Az AIDS modellezése Müller Viktor ELTE Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék.

Az előadások a következő témára: "Az AIDS modellezése Müller Viktor ELTE Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék."— Előadás másolata:

1 Az AIDS modellezése Müller Viktor ELTE Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék

2 A vizsgálódás szintjei szervezeten belüli folyamatok járvány evolúció

3 Bevezetés: kronológia 1981: az AIDS felismerése Acquired Immune Deficiency Syndrome 1983: a kórokozó izolálása Human Immunodeficiency Virus ~1930: a vírus eredete 1959: a legrégebbi izolátum ~1970: a járvány kezdete Afrikában

4 Bevezetés: a vírus

5

6

7

8

9 Bevezetés: a komplexitás cikkek (PubMed): – HIV: – AIDS: kérdések: – mi okozza a betegséget? – hol termelődik a vírus? –... 169128 107542

10 Bevezetés: a betegség

11 Megfigyelés hatékony kezelés hatására exponenciálisan csökken a vírusszint az első hetekben gyors folyamatok dinamikus egyensúlya! mennyire gyors?

12 Alapmodell T I V T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus Lotka-Volterra, tömeghatás, stacionárius egyensúly sok-sok ismeretlen...

13 A kezelés hatása T I V T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus megoldható!

14 Paraméterbecslés görbeillesztés  = 0.5 per nap c = 3 per nap a vírustermelő sejtek átlagos élettartama két nap, a vírusrészecskéké 8 óra a „kvantitatív virológia” hajnala következtetés: a vérbeli vírus zömét egységes sejtállomány termeli – de továbbra sem tudjuk, mitől halnak meg a sejtek...

15 Továbbfejlesztés: kompartmentmodellek NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

16 Bővített modell

17 Megfigyelés: plazmaaferézis c’ = c + e + ε ill. a teljes “clearance” a vérből, ill. a NYR-ből Becslés: per nap

18 A fertőző vírus szintje kezelés alatt A termelés gátolt: p = 0

19 A vírustermelés gátolt NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

20 Bővített modell

21 A fertőző vírus szintje kezelés alatt A termelés gátolt: p = 0 két időskála: a lassabb a meghatározó: 3 per nap per nap Következtetés: per nap

22 A teljes vírusszint HAART alatt Az új fertőzések gátoltak:  = 0

23 Az új fertőzések gátoltak NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

24 A teljes vírusszint kezelés alatt 3 időskála: a leglassabb a meghatározó: 0.5 per nap Következtetés:  = 0.5 per nap Az új fertőzések gátoltak:  = 0

25 Kompartment összefoglaló I. a vérben a vírusrészecskék átlagos élettartama 1 óra a nyirokrendszerben 8 óra a vírustermelő sejtek élettartama 2 nap folyomány: több vírus termelődik, mint gondoltuk

26 Kompartmentek II. sejttípusok szerint

27 A látensen fertőzött sejtek szerepe a HIV perzisztenciájában hosszú távú kezelés után idő hetek hónapok évek a kezelés kezdete logV a vírusszint süllyedése lassul a kezelés alatt

28

29 A vírustermelés forrása első szakasz: produktívan fertőzött T-sejtek második szakasz: perzisztensen fertőzött sejtek (?) harmadik szakasz: ??? L T V I T: célsejt L: látensen fertőzött sejt I: produktívan fertőzött sejt V: vírusrészecske

30 Látensen fertőzött sejtek fertőzött aktivált T-sejtekből memóriasejtek – hosszú élettartam – nyugvó állapot: nincs vírusreplikáció – újra aktiválhatók a kezelés előrehaladtával lassul az állomány zsugorodása

31 A modell feltevések : – a reaktivált látensen fertőzött sejtek produktívan fertőzött állapotba lépnek vissza – a reaktiváció rátája sejtenként eltéréseket mutathat – a kezelés megakadályozza újabb sejtek fertőzését L VI  LL  c p

32 Stacionárius állapot (kváziegyensúly) konstans aktivációs ráta esetén exponenciális fogyás az aktivációs ráta szerint

33 Eloszlást követő aktivációs ráta látensen fertőzött sejtek: vírusrészecskék : L 0 (  ) a látensen fertőzött sejtek kezdeti eloszlása az aktivációs ráta szerint

34 Eredmény lassuló fogyás a kezdeti eloszlástól függetlenül a könnyen aktiválható klónok kimerülése miatt az eloszlás a kisebb aktivációs ráták felé tolódik el

35 Eredmény az idő előrehaladtával a látensen fertőzött sejtek vírustermelése válik meghatározóvá a látensen fertőzött sejtek fogyása a természetes halálozási rátához tart a sejtenkénti vírustermelés rátája folyamatosan csökken

36 Utótörténet kísérleti megerősítés de mégsem a teljes igazság...

37 Mi szabja meg a vírusszintet? stacionárius állapot, (kvázi)egyensúly

38 V T Nyugvó sejtek   T  p c f  Abortív fertőzés I Bővített alapmodell: célsejt-limitált egyensúly

39 Bővített alapmodell: immunkontroll Haase tévedése

40 Célsejt-limitáció vagy immunkontroll? gyökeresen eltérő viselkedés nem tudunk egyértelműen különbséget tenni

41

42 Célsejt-limitáció vagy immunkontroll? gyökeresen eltérő viselkedés nem tudunk egyértelműen különbséget tenni esetleg két alternatív egyensúly?

43

44 Célsejt-limitáció vagy immunkontroll? gyökeresen eltérő viselkedés nem tudunk egyértelműen különbséget tenni esetleg két alternatív egyensúly? immunszupresszív kezelés – D’Ancona, Volterra és a cápák...

45 Vírusellenes kezelés hatása nem tudjuk megmagyarázni az alacsony egyensúlyi értéket a modellezés kudarca?

46 Kompartmentek III. vírus rezervoár? nem cáfolja a korábbiak érvényességét

47 Betegségprogresszió diverzitásküszöb-elmélet a paraméterek változása: – növekvő virulencia? – erősödő aktiváció?

48 Rezisztencia a változatok modellezése sztochasztikus vagy determinisztikus kezelési stratégiák – STI: structured therapy interruption fitneszbecslés

49 Fitneszbecslés: kompetíciós víruskísérletek

50 Emlékeztető: beépített feltevések jól keveredő rendszer óriási egyedszámok pillanatszerű folyamatok...

51 További területek járványtan – „kis világ” háló

52 00003-E-52 – December 2004 Global estimates for adults and children end 2004 l People living with HIV l New HIV infections in 2004 l Deaths due to AIDS in 2004 39.4 million [35.9 – 44.3 million] 4.9 million [4.3 – 6.4 million] 3.1 million [2.8 – 3.5 million]

53 00003-E-53 – December 2004 Adults and children estimated to be living with HIV as of end 2004 Total: 39.4 (35.9 – 44.3) million Western & Central Europe 610 000 [480 000 – 760 000] North Africa & Middle East 540 000 [230 000 – 1.5 million] Sub-Saharan Africa 25.4 million [23.4 – 28.4 million] Eastern Europe & Central Asia 1.4 million [920 000 – 2.1 million] South & South-East Asia 7.1 million [4.4 – 10.6 million] Oceania 35 000 [25 000 – 48 000] North America 1.0 million [540 000 – 1.6 million] Caribbean 440 000 [270 000 – 780 000] Latin America 1.7 million [1.3 – 2.2 million] East Asia 1.1 million [560 000 – 1.8 million]

54 További területek járványtan – „kis világ” háló evolúció – a virulencia evolúciója

55 a hordozók fertőzőképessége a fertőző időszak hossza * gyorsabb replikáció előnyhátrány A terjedés egyenlege a kimenetel a pontos „paraméterektől” függ

56 A területek összekapcsolása szervezeten belüli evolúció szintek közötti konfliktusok: szervezeten belüli kompetíció és transzmisszió

57 Adatelemzés modellező vs. statisztikus járványtani és evolúciós trendek genomelemzés

58 Tanulság a modellezés segíthet ott, ahol csődöt mond az intuíció megmutatja egy-egy elmélet lehetséges voltát, vagy éppen kizárja azt de: észben kell tartanunk a beépített feltevéseket általában egy-egy részprobléma modellezhető

59 viktor@ramet.elte.hu http://ramet.elte.hu/~viktor