A VÉKONYBÉL BETEGSÉGEI 2015 Bajor Judit PTE. I.Belklinika Gasztroenterológiai Tanszék

A külvilággal szervezetünk a legnagyobb felszínnel ( 300 m 2 ) a bél nyálkahártyán keresztül kerül kapcsolatba. A gastrointestinális epithel szemipermeábilis barriert képez, melynek három fő feladata van: 1./ Biztosítja az oldatok, elektrolitek és tápanyagok felszívódását 2./ Gátolja a nagyobb potenciálisan toxikus anyagok, antigének, molekulák és organizmusok szervezetünkbe való bejutását, permeációját. 3./ Gátolja immun funkciójával, secretoros IgA szekréciójával a vírusok, a baktériumok és egyéb antigén anyagok szervezetünkbe való bejutását

A felszívódás lokalizációja SubstratDuodenum Jejunum Ileum Colon Ca ++ Fe ++ CH-okFehérjeZsirokVizKlórEpesavak B-12 vit.

A vékonybél betegségei Malabszorpciós szindróma  -preabszorptív zavar  lactase deficiencia  -primer felszívódási zavar  coeliakia  trópusi sprue  -postabszorptív (secunder) malabszorpció  Nyirokkeringés zavara  Vékonybél keringés zavara  Felszívó felület csökkenése (rövid bél sy)  Kontaminált vékonybél szindróma

A vékonybél betegségei II.  Táplálékallergia, eosinophil gastroenteritis  Infekt kórképek  Ételmérgezések (Salmonella,stb.)  Giardiasis  Whipple kór  Vékonybél daganatok  Lymphoma  Carcinoid  GIST  Neurofibromatosis  Peutz-Jeghers szindróma

Tünetek  Hasi fájdalom – köldök körül  Haspuffadás  Hasmenés – bélkorgás, haspuffadás kíséri, ált. étel váltja ki  profúz, híg vizes: infectio, endocrin tumorok ill. állapotok, mikroszkópos colitis, IBS  véres: colitis, tumor  zsírfényű, emésztetlen: pancreas insuffitientia, coeliakia, vékonybélbetegség  Felszívódás zavarából adódó hiánytünetek  Fogyás – felszívódási zavar, dehidráció, tumor következtében  Társuló tünetek: bőr, izületi tünetek

Tünetek jelentkezése  hetek óta: akut ok keresése: infekció, gyógyszer  hónapok óta: organikus ok keresése: IBD, tumor  évek óta: funcionális ok keresése, coeliakia, lactose intolerancia, ételallergia Mi váltja ki? étel:  csak bizonyos ételek: ételallergia  tejes ételek: lactose intolerancia(de:lehet secunder is)  zsíros ételek: primer vékonybél betegség  bármilyen étel: funkcionális ok, kontaminált vékonybél szindróma, IBD

Mikor?  éjjel-nappal: IBD, daganat  éjjel soha: funkcionális ok  étel elfogyasztása után rövidesen: IBS, IBD, kontaminált vékonybél szindróma  visszatérően: ételallergia, lactose intolerancia, IBS

Vékonybél vizsgálata  Laborvizsgálatok, immunszerológia  Kilégzési teszt (H2 kilégzés)  Terhelési próbák (vasterhelés, D-xilóz-terhelés)  enteroclysis (kettős kontrasztos vékonybél rtg)  CT enteroclysis  push enteroszkópia (Treitz szalagtól 50 cm-ig)  intraoperativ enteroszkópia (enterotomia)  Kapszula endoszkópia (CE)  Kettős ballonos enteroszkópia (DBE)

Krónikus hasmenések felosztása  Ozmotikus hasmenés: az emésztés és a felszívódás elégtelensége esetén a vastagbélbe jutott ozmotikusan aktív béltartalom vizet tart vissza  Exudativ (gyulladásos) hasmenés: nyák, exudátum, vér kiválasztása a lumenbe a mucosa károsodása miatt  Szekretoros hasmenés: az intestinális epithelsejtek abnormális iontranszportja következtében alakul ki (NaCl felszívódásának gátlása, aktív szekréciójának stimulálása)  Dysmotilitás típusú hasmenés: a vékony vagy vastagbél megváltozott motilitása következtében jön létre

 Ozmotikus hasmenés+++ az emésztés és/vagy felszívódás elégtelensége miatt az ozmotikusan aktív béltartalom vizet tart vissza  Exudativ hasmenés++ a mucosa károsodás miatt exudátum, nyák, vér kiválasztása a lumenbe  Dysmotilitás típusú hasmenés+ vékony vagy vastagbél megváltozott motilitása  Szekretoros hasmenéso az intesztinális epithelsejtek abnormális iontranszportja

Ozmotikus hasmenés  coeliakia  lactose intolerancia: tej,tejtermék fogyasztását követően hányinger, görcsös hasi fájdalom, haspuffadás, flatulencia, hasmenés  kontaminált vékonybél szindróma  postenteritises diszaharidáz hiány  sorbit, fructose intolerancia (rágógumi, édesítőszerek) Exudativ hasmenés  IBD  vékonybél tumor

Szekretoros hasmenés  nagy mennyiségű, vizes székürítés, mely éhezés alatt is perzisztál  az éjszaka is jelentkező voluminosus vizes székürítéssel járó ingerek funkcionális inkontinenciához vezetnek  dehidráció, hypokalalemia, metabolikus acidózis, fogyás jöhet létre endokrin tumorok  VIPoma (WDHA syndroma)  Carcinoid (flush, pellagra szerű bőrtünetek, bronchospasmus, jobb szívfél elégtelenség)

Exszudativ hasmenés Crohn betegség: vékonybél érintettség esetén: pépes, napi 3- 6x-i, nem véres széklet, mely éjszaka is jelentkezik, haspuffadással, hasi görcsökkel, fogyással, lázzal, étvágytalansággal, gyengeséggel, malabszorpciós tünetekkel Vékonybél daganat: a tumor kifekélyződésével vér, nyák távozik  fogyás, gyengeség, általános tumortünetek, anaemia, láz  hasi fájdalom  éjjel is jelentkező hasmenés

Diszmotilitás típusú hasmenés Vékonybél eredetű: vékonybél gyorsan továbbítja a bélnedvet (hyperthyreosis) vagy lassan: bakteriális túlnövés: diabetes, scleroderma jellemzői:  hasi panaszok étkezést követően fokozódnak,  székelési késztetés, székürítés jelenik meg, a széklet volumene normális  a széklet pépes, laza, nem nyákos, nem véres

Coeliakia: Coeliakia: szisztémás autoimmun betegség Genetikai prediszpozíció talaján glutén hatására kialakuló T-sejt mediált autoimmun enteropathia

Előfordulás Előfordulás nem ritka gyermekbetegség!  Világszerte: 1:  Magyarországon kb. 1:100  Szaharai beduin törzsek: 1:10  Irán, India: gyakori (coeliakia gén+ magas gluténfogyasztás)  Japán, kínai, afrikai feketék: nagyon ritka

Vírusok Baktériumok Anyatejes táplálás Innate és Adaptív immunválasz zavara HLADQ2/DQ8 Autoimmunitás gének Immunrendszer működését szabályozó gének Glutén Coeliakia pathomechanizmusa

A nyálkahártya károsodás pathomechanizmusa  A nyálkahártya permeabilitása megváltozik (vírus, bacteriális infectio stb. következtében)  fokozódik a gliadin beáramlása   a lamina propriában található enzimnek, a szöveti transzglutamináznak jó szubsztrátja a gliadin, deaminálja, kompelexet alkotva neoepitop jön létre   az antigénprezentáló sejtek felszínén található HLA-DQ2 molekula a deaminált gliadin-transzglutamináz komplexhez nagy affinitással kötődik   immuntolerancia megszűnése, autoimmun folyamatok beindulása   proinflammatorikus válasz (TH1 citokinek) és humorális válasz (TH2 citokinek) aktiválódása   vékonybélnyálkahártya károsodásaantitesttermelés boholystruktura megváltozása,  crypta hyperplasia, remodelling

Nómenklatúra  Szimptomatikus  Klasszikus, intesztinális (típusos malabszorpció)  Nem-klasszikus, extraintesztinális (vashiány, osteoporosis, stb)  Néma (tünetmentes, de boholyatrophia és szerológia pozitív)  Potenciális (tünetmentes, nincs boholyatrophia, de szerológia pozitív)  Rizikó állapotok: elsőfokú rokon, autoimmun betegség, IgA hiány, genetikai rendellenesség (Down, Turner, William szindróma) Oslo definició 2011, London konszenzus 2011

Diagnózis

A coeliakia diagnózisa Mikor merül fel a gyanú?  Coeliakia típusos klinikai képe esetén: malabszorpcióra utaló tünetek, laboreredmények, krónikus hasmenés, fogyás, steatorrhea, postprandiális hasi fájdalom, puffadás  Coeliakiához jellemzően társuló betegség esetén  Családszűrés: coeliakiás betegek családtagjai : 10%  Ismeretlen eredetű transaminase emelkedés esetén  Autoimmun betegségek: I. típusú diabetes mellitus, thyreoiditis, Addison kór, autoimmun májbetegség  Down szindróma Turner, Williams szindróma ACG Guideline, 2013

Társuló betegségek, extraintesztinális manifesztációk 85%-ban nincs hasmenés! Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012, ACG Guideline, 2013  Krónikus veseelégtelenség (IGA nepropathia)  Ischaemiás szívbetegség  Dilatativ cardiomyopathia  Limphoproliferativ daganatok  Psoriasis  Infertilitás (diéta mellett helyreáll)  Szülészeti komplikációk  Sarcoidosis, tüdő hemosiderosis  Nyugtalan láb szindróma  ITP  Primer/secunder hyperparathyroidismus  Sclerosis multiplex  Microscopos colitis  Hypertransaminasemia  Fogzománchiány  Rekurrens stomatitis aphtosa  Atrophiás glossitis (nyelvégés)  Recurrens pancreatitis  UC, CD  Autoimmun májbetegségek  Steatosis  Vashiány  Metabolikus csontbetegség  Perifériás neuropahtia  Epilepsia, ataxia  Krónikus fáradtság  Thromboembóliás kórképek

Szerológia  Gliadin elleni antitest (nem specifikus)  (Reticulin elleni antitest, Jejunum elleni antitest)  Endomysium elleni antitest (EMA)  Transglutaminase elleni antitest IgA/IgG  Deaminált gliadin elleni antitest IgA/IgG A szeropozitivitás nem állandó jelenség!

Szerológia A vizsgálatokat glutén tartalmú diétán kell végezni!  Legszenzitívebb: IgA tTG és EMA  2 év felett egyszeri teszt: tTG IgA (szenz: 95%, spec: 95%) ELISA  2 év alatt: tTG IgA és DGP IgA és IgG  Betegek 2%-a IgA hiányos (vs.0,5%): tTG IgG  Betegek 10%-a szeronegatív  Ha a klinikai gyanú nagy, negatív teszt esetén is szövettant kell végezni  tTG fals pozitív 5%-ban (pl.Crohn betegek)  Gliadin elleni At vizsgálat végzése nem ajánlott  EMA: diéta mellett gyorsan negatív lesz, tTG 3-6 hónapig marad magas Harris, Gastrointest Endosc, 2012, ACG Guideline, 2013

Marsh 0 Pre-infiltrativ Marsh 1 Infiltrativ Marsh 2 Infiltrativ- hyperplasticus Marsh 3 Destructiv Marsh 4 Atrophiás- hypoplasticus IEL/100<40>40 <40 Crypta hyperplasia Boholy atrophia ---a: enyhe b: mérsékelt c: súlyos súlyos Marsh-Oberhuber klasszifikáció Legalább 4 biopszia a leszálló szárból és 1 biopszia a bulbusból (9 és 12 óra irányában) Diagnózis megerősítése: szövettan

Kezeletlen coeliakia szövettani képe

ESPHGAN ajánlás 2012 A coeliakia diagnózisa felállítható gyerekkorban szövettan nélkül is, a következő feltételek mellett:  klasszikus, típusos klinikai tünetek  megfelelő mértékű antitest titer (≥ 10x tTG IgA szint)  HLADQ2/DQ8 pozitivitás ESPHGAN Clinical Guideline,2012

Diagnózis szövettan nélkül Kapszula endoszkópia (FDA befogadta) mucosa atrophiát, fissurákat, micronodularitást, redők ellapulását látja (szenzitivitás: 70-94%)  Indikáció: ha a beteg nem egyezik bele a tükrözésbe, ill. szövődmény (erosio, fekély, lymphoma) gyanújakor  RCD I-II-ulcerativ jejunitis, lymphoma elkülönítése: leginkább az albuminszinttel korrelál (proteinvesztő enteropathia fokát jelzi)  RCD-NSAID enteropathia elkülönítése: súlyosabb, több és distalisabb nyálkahártya laesiók  Kiterjedés megállapítására alkalmas, endoscopia megtervezésére szövettan céljából  Ha szűkület gyanúja merül fel: előtte radiológiai vizsgálat Konfokális lézer endomikroszkóp: boholy atrófiát, IEL látja, de crypta hyperplasiát nem Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Barret, Am J Gastroenterol, 2012

CD RCD I. RCD II. + stenosis

Genetika vizsgálat  A diagnózis felállításához rutinszerűen nem indokolt  Bizonyos klinikai szituációkban indokolt, a diagnózis kizárására alkalmas:  Gluténmentes diéta esetén  Szeronegativ betegekben Marsh 1-2 stádium esetén  Ha a szerológia és a szövettan között ellentmondás van  Gyerekkorban, ha nem történik szövettan  Down szindrómások (DQ2 pozitivak 88%-a coeliakiás)

Genetika HLA gének (HLADQ2, DQ8) HLADQ2/8 negatív: extrém kicsi az esélye a coeliakiának (de: a heterodimer fele:DQB1*02 is elég) Non-HLA: 39 gén polymorfizmus: némelyik protectiv, (NLRP3) némelyik predisponál (NLRP1) Autoimmun betegségekkel kapcsolat, overlap pl. rheumatoid arthritis (14 közös gén): PTPN2, IL18RAP, TAGAP (IDDM is), PUS10 Más autoimmun betegségek: I.típusú DM, Crohn betegség CTLA4, IL2, IL21, CCR3, IL12A, IL-18RAP, RGS1, SH2B3, R GS1, TAGAP Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012 A1*0 5 B1*02, DQ2 heterodimer

Diagnózis felállítása gluténmentes diéta mellett: glutén terhelés  HLA DQ jelentősége – kizáró lehet  Glutén terhelés: 10 g glutén/nap 6-8 hétig (akik rosszul tolerálják, legalább 3g, legalább 2 hétig)  6 hét után tTG At, AMA, szövettan  Potenciális rizikó coeliakiás crisisre (akiknek súlyos tüneteik lesznek glutén fogyasztást követően, nem alkalmasak, gyerekek sem)  Ha nem hajlandó: úgy kell kezelni mint coeliakiást, fel kell világosítani ACG Guideline, 2013

Szövődmények  Csontanyagcsere zavarai (osteoporosis)- csonttörés rizikója 2-2,5x-es  Autoimmun betegségek  Hyposplenismus (76%-ban) (pneumococcus szepszis rizikó 2,5X-es)  Reproduktiv zavarok: késői menarche, korai menopausa, infertilitás (10x-es rizikófokozódás, az infertilis nők 3-4 %-a coeliákiás!) recurrens vetélések, spontán abortuszok (10x-es rizikófokozódás!)magzati retardáció, koraszülés, kis születési súly, halvaszülés  Refrakter coeliakia, ulcerativ jejunitis  Rosszindulatú daganatok (Enteropathia asszociált T sejtes lymphoma)

Refrakter coeliakia (RCD) RCD: 1 év gluténmentes diéta mellett is perzisztáló panaszok, malabszorpció, boholyatrophia: 1-2%.  Type I: hasonló, mint kezeletlen CD. Terápia: steroid, budesonid, mesalazin, azathioprin. Túlélés: 93%  Type II: T sejt abnormalitás, rossz prognózis. Budesonid, steroid, azathioprin, metothrexat, cyclosporin, anti TNF, parenterális táplálás. Túlélés: 44% RCD II: új terápiák  Cladribin (szintetikus purin nucleozid analóg): kiváló klinikai és szövettani válasz: 81% vs. 47%, 5 éves túlélés javul, de EATL-t ez sem mindig előzi meg.  Alemtuzumab: monoclonalis At (tumorellenes és immunszupresszív )  Csontvelő transzplantáció Ha RCD nem reagál steroidra, akkor kell gondolni ulcerative jejunitisre, lymphomára (tünetek: fogyás, láz, fáradtság, hasmenés, perforáció, vérzés, ascites, obstrukció) Harris, Gastrointest Endosc, 2012, Rubio-Tapia, Am J Gastroenterol, 2013

Daganatos kockázat Kisebb, mint korábban gondoltuk EATL 3-4x nagyobb rizikó (B sejtes lymphoma 2x-es rizikó) Befolyásolja:  Marsh stádium (boholykárosodás foka)  Életkor a diagnózis idején (gluténterhelés időtartama)  HLADQ2 homozigóták  Refrakter coeliakia II.típusa (aberráns fenotípusú intraepithelialis T sejt populáció, terápiára refrakter) talaján az esetek 52%-ában EATL alakul ki 4-6 éven belül 5 éves túlélés 10% Vékonybél adenocarcinoma, nyelőcső, pharinx tumor Emlő, ovarium, méh: kisebb a rizikó (Ludvigsson, Int J Cancer, 2012) Nincs guideline a szűrésre – klinikum alapján merül fel a gyanú Harris, Gastrointest Endosc, 2012, Tio, Aliment Pharmacolt Ther, 2012, Elli, Dig Liver Dis, 2012,

Kezelés  Hiányzó vitaminok, ionok pótlása (K vitamin, folsav, Ca, K, Fe) cave: A vitamin  Secunder lactase hiány miatt tejmentes diéta (átmeneti)  Gluténmentes diéta:  Klinikai tünetek: hetek, akár napok alatt csökkennek  Antitest titer: hónapok alatt csökken (IgG lassabban tűnik el)  Duodenum nyálkahártya regenerálódása: 0,5-2 év is lehet  Adekvát diagnózis mellett, korrekt diéta ellenére sem múló panaszok:IBS, kontaminált vékonybél szindróma, refrakter coeliakia

Terápia  Gluténmentes diéta: tilos: búza, árpa, rozs fogyasztása (rostszegény, kalóriadús) – diétás nővér!  Zab: biztonságos (de: dózisdependens, egyénfüggő, feldolgozásfüggő, kontamináció)  Gluténmentes: 20mg/kg alatt (Codex alimentarius)  Jelenleg egy diétát tartó lisztérzékeny beteg kb. 50 mg/nap glutént fogyaszt kontamináció formájában  10mg/nap alatti, ami még biztosan nem stimulálja az immunrendszert  Gondozás: 3 hó, 6 hó, 1 év, évente  Csontanyagcsere monitorozás Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012

Intraluminális terápia  Búzafélék génkezelése: toxikus fehérjeláncot kódoló gén kiiktatása – de elvész a „sikér” tulajdonság  Endopepidáz kezelés: baktériumok által termelt endopeptidáz enzimek komplett bontást biztosítanak, képesek a toxikus peptidlánc (QQQP, PSQQ) feldarabolására, megszűntetik a T sejt epitopokat  Liszt előkezelése endopeptidázzal (Lactobacilus vagy gomba proteáz) – drága  Endopeptidáz kapszula  FM-POP (Flavobacterium)-savas miliőben nem aktív  ALV003 - savas miliőben is aktív (fázis 2b)  AN-PEP (Aspergilis niger)-nem váltotta be a reményeket Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Bakshi, 2012, Gastroenterol Hepatol,

Intestinalis barrier helyreállítása Lazarotide acetát (zonulin receptor antagonista) Zonulin: intestinalis permeabilitás moduláló peptid (V. cholerae ZOT toxinájával analóg): tight junction-t megnyitja jól tolerálható, hatékonyan javítja az intestinalis barrier dysfunkciót, csökkenti a proinflammatorikus citokin produkciót – jelenleg fázis III. Más autoimmun betegségben is próbálják (Crohn) Probiotikumok Intestinalis flóra szerepe egyértelmű a nyálkahártya gyulladásos folyamataiban Lactobacillus, Bifidobacterium – csökkenti a gliadin okozta toxikus hatást (permeabilitásfokozódást), proinflammatorikus hatást, nyálkahártya gyógyulást gyorsítja Bifidobacterium infantis: szoptatás védő hatását magyarázza Tavakkoli, Green, J Clin Gastroenterol, 2013, Bakshi, Gastroenterol Hepatol, 012

Biológiai terápia  Szöveti transzglutamináz inhibitorok (optimálisan bélnyálkahártya szelektív): L682777: preklinikai fázis  HLA-DQ2 kötőhely blokkoló: preklinikai fázis  Immunmodulátor: glutén vakcináció (Nexvax2) – deszenzibilizáció heti subcutan injekciókkal fázis IIa  T sejt és citokin blokkolók: IL-10 (fázis II-hatástalan volt) anti TNF alfa, anti-integrin, anti-IFNgamma (fontolizumab), anti-IL-15, anti-CD52 (alemtuzumab) – IBD kezelése - Coeliakiában esetismertetések  Őssejtterápia: II.típusú Refrakter coeliakia kezelése 2007: Al-Toma: 7 betegben alkalmazták jó eredménnyel (lymphoma kialakulása megelőzhető?) Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012

Mikor végezzünk szűrővizsgálatot coeliakia irányában?  Az autoimmun folyamat már gyermekkorban elindul, de ilyenkor még fluctuál  3 éves kor előtt nem érdemes szűrni, ideális az iskoláskor kezdete  IDDM gyermekeket 2 évente kellene szűrni – szerokonverzió  Turner, Down, Williams syndroma  HLA DQ2, 8 tipizálás?  Cost-benefit?

Megelőzés  Növekvő prevalencia!  Javuló diagnosztika  Nyugati életmód, jó szociális státus: hygiene hypothesis, glutén bevitel fokozódása  Szoptatás: preventiv, a glutén – fokozatos! - bevezetése a szoptatás ideje alatt történik 4-6 hónap körül  Rotavírus vakcináció?

Vajon a glutén csak a lisztérzékenyek számára veszélyes? Wasington post 2011: gluténmentes ételek eladásából származó bevétel: 2003: 100 millió dollár, 2011: 2,6 billió dollár USA lakosságának 15-25%-a gluténmentes diétát tart 17 millió gluténszenzitív amerikai! 2 nagy vizsgálat (USA): gluténszenzitivek arányát 0,63-6%- ban állapította meg UK: 13% (80% nő) Sapone, BMC Medicine, 2012

Glutén: „nehezen emészthető”, lebontása nem teljes glutén opioid-szerű hatása: intestinalis tranzitot megváltoztatja α -gliadin: immunogen citotoxikus, bélpermeabilitásra hat amiláz tripszin inhibitorok: erős aktivátorai az innate immunrendszernek, felelősek az ételallergiáért is Sapone, BMC Medicine, 2012

Gluténfüggő kórképek autoimmun allergiás nem autoimmun, nem allergiás Coeliakia Glutén ataxia Dematitis herpetiformis Búza allergia Glutén szenzitivitás Szimptoma- tikus SilentPotenciális Légúti allergia Étel allergia WDEIA Kontakt urticaria Sapone, BMC Med, 2012

Nem coeliakiás glutén szenzitivitás  Klinikai tüneteiben hasonló: hasi fájdalom, hasmenés, puffadás. Sok extraintestinalis tünet: fejfájás, fáradékonyság, izom és izületi fájdalom, depresszió, bőrkiütések Tünetek: irritabilis bél szindrómához is hasonlóak  Diagnózis: glutén fogyasztáshoz köthető panaszok  coeliakia és glutén allergia kizárása  Pathomechanizmus:  Más gliadin szekvenciák vesznek részt, mint coeliakiában  Non-glutén proteinek is részt vesznek benne  direkt toxikus hatás a vékonybél nyálkahártyára: apoptosist indukál, gátolja a sejtnövekedést, rombolja a tight junction-t  Az innate immunválaszt aktiválja, de „self-limiting” módon, az adaptiv immunválasz nem aktiválódik  IEL α /ß T sejt receptort expresszálnak, de nem γ / δ -t.  Toll-like receptor2 fokozott expresszió  Treg marker FOXP3 csökkent expresszió Volta, 2012, J Clin Gastroenterol

Celiac diseaseNon-celiac gluten-sensitivity előfordulás1%0,63-6% tartamaállandóismeretlen pathogenesisadaptive immunitásinnate immunitás megjelenésbármely életkorfelnőtt nő:ffi arány2:1> 3:1 klinikai képintestinal/extrainestinalintestinal/extraintestinal tünetek kezdete glutén fogyasztás után hetek-évekórák-napok biomarkertTG, EMA, DGPnincs (50% IgG AGA) genetikaHLADQ2/8nincs szövettanMarsh 1-3Marsh 0-1 családi halmozódás3-17%nem ismert autoimmun betegségekszoros asszociáció (10-25%)nem ismert szövődményeklymphoma, osteoporosisnem ismert Volta, Cell Molecul Immunol, 2013

Kontaminált vékonybél szindróma Definició:A gasztrointesztinális traktus ökoszisztémájának (baktérium összetételének) mennyiségi vagy minőségi zavara (a vékonybél kezdeti szakaszán tartósan több, mint 10 5 /ml baktérium található, és megváltozik a flóra faji összetétele is) Szinonimák: bakteriális túlnövekedés szindróma, (small intestinal overgrowth - SIBO), dysbacteriosis, vak tasak szindróma

Normál bélflóra baktériumai  Bacteroides spp.  Bifidobacterium spp.  Clostridium spp.  Eubacterium spp.  Lactobacillus spp.  Peptostreptococcus spp.  Peptococcus spp.  Ruminococcus spp.  Fusobacterium spp.  Enterococcus spp.  Staphylococcus spp.  E. coli  Enterobacter spp.  más Enterobacteriaeceae Csíraszám: Gyomor: < 10 3 Jejunum: Terminális ileum: Vastagbél: anaerobok>>aerobok

Leggyakoribb kórokozók  Oropharingealis  Streptococcus spp. (mitis, salivarius) (71%),  E. coli (69%)  Staphylococcus aureus (25%)  Micrococcus spp. (22%)  Klebsiella pneumoniae (20%)  Colon típus  Enterobactriaceae, Enterococcus, Bacteroides, Clostridium, Lactobacillus,  Candida spp.

Dysbacteriosis okai  Intestinalis stasis:  Stricturák (M.Crohn)  Diverticulosis  Sebészi beavatkozások  End to side anastomosis  Billroth II anastomosis  Jejunoilealis bypass  Koch distalis ilealis pouch  Vékonybél motilitás zavarok  Scleroderma  Intestinalis pseudoobstructio  Diabeteses autonom neuropathia  Kóros összeköttetés a proximális és distális bélszakasz közt (fistulák)  Emésztőnedvek mennyiségének csökkenése  Hypochlorhidria  Krónikus pancreatitis  Epeelfolyási zavar  Immunhiányos állapotok  Primer vagy szerzett immunhiányos állapot  malnutrició  Idős kor

Metabolikus hatások

Tünetek  Klasszikus tünetek: fogyás, krónikus hasmenés, malabszorpció, exudativ enteropathia  Enyhe tünetek: haspuffadás, teltségérzet, dyspepsia  Malabszorpció következményei: gyengeség, anaemia, oedema, vérzékenység, osteoporosis, neuropathia, cardiomyopathia, sebgyógyulási zavar

Diagnózis Jejunális aspiráció és tenyésztés Hidrogén kilégzési teszt- glükózzal vagy laktózzal  specificitás 44%, érzékenység 80% Lactulose kilégzési teszt –orocoecalis tranzitidő  specificitás 86%, érzékenység 31% Lactulose kilégzési teszt scintigráfiával  specificitás 100%, érzékenység 38,9% Kombinált metán és hidrogén kilégzési teszt  Methanobrevibacter smitbii

Terápia Sebészeti (diverticulum, vak bélkacs) Enterális táplálás Prokinetikus terápia (pl. scleroderma) Antibiotikumok amoxicillin/clavulansav, norfloxacin, ciprofloxacin, doxycyclin, neomycin, metronidazol, clindamycin, TMP/SMX rifaximin Probiotikumok Prebiotikumok

Probiotikumok - Prebiotikumok Lactobacillus  L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, lactis  L. plantarum, L. reuteri, L. johnson Bifidobacterium  B. adolescentis, B. bifidum, B. breve, B. infantis, B. lactis Bacillus cereus Streptococcus termophilus Saccharomyces cerevisiae E. coli Nissle 1917  fructo-oligosaccharid  galacto-oligosaccharid  gentio-oligosaccharid  inulin  lactulóz, lactolusucróz  szójabab oligosaccharid  xilo-oligosaccharid hagyma, fokhagyma, articsóka, banán

SIBO- kapcsolata más kórképekkel  IBS  IBD  Coeliakia  Májbetegségek (PBC, NASH)  Sokszervi elégtelenség (MOF), sepsis Gut hypothesis : a bélflóra baktériumainak (endotoxin) trigger szerepe van a MOF-hoz, sepsishez vezető folyamatok beindításában és fenntartásában  Osteoporosis  Felszívódási zavar következtében Ca, P hiány  Proinflammatorikus válasz  osteoclast aktivitás  csontszerkezet leépül  Nők recidiv húgyuti infekciói

Primer laktózintolerancia formái Veleszületett laktázelégtelenség ritkán előforduló recessziv autoszomális öröklődést mutató enzimdefektus. Koraszülöttek laktázelégtelensége a laktázaktivitás a születéskor (40.hét) ill. szülés után éri el a maximumát. Terminus előtt született újszülötteknél relatív laktázhiány áll fenn. Ez bizonyos idő után rendeződik. Primer felnőttkori laktázelégtelenség ez a forma a legyakoribb. A laktáz enzim aktivitása a 3-5. életévtől fokozatosan csökken, és 20 éves korban már csak egytizede a csecsemőkorban kimutatható aktivitásnak. A folyamat genetikus polymorfizmus következménye. Veleszületett laktázelégtelenség ritkán előforduló recessziv autoszomális öröklődést mutató enzimdefektus. Koraszülöttek laktázelégtelensége a laktázaktivitás a születéskor (40.hét) ill. szülés után éri el a maximumát. Terminus előtt született újszülötteknél relatív laktázhiány áll fenn. Ez bizonyos idő után rendeződik. Primer felnőttkori laktázelégtelenség ez a forma a legyakoribb. A laktáz enzim aktivitása a 3-5. életévtől fokozatosan csökken, és 20 éves korban már csak egytizede a csecsemőkorban kimutatható aktivitásnak. A folyamat genetikus polymorfizmus következménye.

A laktáz aktivitásának változása az életkor folyamán szoptatás gyermekkor felnőttkor születés laktázaktivitás (%)

A laktóz intolerancia klinikai tünetei  tej fogyasztását követően hasmenés  hasi görcsök  hányinger  meteorismus  intenzív bélkorgások  fokozott gázképződés  flatulencia  tej fogyasztását követően hasmenés  hasi görcsök  hányinger  meteorismus  intenzív bélkorgások  fokozott gázképződés  flatulencia

A laktóz intolerancia terápiája  A tej eliminálása az étrendből  Savanyított tejtermékek fogyasztása  Laktóz menetes tejtermékek használata  Csecsemőknél laktóz mentes tápszer adása  Lactase rágótabletta 15 perccel a tej fogyasztása előtt 1 tablettát kell elrágni, ami 2 dl tej laktóztartalmát képes lebontani.  A tej eliminálása az étrendből  Savanyított tejtermékek fogyasztása  Laktóz menetes tejtermékek használata  Csecsemőknél laktóz mentes tápszer adása  Lactase rágótabletta 15 perccel a tej fogyasztása előtt 1 tablettát kell elrágni, ami 2 dl tej laktóztartalmát képes lebontani.

A Whipple-kór  Kórokozója a Tropheryma Whipplei elnevezésű Gram-pozitív, az actinomyceták közé sorolható 1-2,5x0,25 µm nagyságú pálca formájú baktérium. A környezetben gyakran előforduló, ubiquiter baktérium.  A megbetegedés szisztémás, számos szerv ( a vékonybél csaknem mindig ) érintettségével járó idült lefolyású ritka betegség.  Az eddigi esetek elsősorban Észak-Amerikában és Nyugat –Európában fordultak elő, középkorú és idős emberekben( 30 éves kor alatt extrém ritka), elsősorban férfiakban(8:1 a férfi: nő arány).  A betegség kialakulása összefüggésben lehet ugyan human leukocyte antigen B27 (HLA-B27) haplotype jelenlétével, de egyéb adatok szerzett immunológiai rendellenesség mellett szólnak a betegség kialakulásának hátterében.  A kezeletlen esetekben a progresszió lassú, visszaesésekkel tarkitott, de a prognózis rossz, a halál 1 éven belül bekövetkezhet. trophus=élelem, eryma=akadály

A klinikai kép  Jellegzetes tüneti triász: a fogyás, krónikus hasmenés és izületi fájdalom + elhúzódó, intermittáló láz és lymphadenopathia.  A gyomor-bélrendszer (80-90%) mellett gyakori  a mozgásszervek 65-90%),  az idegrendszer (6-40%),  a szív-érrendszer (17-55),  a tüdő (30-40%),  a bőr (50%)  és nyirokszervek (8-10%) megbetegedése is.

A klinikai kép  Jellegzetes tüneti triász: a fogyás, krónikus hasmenés és izületi fájdalom + elhúzódó, intermittáló láz és lymphadenopathia.  A gyomor-bélrendszer (80-90%) mellett gyakori  a mozgásszervek 65-90%),  az idegrendszer (6-40%),  a szív-érrendszer (17-55),  a tüdő (30-40%),  a bőr (50%)  és nyirokszervek (8-10%) megbetegedése is.

Diagnosztika, hisztológiai jellemzők A diagnózist a vékonybélből vett minta szövettani vizsgálata biztosítja. Habos plazmájú, diastase resistens PAS pozitív anyagot tartalmazó makrofágok csoportos megjelenése, esetenként részben granulomatosus (nyirokcsomókban: lipogranulomatosus adenopathia) jelleggel az érintett szervekben. Ez a PAS pozitiv(glykoprotein ) anyag a fagocitált baktériumok degradált falának maradványaiból áll. A diagnózis specifikus eszköze a kórokozó PCR-ral történő igazolása.

A Whipple-kór kezelése  Hatásos antibiotikum nélkül a betegség halálos kimenetelű.  A megfelelő antibiotikum kiválasztása és a terápia időtartama napjainkban is empirikus ajánlásokon alapul.  Az aktuális ajánlások:  bevezető 2 hetes parenterális penicillin G + streptomycin, alternatívaként 3. generációs cephalosporin vagy carbapenem kezelés után  tartós ( akár 1-2 éves ) per os trimethoprim- sulphamethoxazole ( napi 2x 160 mg/800 mg ) kezelést javasolnak. A relapszusok gyakorisága 2-33%. Legrosszabb prognózisúak a központi idegrendszert is érintő kórformák.

Primer vékonybél daganatok A vékonybél képezi a gasztrointesztinum hosszának 75%-át, felszínének 90%- át,igen magas a sejtmegújulási arány, mégis a daganatai igen ritkák, az össz GI daganat 3-6%-át képezik. Mi lehet ennek az oka? - Gyors a transit idő, így rövidebb a carcinogenek bélfallal történő kontactusának az ideje. - A nagy mennyiségben termelődő vékonybélnedv felhígitja a luminális irritativ agenseket. - Kevesebb az intesztinális lumenben a baktérium kolónia szám. - Alkalikus a pH, magas koncentratióban van jelen a sIgA. - Magasabb a vékonybélben a benzyl-peroxidase szint. - A bélfalban jelen lévő GALT barrier védő funkciója.

Mikor gondoljunk vékonybél daganatra? Ha visszatérő, kellő okkal nem magyarázható hasi fájdalomról panaszkodik a beteg. Intermittálóan jelentkező intestinalis obstructio esetén, ha az anamnézisben nem szerepel IBD vagy hasi műtét. Időskori bél intususceptio esetén. Krónikus, ismétlődő intestinalis vérzés esetén, még akkor is ha a radiologiai és az endoscopos vizsgálatok eredménye negatív.

Vékonybél daganatok Benignus 36%Malignus 64% Hyperplasticus polypokAdenocarcinoma 40% AdenomákGIST Brunner mirigy hyperplasia Carcinoid GI stromalis tumorokLymphomák LipomákMelanoma malignum met. Haemangiomák Peutz-Jeghers syndroma Lokalizáció: 50% duodenum, 30% jejunum, 20% ileum. Adenocarcinomák inkább a duodenumban, a lymphomák és a carcinoid inkább az ileumban fordulnak elő. Megjelenés szerint lehet egyedülálló, multiplex, kiterjedt (polyposis része). Növekedés: intraluminalis, infiltrativ, serosalis.

Benignus daganatok: Leiomyoma: A bélfal simaizom alkotóiból indul ki, főleg intramuralis elhelyezkedésű. A mucosa ulcerációja révén bél- vérzést okozhat. Lipomák: Leggyakrabban a distalis ileumban és a Bauchin billentyű környékére lokalizálódik.

Vékonybél lymphomák  A primer intestinalis lymphomák a vékonybél malignomák 20 %-át adják.  Szövettanilag leggyakoribb formája a „high grade” diffuz nagy B-sejtes lyphoma (DLBCL). Elsősorban az ileumban találhatók, kevesebb a jejunumban és duodenumban.  Egyéb B-sejt típusok:  extranodalis marginális zóna B-sejtes (felnőtt „western” típusú)  és immunoproliferatív vékonybél betegség – IPSID lymphoma,  a köpenysejtes és  Burkitt lymphoma ritkábbak

Mediterrán lymphoma A vékonybél lymphomák különálló formája, mely diffuze infiltrálja a bélfalat. Először közel-keleti zsidókban és arabokban írták le, és immunproliferatív small intestinal disease néven említik (IPSID). Szinonímák: mediterrán lymphoma, alfa-nehézlánc betegség. Tünetek: krónikus hasmenés, zsírszékelés, hányinger, hányás, hasi görcsös fájdalom, dobverő ujjak. A serumban és a intestinalis secretumokban abnormális IgA mutatható ki, mely rövidebb alfa-nehézláncot tartalmaz és mentes könnyű láncoktól. A bélfal minden rétegét plasmasejtek infiltrálják, és feltételezik, hogy ezek a plasmasejtek termelik az abnormális alfa-nehézláncokat. A betegség talaján aggresszív lymphoma fejlődik ki. Terápia: gluten mentes étrend, nagy dózisú steroid, kemotherapia, radioterápia eredménytelen. Prognózis: rossz, gyorsan vezet halálhoz.

Vékonybél lymphomák  Az intesztinális T-sejtes lymphomák (ITCL):  enteropathiával társult (EATCL) és  perifériás T-sejtes (nem-EATCL) lymphomák  Gyakran multifokálisak, és leggyakrabban a jejunumban és a proximális ileumban foglalnak helyet és igen rossz prognózisúak.

Enteropathy-associated T-cell lymphoma  Ritka, a vékonybél felső szakaszára lokalizálódó gasztrointesztinális T sejtes lymphoma  Jelentkezhet:  Acut hasi kórkép formájában ( 40% ) obstructio, perforáció, sepsis, halál. A diagnózist a sürgős műtét utáni hisztológiai vizsgálat igazolja. - Nem acut has formájában – fájdalom, fogyás, malabszorpció Átlagos életkor: 60 év, nemi arány: F=N

Enteropathy-associated T-cell lymphoma Multifocalis fekélyek