A citosztatikumok mellékhatásainak modern kezelése Dr. Antal Ágnes PTE Gyermekgyógyászati Klinika 2007

A citosztatikumokról néhány szó:  Hatásmechanizmusukban a tumorok proliferatív sajátosságát használják ki nukleinsav szintézis gátlás, replikációs fehérjék gátlása sejtdestrukció  Általában kombinációban alkalmazzák rezisztencia megelőzése, hatékonyság növelése,  Rezisztencia esetén a dózisintenzitás növelhető  Hatás, eredet, sejtkinetikai sajátosság alapján csoportokra oszthatók

Osztályozás Hatásmechanizmus szerintSejtkinetika szerint Alkiláló- szerek CPM, BCNU, busulphan, malphalan, chlorambucil Nem ciklusspecifikus BCNU, busulphan, chlorambucil Anti- metabolitok 6-MP, Ara-C, MTX CiklusspecifikusDOX, CPM, DNR IntercalálókDNR, DOX,mitoxantron FázisspecifikusAra-C, L-Asp, 6 MP, MTX, VCR, vinblastin, VP-16 Mitózist gátlók Vinblastin, Vincristin Egyéb szerek VP-16, L-Asp, hydroxiurea

A mellékhatások A nem daganatos, osztódó sejtekre gyakorolt hatás miatt:  mieloszuppresszió  anémia  trombocitopénia vérzések  neutropénia fertőzések  orális szövődmények: mucositis, stomatitis, ulceratio  pulmonológiai tünetek: fibrosis, vérzés, alapbetegség tüdőmanifesztációja!  kardiotoxicitás: antracyclin szárm., alkiláló szerek, antimetabolitok, vinca- alkaloidok  hepatotoxicitás: icterus, májfunkciós enzim emelkedés,  gastrointestinalis mellékhatások: hányinger, hányás, hasmenés, mucositis, malabsorpció  vascularis toxicitás  gonadalis funkciókra kifejtett hatás: azoospermia, menstruációs zavarok – reversibilisek lehetnek  leukemogenitás, carcinogén, teratogén hatás  dermatológiai szöv.: alopecia, hyperpigmentatio, erythema, photosensitivitás  szemészeti tünetek: conjunctivitis, látászavar, opticus neuritis, retinopathia, papillaoedema

A mellékhatások A daganatos sejtek pusztulása esetén: Acut Tumor Lízis Szindróma Egyéb mellékhatás: anafilaxia: leggyakrabban az L-Asparagináz adásakor látjuk extravasatio: az egyik legsúlyosabb VCR, antraciklinek esetén

1. Csontvelői elégtelenség(1) Neutropénia: kolóniastimuláló faktor: G-CSF (Neupogen) adása: rutinszerűen nem adjuk. Indokolt: elhúzódó neutropéniás láz, vagy extrém neutropénia, társult szervi elégtelenség, progrediáló betegség, pneumonia, hypotensio, sepsis, invaziv gombás infekció, hospitalizáció a láz fellépésekor (2006 Chicago Supportive Oncology Conference és 2007 NCCN ajánlása) láz esetén (38,5 C felett, vagy C közötti hő 2x), illetve láz nélkül észlelt, infekcióra utaló tünet esetén: leoltások (haemokulturák, CVC vég, bőrbemenet, torok, vizelet), „nagy labor”, CRP, kombinált antibiotikum:  ceftazidime (Fortum)+ amikacin (Amikin)  ha hasmenés, hasi fájdalom van: ceftazidime (Fortum) + metronidazol (Klion),  lágyrész fertőzés esetén clindamycin (Dalacin)  centrális kanül fertőzés lehetősége: Vancomycin.  ezt követően továbbra is fennálló láz esetén Tienamra, Meronemre, Maxipimre váltás, antimikotikus terápia Mycosyst, Amphotericin B, V-FEND Aphtosus lézió Sooros plakk

1.Csontvelői elégtelenség(2) Anaemia:  krónikus anaemia: transzfúziós határ: g/l Hgb érték  klinikai tünetek és komorbid tényezők alapján kell megítélni minden helyzetet  választott, szűrt, irradiált vörösvértest koncentrátumot rendelünk  mennyiség: ml/kg (1ml/kg  Hct emelk., ütem: 3-4 ml/kg/óra) Thrombocytopenia:  MINDIG a klinikai tünetek számítanak: nyálkahártya vérzés!  < /ul esetén általában pótlás szükségessége várható  /ul esetén infekció, DIC, vérzés, lélegeztetés, stb. indokolttá teheti a transzfúziót enyhe klinikai tünetek esetén is  /ul invazív beavatkozás tervezése estén  szűrt, irradiált poolozott, kiv. transzplantáció várományos gyermek: feretizált!  1E thrombocyta suspensio/ 5kg

2.Haemostasis zavarok Trombembóliára hajlamosít:  öröklött tényezők  CVC  Kemoterápia (Asp, prednisolon) Kezelés: LMWH a therápia alatt Vérzésre hajlamosít:  Trombocitopénia  DIC  Kemoterápia (Asp)  Kezelés: tct + FFP pótlás ( 1 E FFP/ 4 E vvt cc, DIC esetén: ml/kg) (CAVE: CVC-ből véve a diagnosztikus laboratóriumi elemzésre szánt vérmintát: komplex elemzés szükséges az arteficialis trombotikus aktivitás, és a heparin kontamináció figyelembe vételével!)

3. ATLS (1) 1.Blast lízis : intracelluláris anyagok keringésbe kerülése közül az ATLS-ért felelős:  purin metabolitok : hypoxanthine (HX), xanthine (X), húgysav (UA)  kálium (K) & foszfát (P). 1.Eliminálásuk: vese! 2.Változó tünetek, leletek 3.Kockázati csoportok, állapotok: akut & krónikus leukemiák általában, maligus LPD, LDH > 1,500 U/L, hipovolémia / csökkent vizeletürítés, acut veseelégtelenség, gyógyszermellékhatás 4.Megelőzés: vizelet alkalizálás a kemoterápia megkezdése előtt Vizelet mennyiség!!! : 3000 ml/m2/24 h hiperhidrálás, extra K+ bevitel nélkül, a fajsúlyt 1,010 alatt tartani. (Sikerteleség esetén akár haemodialízis!), balance számolás, testsúly ellenőrzés, sz.e. Furon, NaHCo3 Allopurinol 10 mg/kg/die Laboratóriumi vizsgálatokkal, sz.e képalkotókkal szoros monitorizálás (CAVE: iv. kontrasztanyag!!!)

ATLS (2.) Hiperkalémia: akut életveszélyes szövődmény!!!  Az elektrolitok stabilizálása a kemoterápia megkezdése előtt! (CAVE: pszeudohiperkalémia)  EKG monitorizálás szükséges!  Therapia: forszírozott diurézis, Furosemide, hypertonás G (20 – 50%) + inzulin, ioncserélő gyanta, 10% Ca-glukonát, dialízis Hiperurikémia: húgysav 420 µmol/l felett  Allopurinol: xantin oxidáz gátló. Dózis: 200 – 400 mg/m2/d v. 10mg/kg/d 3 részre osztva, 3 – 8 napig.  természetes urate oxidase (Uricozyme®, Sanofi-Synthelabo). Biztonságosabb és drágább a rekombináns formája a rasburicase (Fasturtec™) Dózis: 0.15 or 0.20 mg/kg/die. Hiperfoszfatémia, hipokalcémia Oliguria, anuria: dialízis indikáció: Kálium > 7 mmol/l vagy > 6 mmol/L és emelkedik hiperhidráció & forszírozott diurézis ellenére Phosphate > 5 mmol/l vagy Ca x P > 6.4 Creatinine > 10x Húgysav > 600 µmol/L, Vizelet output < 50 ml/m2/h 130 – 200 ml/m2/h folyadékbevitel & furosemide 10 mg/kg/d IV ellenére Kifejezett vagy teljes kétoldali húgyúti obstrukció

4.Extravazáció  Megelőzése: i.v. citosztatikum injekciót/infúziót NE a nagy izületek (könyök, csukló) feletti vénába adjuk!!! Vincristin és Vinblastin i. v. bólus friss kanülbe, vagy direkt vénapunkcióval!  Teendő: extravazációs tünetek jelentkezése esetén az infúzió vagy injekció felfüggesztése, a kanül bennhagyása, visszaszívásának megkísérlése (általában sikertelen) javasolt. A kanülbe antidotum adható: Vinca-Alkaloidák, magas cc. Etoposid: Hyaluronidase, magas cc. Cisplatin:Thiosulfat  Minden egyéb esetben a kanül eltávolítandó!  Bullaképződés esetén kiszívás. Felpolcolás, nyitottan kezelés, lokálisan hűtés/melegítés (ld. onkológiai citosztatikus helység táblázata!)  Antraciklinek: DMSO külsőleg vagy s.c  Szoros megfigyelés szükséges – sz.e.korai sebész konzílium, kimetszés.

4.Hányáscsillapítás Ld. külön előadás!

A mellékhatások szerenként csoportosítva:

Hatóanyag GYÁRI NÉV Acut mellékhatások Chronicus mellékhatás ok Előkészület, Ellenőrzés Ápolási teendő Actinomycin anaphylaxia láz hányinger hányás izomfájdalom extravas: necrosis cs.v. depresszió stomatitis alopecia hypocalcaemia hepatopathia májfunkció egyidejű sugárterápia tilos! (szekunder tumor) 1x Zofran Aszparagináz anaphylaxia láz allergia diarrhoe diabetes pancreatitis véralvadási zavar encephalopath ia hepatopathia Sürg. tálca! A beadás elején lassan adni (25ml/h 10 min) vércukor, szerum és vizelet amylase, vizelet cukor, aceton haemostasis!! Előtte vizelet cukor,aceto Sürg. tálca! 15 min. P/RR

Hatóanyag GYÁRI NÉV Acut mellékhatások Chronicus mellékhatások Előkészület, Ellenőrzés Ápolási teendő Bleomycin (Bleocyn) anaphylaxia láz fejfájás hányinger hányás pneumionia-szerű tünetek vérzés pimentáció zavar alopecia stomatitis tüdőfibrosis légzésfunkció adható: Algopyrin Suprastin Algopyrin Suprastin Cisplatin hányás hasmenés hasi fájdalom viszketés vérnyomás esés allergia agyödéma hányás több nap után is cs. v. depresszió halláskárosodás vesekárosodás perif. neuropathia hiperuricaemia vesefunkció, hallásvizsgálat hidrálás! Erőteljes anti-emetikus kezelésnapokig, Zofran+steroid! tilos együtt adni: aminoglycosidok Furosemid UMTX 3xZofran Dexamethason 24 órás vizelet gyűjtés Tabl Zofran utána is !

Hatóanyag GYÁRI NÉV Acut mellékhatások Chronicus Mellék- hatások Előkészület, Ellenőrzés Ápolási teendő Cytarabin (ARA-C, Alexan) Láz, arcpír izom-, csontfájdalom maculopapulosus exanthema hányás hasmenés cs. v. depresszió stomatitis., enteritis bélfalnecrosis alopecia hepatopathia májfunkció, vesefunkció1xZofran Nagy dózisú ARA-C fényérzékenység bőrpír,allergia conjunctivitis tachycardia hányinger, hányás nystagmus, aphasia ataxia, görcs peritonitis Cytosar sy: láz, mellkasfájd, myalgia, csontfájd cs. v. depresszió encephalopathia cardiomyopathia hepatopathia Tilos együtt adni: Heparin, Inzulin Fluorouracil, Oxacillin, Penicillin M-prednisolon Conjunctivitis: kortikoszteroid szemcsepp Nystagmus, ataxia: le kell állítani a kezelést! Cytosar sy: DIFA 3xZofran Ultracorten ol Szemcsepp 2 h-ként +1napig is

Hatóanyag GYÁRI NÉV Acut mellékhatások Chronicus mllékhatások Előkészület, Ellenőrzés Ápolási teendő Ciklofoszfamid (Endoxan) Anaphylaxia Látászavar, szédülés myopericarditis hányinger hányás hasmenés székrekedés haemorrhagias cystitis alopecia cs. v. depresszió stomatitis SIADH hepatopathia spermatogenesis zavar cardiotoxicitas tüdőfibrosis pigmentáció zavar hidrálás UMTX szájápolás vizelet mennyisége (1-2 l/nap) Zofran:3x5mg/m 2 3xZofran UMTX Vizelet mennyiség mérés Hidrálás végén vizelet rutin Doxorubicin Arcpír, allergia Hányás, hasmenés haematuria tachycardia extrasystole extravas: necrosis alopecia cardiotoxicitas cs. v. depresszió stomatitis phlebitis májfunkció, vesefunkció, EKG ECHO Tilos együtt adni: Heparin 1xZofran

Hatóanyag GYÁRI NÉV Acut mellékhatások Chronicus mllékhatások Előkészület, Ellenőrzés Ápolási teendő Etopozid (VP 16) anaphylaxia hányinger hányás vérnyomás instab cs. v. depresszió alopecia stomatitis hepatopathia nephropathia Sürg. tálca! Vérnyomás és pulzus monitorizálása ! 2-3xZofran Ifoszfamid (Holoxan) láz hányinger hányás cystitis cs. v. depresszió alopecia cystitis stomatitis Fanconi szindróma hepatopathia nephropathia neuropathia UMTX vizelet pH>8, vizelet mennyisége, vizelet rutin

Hatóanyag GYÁRI NÉV Acut mellékhatások Chronicus mllékhatások Előkészület, Ellenőrzés Methotrexat (MTX) allergia hányinger fejfájás neurológiai zavar (aphasia, görcs, paresis) látászavar dermatitis pneumonitis cs. v. depresszió stomatitis tüdőfibrosis pleurális folyadék nephropathia hepatopathia i.th. adás: encephalopatia vesefunkció Tilos együtt adni: non-steroid gyull. gátlók Szulfonamidok, tetraciklin, sumetrolim Folsav, aktív szén Procarbazin, thiopurinok Nagy dózisú Methotrexat (HD-MTX) ua. Szérum MTX: 42 óra múlva <1  mol/l, 48 h múlva< 0,4  mol/l vizelet ph>8! Vesefunkció! Leukovorin adása! Hidrálás: elő- és utóhidrálás órán keresztül, 3000ml/m2 lúgos-káliumos infúzióval

Hatóanyag GYÁRI NÉV Acut mellékhatások Chronicus mllékhatások Előkészület, Ellenőrzés Ápolási teendő VincristinHányás hasi fájdalom convulsio hőhullám ileus, subileus paraesthesia extravas: necrosis cs. v. depresszió alopecia izületi- és csontfájdalom subileus infertilitás inadekvát ADH Max. dózis 2mg! se húgysav Laevolac- lactulóz szirup! Allopurinol Hetente max. 1x adható! Ld. extravasatio Vinblastinneurológiai zavar görcs subileus hasmenés hányinger cs. v. depresszió ileus alopecia Laevolac- lactulóz szirup! Ld. extravasatio Peroneus laesio

Köszönöm a figyelmet!