Statin indukálta myopathiák – amikor a gyógyszer elhagyása már nem segít Dr. Mátyus Zsolt főorvos Borsod- Abaúj- Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, II. sz. Belgyógyászati osztály, Miskolc

Statin indukált myopathiák - amikor a gyógyszer elhagyása már nem segít dr Mátyus Zsolt B.A.Z.Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház II.Belgyógyászat

Bevezetés A kardiovaszkuláris betegség az egyik leggyakoribb halálok A magas koleszterin szint az egyik fő rizikófaktor, csökkentése nagyon előnyös a megelőzés szempontjából Az egyik gyógyszeres lehetőség a HMGCoA reduktáz bénítása statinokkal A célértékek a különböző tanulmányokat követő ajánlások szerint egyre csökkennek, ezért az alkalmazott dózisok emelkednek biztonságos készítmények, mellékhatás <1%, ezek jelentkezése viszont dózisfüggő. Széles körben ismert mellékhatásuk a myopathia

Sztatin okozta myopathiák Tünetmentes myopathia enyhe CK emelkedés tünetek nélkül Tünetekkel járó myopathia izomgyengeség, fájdalom, görcs enyhe CK emelkedéssel <10x közepes CK emelkedéssel >10<50x jelentős CK emelkedéssel > 50x Rhabdomyolysis: acut veseelégtelenség, fatális kimenetel

Rizikó faktorok statin indukált myopathiákban Gyógyszer interakció 70 év feletti életkor Alacsony testsúly Heveny súlyos betegség vagy nagy műtét Alkohol, drogok (kokain, amphetamin) Hypothyreosis Krónikus vesebetegség (GFR <30 ml/min) Nagy dózisú statin

A legtöbb esetben a statin asszociált izompanaszok enyhülnek ha a kezelést megszakítják, és teljes gyógyulás várható néhány héttel a gyógyszer elhagyása után. Az elmúlt két évtizedben számos közlemény jelent meg, melyekben arról számoltak be, hogy egyes betegeknél a statinok dermatomyositist vagy polymyositist indukálhattak. Egyes esetekben viszont a biopsiában nem a gyulladás hanem az izom nekrózis dominált 14 cikkben 10 PM, 14 DM esetében vetették fel a kapcsolatot a statin kezelés és a gyulladásos myopathia kialakulása között, 4 közleményben pedig 63 nekrotizáló myopathia esetében tartották lehetségesnek a kapcsolatot statin kezeléssel. Atherosclerosis 222 (2012) 15– 21 Review. Statins as a possible cause of inflammatory and necrotizing myopathies /Santosh Padalaa, Paul D. /

Új megfigyelések statin szedés mellett kialakuló myopathiák esetében Vannak tehát esetek, amikor a statin elhagyása ellenére a myopathiás tünetek, CK emelkedés persistál vagy progrediál. Ilyenkor nem toxikus ok, hanem autoimmun mechanizmus áll a háttérben. > ISU kezelés válik szükségessé, elhagyásakor gyakori a relapsus kialakulása Kialakulhat : 1. autoimmun gyulladásos myopathia: PM/ DM 2. immun mediált nekrotizáló myopathia minimális lobsejtes beszűrődéssel vagy akár anélkül > 2011 óta új entitás az idiopathiás inflammatorikus myopathiák csoportjában a SINAM (statin indukált nekrotizáló autoimmun myopathia)

Statin kezeléssel asszociált immun mediált nekrotizáló myopathia (SINAM) jellemzői proximális, szimmetrikus izomgyengeség, fájdalom,emelkedett CK szint kialakulása statin kezelés mellett statin kezelés befejezése után is megmaradó ill progrediáló proximális izomgyengeség és CK emelkedés javulás immun szupresszív kezelésre, ennek elhagyásakor gyakori relapsus izombiopszia nekrotizáló myopathiát mutat gyulladás nélkül vagy csak minimális gyulladással. A nem nekrotikus izomrostokon fokozott MHC-I expresszió és MAC mutatható ki patogenezise még tisztázatlan A betegek szérumából számos esetben HMGCR elleni antitest mutatható ki Autoantibodies against 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase (HMGCR) in Patients with Statin-Associated Autoimmune Myopathy /Arthritis Rheum March ; 63(3): 713–721 Andrew L. et al./

2010-ben Christopher - Stine et al. felfedeztek egy új autoantitestet olyan betegek szérumában, akik statint szedtek és nekrotizáló myopathia alakult ki náluk Később Mammen és mtsai autoantigénként a HMGCR –t azonosították Azt feltételezik hogy egy kóros antigén felismerő folyamat vezet ennek az antitestnek a termelődéséhez, és a statin elhagyása ellenére a HMGCR overexpressziója a regenerálódó izomsejtekben fenntartja az immunválaszt. Werner és mtsai kimutatták, hogy az antiHMGCR szintje korrelál a SINAM súlyosságával, a betegség aktivitásával Ezen antitestek meghatározására eddig csak kutató laboratóriumokban volt lehetőség. Most már van ELISA kit, ami remélhetően elérhető lesz az általános diagnosztikában is.

Differenciál diagnosztika - kizárandó paraneoplasia aktív vírusos fertőzés, mint például a hepatitis C kötőszöveti betegségek hypothyreosis neuromuscularis kórképek

A sztatin indukált autoimmun nekrotizáló myopathia kezelése A SINAM immunszupresszív kezelést igényel. Jelenleg szteroid (1 mg /ts kg / nap) és metothrexát a leggyakrabban használt kezdeti kezelés. A második vonalbeli választás lehet azathioprin, mikofenolát mofetil, ciklosporin, intravénás immunglobulin, rituximab. Elhúzódó kezelés szükséges a gyakori visszaesések miatt

Esetbemutatás 1 69 éves nőbeteg Előzmény: tonsillectómia, nőgyógyászati műtét, struma miatt subtotális pajzsmirigy resectio, azóta substituciós kezelés 2011 májusban kezdett el magas koleszterin érték miatt statint szedni (40 mg atorvastatin) 2011 októbertől egyre fáradékonyabb, generalizált izomfájdalmak és izomgyengeségek alakultak ki, alacsonyabb székről nem tud felállni, lépcsőn felmenni. Laborból: GOT 688, GPT 686, CK 15619, LDH 3851 U/ml Statin mellékhatás lehetősége miatt a gyógyszert elhagyták. 3 hónap elteltével az izomgyengeség változatlanul megmaradt án felvétel osztályunkra: -CK:10859 LDH:2286,GOT:188,GPT:176 U/ml, immunszerológia negatív, a klinikum és hormonok alapján euthyreoid, rutin laborban egyéb eltérés nincs - izom biopszia történik - tumor irányában tájékozódó vizsgálatok negatív eredménnyel.

A biopszia után parenterális szteroid kezelés indult Szteroid elkezdését követően CK és LDH értékei rohamosan csökkentek, elbocsátáskor CK 2869, LDH 1398 U/ml, mozgása, izomereje javult. A biopszia polymyositist igazolt. Esetbemutatás 1

Változó rostkaliberű izomzatban a rostok között lymphoid sejtes és gócosan neutrophyl granulocytás infiltratió, az izomrostok között degeneratív elváltozást mutató necroticus rostok is megfigyelhetőek, basophyl festődéssel. Myogén óriássejt is látható, továbbá olyan vastag harántcsíkolt izom átmetszet is, melyben koncentrikus góc figyelhető meg. Immunhisztokémiai vizsgálattal a rostok között kevés B sejt látható, dominálnak a CD3-CD8 pozitív T lymphocyták

Esetbemutatás 1 A szteroid csökkentésekor a CK ismét emelkedni kezdett, ezért a szteroidot visszaemeltük, a kezelést heti 15 mg Trexan adásával egészítettük ki 2012 szeptemberben: CK:62, LDH 504 U/ml Jelenleg minimális szteroiddal és Trexannal tartós remisszióban van Azt feltételezzük hogy a polymyositis kialakulásában a statin kezelésnek szerepe volt

Esetbemutatás 2 63 éves nőbeteg Előzményben: nőgyógyászati műtét, cholecystectomia, diabetes,diabeteses polyneuropatia-retinopatia-nephropathia,hypertonia, ISZB, hyperuricaemia, hyperperlipidaemia, 2011 májusától 40 mg atorvastatint szedett 2011 szeptemberben alakultak ki bőrtünetei, arca, szemhéjai vörösek lettek, ruhakivágás helye a mellkason szintén, a kéz ujjai bedagadtak, az ízületek felett a bőr kivörösödött, majd megfájdultak az izmai. Főleg a karokban és combokban olyan erős fájdalom és gyengeség alakult ki, hogy az ágyban megfordulni nem bírt

Esetbemutatás 2 Felvétel területi belgyógyászatra: GOT:284, GPT:169, CK 3792 U/ml, LDH 1063 U/ml. 80 mg Solu-Medrolt indítottak, statint elhagyták, myositis gyanúja miatt immunológiai konzíliumot kértek. Konzultációt követően átvétel osztályunkra, statin mellékhatás mellett a fennálló bőrtünetek (heliotrop rush, Gottron papulák,dermatitis ) miatt dermatomyositis alapos gyanúja is felmerült. Szteroid mellett a bőrtünetek már halványodtak, GOT:56 GPT:72 CK 1355, LDH 735 U/ml,CRP 18,1 mg/ml. ANA kétes pozitív, egyéb immun szerológia ismételten is negatív, tumor kutatás negatív.

én a m.deltoideusból izom biopszia történt Szövettan: az izomzatban diffúz lymphocytás, plasmasejtes infiltratio látható, myogen károsodott óriássejtekkel. A lymphoid sejtek között CD3 és CD 20 pozitiv sejtek egyaránt megfigyelhetők. A gyulladásos infiltráció a zsírszövetben is látható

Elbocsájtáskor CK 113 U/ml A szteroid dózisát fokozatosan csökkentettük, 4 mg Medrol mellett klinikailag tünetmentes Feltételezzük hogy a DM kialakulásában a statin kezelésnek szerepe volt. Esetbemutatás 2

Eset 3 H.F.73 é ffi. Előzményben hypertonia, dyslipidemia, évek óta atorvastatint szed 2015 tavasza óta észlelt, nyáron egyre erősödő izomgyengeség, izmok megfogyatkozása 2016 aug: GOT 251, GPT:310, GGT 16, ALP: 160, LDH 1830, CK:4542 /ml, >statin elhagyásra került Tünetek, necroenzim emelkedések ezt követően is perzisztáltak > részletes kivizsgálás indult Immun szerologia negatív, gastroscopia, colonoscopia, mellkas- has- kismedence CT, tumor markerek, TSH, hepatitis szerológia negatív. EMG-re nem volt lehetőség > izom biopszia történt: „enyhe fokú kaliberingadozást mutató, focalisan zsirszövetesen infiltrált izom,helyenként maginternalizációval, myositisre utaló nem látható”. szteroid kezelés indult, a necroenzimek látványosan csökkentek, a szteroid csökkentésekor azonban ismét emelkedni kezdtek. A kezelést októberben MTX-el egészítettük ki, valamint 30 gr IVIG-et adtunk,mely után a CK értékek pár nap alatt látványosan csökkentek (2500>1000 /ml). Az IVIG kezelést még 3 alkalommal megismételtük februárban GOT 21, GPT 26, CK:228, LDH 402 /ml, izomfájdalom nincs, erőben egyre javuló állapot május: másnaponta 4 mg Medrol és heti 10 mg MTX mellett teljes remisszióban van

Eset 4 R.J 64 é ffi. Bronchitis chr. nicot., hypertonia, ISZB, vitiumok, diab. mell., cholelithiasis, struma nod július elején kezdődött előbb felső- majd alsóvégtagi izomgyengeség, fogyás. Izomfájdalmat nem érzett. Egy éve szedett rosuvastatint. Bizonytalan mellkasi panaszok, jelentősen emelkedett GOT,GPT,CK,LDH értékek miatt került kardiológiára ACS gyanúja miatt, mely viszont kizárásra került. Status: láthatóan sokat fogyott, ágyban felülni is csak segítséggel tud, izmai petyhüdtek, de nem érzékenyek. Alacsonyabb TSH de normál FT4,FT3. >Polymyositis? Paraneoplasiás sy.? SINAM? 80 mg Solu-Medrol indult, A beteg pár nap múlva exitált. Tumor markerek negatívak, tumor a sectio során sem igazolódott Utólag megérkezett immun szerológiából extrém magas Jo-1, ANA pozitivitás emelhető ki. Patológia: közvetlen halálok akut szívelégtelenség. A vázizomzat szöveti képe SINAM-nak felel meg, változó stádiumú és kiterjedésű izom nekrózist lobsejtes beszűrődés nem, vagy csak minimális mértékben kísér. A myocardiumban látható kép nem mutat hasonlóságot a harántcsíkolt izomzatban látottakkal, inkább ischaemiás eredetű.

Konklúzió Az köztudott hogy a statinok myopathiát okozhatnak, de az sokkal kevésbé ismert hogy okozhatnak immunmediált inflammatórikus myositist és nekrotizáló myopathiát is. Statin szedés során észlelt myopathiás tünetek mellett mérlegelni kell annak lehetőségét, hogy ezek valamelyikével állunk szemben, ha a statin elhagyása után a tünetek, a CK emelkedés perzisztál. -> izom biopsziára van szükség, mert ezek igazolódása esetén mielőbbi ISU kezelést kell kezdeni, hogy a súlyos izomkárosodást megelőzzük.

Köszönöm a figyelmet!