció gyakorisága malignus betegségekben HSL – eddigi adatok szerint Melanoma malignum 50% V600E poz V600E neg V600E poz 50% 100% Langerhans sejtes histiocytosis Papilláris pajzsmirigy carcinoma 40% 57% V600E poz V600E neg V600E neg V600E poz 60% 43% Tiacci, E et al.; N Engl J Med 2011;364:2305-15.

A BRAF protoonkogén visszatérő pontmutációja HSL-ben A patológiai és immunológiai vizsgálatokkal diagnosztizált HSL esetek közel 100%-ában kimutatható a BRAF gén V600E pontmutációja. Egyéb B-sejtes malignitásokban szinte egyáltalán nem mutatható ki. Klinikai jelentőség: Segíthet differenciálni HSL eseteket eltérő klinikai viselkedésű, hasonló kórképektől. Molekulárisan célzott terápia célpontja lehet. A kimutatás módszerei: Sanger-szerinti szekvenálás (min. 30% kóros sejt kéne) HRMA: magas felbontású olvadáspont-analízis (érzékenyebb módszer) Allélspecifikus-, vagy RT-PCR: jelenlegi gyakorlatba talán legkönnyebben átültethető Specifikus antitest a mutáns fehérje kimutatására

A BRAF V600E mutáció terápiás jelentősége hajas sejtes leukémiában In vitro BRAF-gátlás leukémia-ellenes hatás Vemurafenib (oralis BRAF inhibitor) törzskönyvezett BRAF pozitív áttétes melanoma malignum kezelésére Refrakter HSL-ben több kazuisztika is leírt komplett molekuláris választ vemurafenib kezelés hatására Két hónapos kezelés Egyelőre a hatás tartós . Dietrich S et al. BRAF Inhibition in Refractory Hairy-Cell Leukemia. New Eng J Med 2012; 366:2038-40.

Refrakter HSL kezelése napi 2x240 mg vemurafenibbel: a remisszió 16 hónapja tart

Köszönöm a figyelmet!