Szívelégtelenség kezelése renális diszfunkcióban Dékány Miklós HM ÁEK, Kardiológiai Osztály

A krónikus szívelégtelenség és veseelégtelenség társulása gyakori. Kialakulásuk és progressziójuk rizikófaktorai közösek! Hypertonia Diabetes mellitus Atherosclerosis Dohányzás Elhízás Diszlipidémia Megelőzés! Korai diagnózis! Optimális kezelés!

A szívelégtelenség és a veseelégtelenség kölcsönösen kedvezőtlenül befolyásolják egymást Egyben tettesek és áldozatok Minél súlyosabb az egyik, annál gyakoribb és súlyosabb a másik kórkép Szoros és veszedelmes viszony

Milyen gyakori a különböző súlyosságú vese funkció csökkenés krónikus szívelégtelenségben ?

A betegek GFR szerinti megoszlása az optimális gyógyszeres kezelés bevezetése előtt és után HM-ÁEK Kardiológiai Osztály, Szívelégtelenség ambulancia 384 beteg GFR

A vesefunkció csökkenés a már fennálló szívelégtelenség prognózisának független rizikó faktora!

Miért magas a veseelégtelenség prevalenciája krónikus szívelégtelenségben? A szívelégtelenségben gyakori magas kor, hypertonia, diabetes, ischaemiás myocardium károsodás, lipideltérések, krónikus gyulladás prediszpozíciót jelentenek a vesefunkció károsodás kialakulására is. A szívelégtelenséggel járó neurohormonális és hemodinamikai változások szerepet játszhatnak a veseelégtelenség kialakulásában.

Krónikus szívelégtelenségben miért gyakori a vesekárosodás progressziója? A szívelégtelenség súlyosságával arányos neurohormonális aktivitásfokozódás károsítja a vese működését. A csökkent perctérfogat csökkenti a vese perfúziós nyomását, renális vazokonstrikciót, plazmaáramlás-csökkenést, súlyos esetben GFR csökkenést okoz, s a glomerulusok strukturális károsodását idézi elő. A pangás, a megnövekedett vénás nyomás csökkenti a vese perfúzióját. A helytelen, diuretikum bázisú gyógyszeres kezelés, a „terápiás nihilizmus” kedvezőtlenül befolyásolja a vesefunkció alakulását.

A vesefunkció károsodása miért jelent extra rizikót krónikus szívelégtelenségben? A vesefunkció romlása tovább növeli a szívelégtelenségre jellemző fokozott neurohormonális aktivációt. A glomerulusok károsodása miatt csökken a vese nátrium- és folyadékkiválasztó működése. Veseelégtelenségben csökkent a Na tubuláris reabszorpciója. A vesefunkció csökkenés mértékével arányosan anémia, inzulin rezisztencia, gyulladásos folyamat aktiválódás, oxidatív stressz fokozódás, NO szint csökkenés, endothel diszfunkció, a nátriuretikus peptidek hatásának gyengülése áll fenn. A jelentős vesefunkció károsodású betegeket sokszor elégtelenül és helytelenül kezelik.

A veseelégtelenség kialakulásának prevenciója Előzzük meg a veseelégtelenség kialakulását a szívelégtelenség korai, preklinikai stádiumában (A, B stádium) Az optimális kezelés, amely megelőzi a szívelégtelenség progresszióját, alkalmas a veseelégtelenség kialakulásának meggátlására is! A kiváltó és a progressziót előidéző okok, a neurohormonális aktiváció, az emelkedett vérnyomás és más atherothrombotikus rizikófaktorok szerepe azonos. Optimális kezelés hypertoniában, arteriosclerosisban, diabetesben Kerüljük a toxikus szerek alkalmazását

Mi a teendő krónikus veseelégtelenségben szenvedő szívelégtelen betegek kezelésekor? A szívelégtelenség evidenciákon alapuló kezelése: ACEi vagy ARB, béta-blokkolók, aldoszteron antagonisták, diuretikumok, dihydralazin-nitrát, digitálisz, CRT optimális alkalmazása Egyaránt kedvezően befolyásolják a szívelégtelenség lefolyását, valamint hosszútávon a vesefunkció alakulását is!

A GFR változása a kiindulási értékhez képest az optimális kezelés hatásában, és a követés végéig 202 szívelégtelen beteg követése, HM-ÁEK Szívelégtelenség ambulancia Hónapok Átlag eGFR (ml/min) P<0.01 P=0.426

A GFR változása a kiindulási értékhez képest az optimális kezelés hatásában, és a követés végéig A diabetes hatása 202 szívelégtelen beteg (60 diabeteses) követése P=0,05 P: NS P<0,01

A regisztrációkor és az optimális kezeléskor észlelt GFR összefüggése a túléléssel HM-ÁEK Kardiológiai Osztály, Szívelégtelenség ambulancia 182 beteg Regisztrációkor Optimális kezelés mellett

Szívelégtelenség kezelése renális diszfunkcióban Megválaszolandó kérdések Kiknek? Hogyan? Meddig?

Kiknek? Minden szívelégtelen és renális diszfunkciós beteg esetében modern irányelvek szerinti agresszív gyógyszeres kezelés. Speciális kontraindikációk és intoleranciák korlátozhatják a kezelések alkalmazását.

Kiknek ne? A vesefunkcióval összefüggő kontraindikációk és intoleranciák

Az ACE-gátlók és ARB-k alkalmazásának kontraindikációi Vesefunkcióval összefüggő szempontok AHA/ACC ESC 2008 KreatininKáliumKreatininKálium ACE-gátlók és ARB-k >266 μmol/l >5.5 mmol/l >221 μmol/l >5.0 mmol/l Korábban ACE-gátló adás kapcsán észlelt, anuriát okozó veseelégtelenség Kétoldali súlyos arteria renalis stenosis

Az ACE-gátlók és ARB-k alkalmazásának kontraindikációi Hypotenzióval összefüggő szempontok AHA/ACC ESC 2008 ACE-gátlók és ARB-k 80Hgmm alatt óvatosan alkalmazandó. Fenyegető sokk esetén nem alkalmazandó. A hypotenzió nem szerepel kontraindikációként. Teendő: más hypotonizáló szerek elvétele, dóziscsökkentése (diuretikumok!) Direkt értágító kombináció alkalmazása CRT?

Hypotónia –Tünetmentes rendszerint nem igényel teendőt –Tüneteket okozó Egyéb hypotonizáló szerek (Ca-antagonisták, diuretikumok) dózisának csökkentése vagy elhagyása Hypotónia okozta intolerancia Direkt vazodilatátor kombináció (dihydralazin + nitrát) adása, más hypotonizáló szerek elhagyása, dóziscsökkentése (diuretikumok!), CRT? Az ACE inhibítor kezelés kapcsán felmerülő problémák, intoleranciák I.

A béta-blokkolók alkalmazásának kontraindikációi Vesefunkcióval összefüggő szempontok AHA/ACC ESC 2008 Béta-blokkolók Nem szerepelnek vesefunkciós paraméterekre vonatkozó kontraindikációk. Kontraindikáció: Szimptómás hypotenzió Kezelés előtti jelentős bradycardia (fr<50/min) Minimalis dózisú BB kezelés során kialakuló jelentős bradycardia (fr<50/min) Kezelés előtti II-III fokú A-V block Minimalis dózisú BB kezelés során kialakuló II-III fokú A-V block Individuális megközelítés: kontraindikált lehet a 80-90Hgmm vagy ez alatti vérnyomás és súlyos vesefunkció károsodás és hyperkalemia együttes fennállásakor.

Aldoszteron antagonisták alkalmazásának kontraindikációi Vesefunkcióval összefüggő szempontok AHA/ACC ESC 2008 KreatininKáliumKreatininKálium Aldoszteron antagonisták > μmol/l >5.0 mmol/l >221 μmol/l >5.0 mmol/l ♀ ♂

Aldoszteron blokád Korlátozó hyperkalemia Kontraindikáció:Kontraindikáció: –Súlyos vesefunkció zavar (kreatinin clearance ≤30 ml/perc) –Szérum Kálium >5.0 mEq/l Kálium monitorozás:Kálium monitorozás: –A terápia kezdete előtt –Azután 1 hét, 1 hónap, és minden 3-6 hónapban –Ha a szérum K + ≥6.0 mEq/l kiváltó ok nélkül (pl. NSAID), az aldoszteron blokád felfüggesztendő

Kontraindikáció: –Az irányelvekben nem szerepel vesefunkciós paraméter –Súlyos, szimptómás hypotenzió –Hypovolemiás állapot súlyos hypotenzióval Dihydralazin+nitrát alkalmazásának szempontjai Vesefunkcióval összefüggő szempontok

Diuretikumok alkalmazásának szempontjai Vesefunkcióval összefüggő szempontok A szignifikáns folyadékdepléció, hypotenzió jelenléte Hypokalemia, egyidejű ellenőrzött káliumpótlás nélkül A diuretikum abúzus elkerülése (következmény: romló vesefunkció, növekvő halálozás)

Súlyos vesefunkció csökkenés esetén: –Alacsony dózis –Nagyfokú óvatosság (gyakori kontroll) –Szérum digoxinszint kontroll Digitálisz alkalmazásának szempontjai Vesefunkcióval összefüggő szempontok

Hogyan és meddig?

Vesefunkció romlás, hyperkalaemia –Ellenőrzés minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. –Enyhe fokban – törvényszerű –Kreat  265  mol/l/ a kiinduló szint 150%-ig, K +  5,5 mmol/l – elfogadható –Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó –Kreat>265  mol/l, K + >5,5 mmol/l– az ACEi dózisát meg kell felezni –Kreat>310  mol/l/ a kiinduló szint kétszeresénél, K + >6,0 mmol/l – az ACEi-t el kell hagyni Vesefunkció romlás, hyperkalaemia okozta intolerancia –Direkt vazodilatátor kombináció (dihydralazin + nitrát) adása javasolt –A diuretikumdózis optimalizálása (sokszor csökkentése) javasolt Az ACE inhibítor kezelés kapcsán a dózistitráláskor felmerülő problémák

Hypotónia –Tünetmentes rendszerint nem igényel teendőt –Tüneteket okozó Egyéb hypotonizáló szerek (Ca-antagonisták, diuretikumok, ACE-inhibítorok/ARB-k) dózisának csökkentése vagy elhagyása –BB szelekció – ne adjunk vazodilatátor szereket  BISOPROLOL, METOPROLOL CR/XL A béta blokkoló dózistitrálás kapcsán a vesefunkcióval összefüggő problémák I.

A béta blokkoló dózistitrálás kapcsán a vesefunkcióval összefüggő problémák II. BRADYCARDIA Ne adjunk inverz agonista szereket (metoprolol, bisoprolol) → CARVEDILOL, NEBIVOLOL A béta blokkoló dózis nem növelhető, ha a dózisemelés következtében szignifikáns bradycardia vagy II-III fokú A-V block alakul ki Ne alkalmazzunk más bradycardizáló szereket (digitálisz, amiodaron, fenilalkilamin típusú Ca- antagonisták)

A béta-receptor blokkoló kezelés hatása a halálozásra a vesefunkciótól függően, myocardialis infarktuson átesett betegeknél beteg, béta-blokkoló kezelés a betegek 34%-ában Béta- blokkolóval kezeltek Béta- blokkolóval nem kezeltek Rizikó csökkenés Relatív rizikó (95% CI) Társbetegség nélkül 14,4%23,9%-9,5%0,60 (0,57-0,63) Szérum kreatinin<0,8mg/dl 12,9%21,4%-8,5%0,60 (0,57-0,63) Szérum kreatinin 0,8-1,4mg/dl 13,9%23,1%-9,2%0,60 (0,57-0,63) Szérum kreatinin>1,4mg/dl 19,4%29,9%-10,5%0,65 (0,61-0,69) Halálozás 24 hónappal az MI után Ref.: Gottlieb et al., N Engl J Med, 1998;339(8):

Bisoprolol hatása krónikus szívelégtelenségben a vesefunkció károsodás mértéke szerint CIBIS II tanulmány Ref.: Erdmann et al., Eur J Heart Fail 2001;3: Cl Crea <60ml/min: 849 beteg (32% a placebo, és 33% a bisoprolol csoportban)

Carvedilol hatása a túlélésre dializált szívelégtelen betegek csoportjában (114 beteg) Ref.: Cice et al., J Am Coll Cardiol 2003;41:

Aldoszteron antagonisták A szérum káliumszintre gyakorolt hatás számbavétele!

Az aldoszteron receptor antagonista kezelés kapcsán a vesefunkció károsodással kapcsolatban felmerülő problémák Vesefunkció romlás, hyperkalaemia –Ellenőrzés minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 2, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. –Kreat  220  mol/l, K +  5,5 mmol/l – elfogadható –Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó –Kreat>220  mol/l, K + >5,5 mmol/l– az aldoszteron receptor antagonista dózisát meg kell felezni –Kreat>310  mol/l, K + >6,0 mmol/l – az aldoszteron receptor antagonista kezelést el kell hagyni Intolerancia csökkentése –Diuretikum kezelés optimalizálása, a folyadékdepléció csökkentése, NSAID-ok, COX-gátlók mellőzése

Aldoszteron antagonisták Increase of incidence of serious hyperkalemia treated pts with ACEi + beta blocker + eplerenone in pts with baseline creatinine clearence of less than 50 ml/min and in ≥50 ml/min if LESS Incidence Eplerenone group 10,1% Placebo group 5,9% Eplerenone group 4,6% Placebo group 3,5% if p=0,006 p=0,04 MORE Pitt B. et al.: The EPHESUS TRIAL, N Engl/Med; 2003;348:

A hyperkalemia előrejelzői szívelégtelen betegeknél a CHARM programban (a betegek 11%-a kapott spironolaktont) Kor Diabetes mellitus Vesefunkció csökkenés (szérum kreatinin ≥2mg/dl) Kiindulási szérum Kálium ≥5mEq/l Háttérterápia ARB-vel vagy spironolaktonnal ARB hozzáadása (CHARM-Added)

A hydralazin+ISDN hatása a kombinált végpontra, csökkent vesefunkció esetén A-HeFT alcsoportanalízis Ref.: Taylor et al, Circulation 2007;115;

Meghatározó paraméterek jellemző változása a gyógyszeres kezelés optimalizálása hatásában Se.Kreatinin Diuretikumdózis Értágító (ACEi, H/ISDN) Testsúly NYHA osztály Vérnyomás Gyógyszerek Paraméterek Verospiron dózis

Meghatározó paraméterek jellemző változása b-receptor blokkoló kezelés bevezetése után, a titrálás során ß-receptor blokkoló dózis Vérnyomás Frekvencia TestsúlyLVEF NYHA Se-Crea

Melyik szereket alkalmazzuk? A vesefunkció fenntartásának szempontjai: - az irányelvekben javasolt ACE-gátlókat (fosinopril!), ARB-ket, béta-blokkolókat és aldoszteron antagonistákat - alkalmazás individuálisan, a hypotonizáló, bradycardizáló hatások közti különbségek figyelembe vételével

A veseelégtelenség fokozódásának rizikója Gyógyszerek: –ACEi + ARB + béta-blokkoló + aldoszteron antagonista együtt –ACEi + ARB + béta-blokkoló –Helytelen diuretikum dozírozás (diuretikum túladagolás!) –NSAID-ok, COX-2 gátlók, egyes antibiotikumok

Az anaemia kezelése vese- és szívelégtelenség együttes jelenlétekor Erythropoetin alkalmazása (apoetin, darbepoetin): kedvezőtlen kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris hatások!? Folyamatban lévő tanulmányok: –TREAT trial ! –RED-HF trial

Beteljesületlen várakozás: a PROTECT vizsgálat eredménye Az adenozin-1 receptor antagonista rolofylline hatása volumentúlterheléssel járó akut szívelégtelenségben (2033 beteg RCT) –Eredmény: A rolofylline nem bizonyult kedvező hatásúnak: Csökkent a nehézlégzés foka és gyakorisága Nőtt a perzisztens vesekárosodás mértéke Nem észleltek szignifikáns hatást a halálozásra és a rehospitalizációra (60 nap) „A rolofylline is beállítható lett a szívelégtelenségben kipróbált experimentális terápiák egyre hosszabb sorába, amelyek eredménytelennek bizonyultak.” (Marriell Jessup) ESC, Barcelona 2009

A jövő? Vazopresszin antagonisták (tolvaptan, conivaptan) Renin inhibítorok? (aliskiren: ATMOSPHERE, ASTRONAUT, ASPIRE tanulmány?) ANP analógok? Vesepótló kezelések (ultrafiltráció, hemofiltráció) Szívműködést támogató eszközök

Köszönöm a figyelmet!

A hydralazin+ISDN hatása az összhalálozásra A-HeFT alcsoportanalízis Ref.: Taylor et al, Circulation 2007;115;

A veseelégtelenség fokozódásának rizikója Kórállapotok: –Súlyos kiindulási vesefunkció károsodás –Kétoldali veseartéria stenosis –Parenchymás vesebetegség –Diabetes mellitus –Nem kontrollált hypertonia

A hyperkalemia rizikója Jelentősen károsodott vesefunkció Magas-normális kiindulási szérum káliumérték Diabetes mellitus Helytelen dozírozású, kontroll nélkül alkalmazott aldoszteron antagonista, ACE-gátló vagy ARB kezelés ACE-gátló, ARB és aldoszteron antagonista együttes alkalmazása Vesefunkciót rontó antibiotikumok, NSAID-ok

A szérum káliumszint szerepe a hirtelen halál előfordulásában, szívelégtelenségben Ref.: Nolan et al., Circulation 1998;98: