Hazai körkép és genetika az emlőrák kezelésében Dr. Landherr László Uzsoki utcai Oktató Kórház, Onkoradiológiai Központ

Vázlat Daganatos megbetegedések a világban Hazai helyzetkép A WHO ajánlása Primer és szekunder prevenció A daganatok genetikája A jövő egyik útja: molekulárisan célzott terápiák Egy kis emlőrák genetika

12,7 MILLION 7,6 MILLION 1:4 GLOBOCAN 2008, WHO

2030-ra a fejlett világban évente 26 millió új rákbetegség várható 11,5 millió halálozással Többen halnak meg majd rákban, mint maláriában, AIDS-ben és tbc- ben összesen

Egy kis demográfia… Magyarországon 1982-től folyamatosan csökken a népességszám Okai: alacsony születési- és tartósan magas halálozási ráta 2011 óta kevesebben vagyunk, mint 1961-ben! 2011-ben a népesség 10 millió alá csökkent és csak 8%-kal haladta meg az 1949-es szintet (!) A születéskor várható élettartam viszont növekszik, jelenleg nőknél 78, férfiaknál 70 év.

A leggyakoribb halálokok 2013-ban Magyarországon Összes halálozás: Daganatos halálozás: Szívinfarktus: Egyéb szívbetegség: Agyér betegségek: Tüdőbetegségek: Májbetegségek: Közlekedési baleset: 661 Öngyilkosság: Forrás: KSH

A daganatos megbetegedések okozta halálozás növekedése Magyarországon 1960-ban , 2011-ben ember halt meg daganatos betegségben (148.05%) A tüdőrák 10x, a szájüregi rák 6x, a hasnyálmirigyrák 16-szoros növekedést mutat ! Magyarország listavezető az Európai Unióban: az uniós halálozási átlag 100 ezer főre 177,6 Magyarországon 247,5! Forrás: KSH, 2012

Hazai mortalitási helyzetkép A hazai rákhalálozásból kiemelkedik a tüdőrák- halálozás, ami a világon mindkét nemben a legelső. Közel annyian halnak meg évente tüdőrákban, mint korábban tuberkulózisban… Az ajak-szájüregi rákok halálozásának emelkedése is jellemző a hazai állapotokra… A daganatos betegek 70%-a az alacsony jövedelműek köréből kerül ki. Csökkenés mutatható ki a gyomorrák és a méhnyakrák halálozása terén, ugyanakkor a tüdő-, szájüregi, emlőrák, prosztata- és vastagbélrák előfordulása (morbiditás) emelkedik.

A magas rákhalálozás okai Átlagos élettartam növekedése Környezetszennyezés Egészségtelen táplálkozás Mozgásszegény életmód Dohányzás, alkoholfogyasztás Alacsony egészségügyi kultúra Szűrőprogramok hiánya Lassú kivizsgálás Drága terápiákhoz való nehéz hozzáférés

WHO ajánlás a rákhalálozás csökkentésére:  primer prevenció  szekunder prevenció  korai diagnosztika  terápia  rehabilitáció  palliáció – hospice  oktatás  PR tevékenység  résztvevők  onkológiai struktúra  indikátorok, monitorizálás

Mit tehetünk? Primer prevenció: elsősorban az egészségre ártalmas hatások kiiktatása,a kóroki tényezők távoltartása (pl. népegészségügyi programok, HPV víruscsalád, védőoltás a méhnyakrák ellen, stb.) Szekunder prevenció: korai felismerés – Szájüreg, végbél, bőr jól vizsgálható – 3 hétnél tovább tartó panaszok, tünetek !!! – Minden esetben gondolni kell tumor lehetőségére is (pl. laktáló emlőben is előfordulhat emlőrák)

JAMES WATSON COST OF SEQUENCING PERSONAL GENOMICS BY NGS TECHNOLOGY ( )

A Törés/áthelyeződés Sokszorozódás vagy vesztés Gépelési hiba Valin, glicin, leucin stb. össz. 20 aminosav fehérje funkció HIBÁK A TERVRAJZBAN: MUTÁCIÓK

TÖRÉS A DNS LÁNCBAN= OKI TERÁPIA LEUKÉMIÁKBAN: CML, ALL Bcr/ABL Törés/áthelyeződés

SOKSZOROZÓDÁS A DNS LÁNCBAN = OKI TERÁPIA EMLŐ, GYOMOR… DAGANATOKBAN SOKSZOROZÓDÁS A DNS LÁNCBAN = OKI TERÁPIA EMLŐ, GYOMOR… DAGANATOKBAN Sokszorozódás vagy vesztés

LEHET-E AZ OKA A HÁMNÖVEKEDÉSI FAKTOR RECEPTOR HIBÁJA A TÜDŐRÁKNAK VAGY A VASTAGBÉLRÁKNAK? A Gépelési hiba

MOLEKULÁRIS FARMAKODIAGNOSZTIKA MOLEKULÁRIS DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLAT VÁLASZTÁS DAGANATSEJTEK

EGFR K RAS BRAF MEK AMP EGF

,000 genes genes 138 drivers 1,5 million mutations 2014< 200< Targeted Drugs Oncology in the post-genomic era

TIME 200 TARGETED DRUGS IN CLINICAL TRIALS IN CLINICAL USE 30 Human Genome Project Cancer Genome Project 30< in clinical use 200< in clinical development

DIAGNOSTIC LAB

Schwab Richárd, Peták István et al. J Clin Oncol Oct 20;23(30): CR AND 5 years tumor free survial of EGFRM+ metastatic NSCLC EGFR MUTATION DETECTED GEFITINIB

DRUGGABLE DRIVER GENES IN LUNG (NSCLC) CANCER EGFR 5-15% (M+) 5-40% (2 X ) HER-2 4% (M+) 22% (2 X ) KIT 2% (M+) C-MET 3% (M+) 12% (2 X ) FGFR 20% PLANO (2 X ) 3% ADENO ALK/EML4 KRAS BRAF MEK AKT/PKB PIK3CA MTOR 5-20 (M+) 5% (M+) 1% (M+) 5% (M+) 1% (M+) 4-7% (break) PTEN PDGFR HRAS NRAS gefitinib erlotinib afatinib trastuzumab (NCCN) imatinib sunitinib trametinib GSK Vemurafenib Dabrafenib (NCCN) crizotinib BEZ235 everolimus crizotinib (NCCN) TKI258 AMP HEREG TGFa ROS1

ONLY 5-10% OF LUNG CANCER PATIENTS BENEFIT FROM THE SAME TARGETED DRUG NOT EFFECTIVE, COSTLY TREATMENT

PATIENTS BENEFIT MORE FROM TARGETED CLINICAL TRIALS NOVEL TARGETED DRUGS

KRAS KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA 1 GENE 4 GENES IDENTIFICATION OF RESPONDERS WITH MULTIPLE GENE TESTING NOT TREATED NON RESPONDERSRESPONDERS

DRUG (registered, in trial) PATIENT THE RIGHT PATIENT FOR THE DRUG (OR) THE RIGHT DRUG FOR THE PATIENT Registered drug 1 Trial drug 1 Trial drug 2 Companion Diagnostics Companion Therapeutics (HER-2, EGFR, KRAS…)

INFORMATION ABOUT REGISTERED DRUGS KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA WT COLON CC LIVER MET CETUXIMAB

NEW FRIEND IN ONCOLOGY: INFORMATICS 550 cancer genes 138 driver genes 200 billion combinations 2,1 million unique variants 0,7 million copy number variations 30< targeted drugs in use 200< targeted drug clinical trials 22 million publications 1000≈ drug combinations

DRIVER MUTATIONS FOUND IN 74% OF SOLID TUMORS (N=300) 4+ (11%) 3 (18%) 2 (19%) 1 (24%) 0 (15%) (EGFR DRIVER in Epithelial CC) 0 (5%) (EGFR DRIVER in Colon CC) 0 (6%)

RESULTS: CLINICAL RELEVANT INFORMATION IN THE MOLECULAR PROFILE IN CLINICAL USE POSITIVE ASSOCIATION NEGATIVE ASSOCIATION IN TRIAL

FINDING THE BEST CLINICAL TRIAL FOR THE PATIENT Clinically relevant and molecular profile matching trials Clinically relevant but molecular profile Independent trials

A célzott terápiák főbb tulajdonságai Lehetnek: tirozin kináz gátlók,, serine/threonine kináz gátlók, „small molecule drug conjugates”, monoklonális antitestek Közös tulajdonságuk, hogy „biologikumok” Ide tartoznak az immunterápiák is Sokszor kemoterápiával együttadva hatékonyak Jelentős mellékhatásaik is lehetnek Ellenük is kialakul(hat) a rezisztencia

Napjainkban már rutinszerűen használt molekuláris terápiák Emlőrák: Tamoxifen!!!! trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, TDM-1. Tüdőrák: gefitinib, erlotinib, afatinib, crizotinib, Vastagbélrák: bevacizumab, regorafenib, cetuximab, panitumumab Veserák: sunitinib, temsirolimus, everolimus, pazopanib, sorafenib Haematológia: imatinib, bortezomib, quizartinib, rituximab Melanoma: dabrafenib, trametinib, vemurafenib Májrák: sorafenib

Mi a helyzet az emlőráknál?

A cél: A HER(2)-receptor

39 Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer: Trastuzumab, Lapatinib, and T-DM1 T-DM1 Antibody: Trastuzumab HER2 Trastuzumab 39 Lapatinib Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann Pharmacother 2006; Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res P P P P P P Emtansine Cytotoxic: DM1 Stable linker: MCC

40 Herceptin és a pertuzumab kötődése a HER2- receptorhoz HER2 HERCEPTINPERTUZUMAB Szubdomén IVDimerizációs domén HER 1,2,3 4 Herceptin gátolja a HER2-receptor aktivációt, de nem tudja megakadályozni a dimerizációt Pertuzumab gátolja a HER2- receptorpárok létrejöttét Mindkét szer képes aktiválni a szervezet saját immunrendszerét

A BRCA gén szerepe A BRCA1 és BRCA2 gének tumor szupresszor fehérjét termelnek, mely segít megőrizni a sejt stabilitását. Hibájuk az összes emlőrákok 5-10 %-áért felelős BRCA génhiba hordozóknál % az emlő és 45% a petefészek rák kifejlődésének kockázata Legalább két elsőfokú rokonnál emlő v. petefészek rák, férfi emlőrák, 50 évnél fiatalabb életkor, kétoldali emlőrák Döntéshelyzetek

Oncotype DX 21 gén vizsgálata, kiújulási rizikóbecslés NCCN, St. Gallen és ASCO guideline ajánlja T2N0-1, HR +, HER2 negatív emlőtumorok esetén a műtét utáni terápia megtervezéséhez nyújthat segítséget NSABP B-20 klinikai vizsgálatban 651 ER+, nyirokcsomó neg. emlőrákos betegnél a kemoterápia csak 4%-kal javította a 10 éves túlélést Kemoterápia elhagyhatóságának kérdése

Köszönöm a figyelmet!