Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika

Az előadások a következő témára: "Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika"— Előadás másolata:

1 Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika
Klivényi Péter Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinika

2 Ataxia a motoros feladat során jelentkező inkoordinált, inadequát mozgás szenzoros, motoros és koordinációs központok, ill. pályák épsége szükséges

3 Cerebellum az izom működésének folyamatos, célzott, célszerű összehangolása motoros, szenzoros jelentést kap és folyamatosan korrigál archicerebellum (tr. vestibulocerebellaris, OI, hídmagvak) járás, egyensúly paleocerebellum (tr. spinocerebellaris d et v) szenzoros input, kp. vonali mozgás neocerebellum (OI, hídmagvak, cortex)

4 Primer és szekunder ataxiák
herediter ataxiák gyulladásos betegségek demyelinizáció agyérbetegségek daganatok anyagcserezavarok toxikus ágensek paraneoplasia

5 Primer ataxiák Öröklődő betegségek autoszomális domináns (SCA)
autoszomális recesszív (FA) familiaris - sporadikus

6 Trinukleotid repeat expanziós ataxiák
CAG repeat betegség: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA 12, SCA 17, DRPLA CTG repeat betegség: SCA8 GAA repeat betegség: Friedreich kór heterozigóta, homozigóta, kompound heterozigota állapotok „gain of function”-„loss of function” mutáció

7 Trinukleotid repeat expanziós ataxiák jellemzői
Instabilitás - CAT tripletek anticipáció (kivéve SCA 6) normál, kóros, átmeneti allélek intranukleáris zárványtest képződés

8 Spinocerebelláris ataxia 1
30-40 év körül ~20 évig tart gyermekkori formák járászavar, testtartási zavar, dysarthria cerebellaris, piramis tünetek, kognitív funkciózavar, extrapiramidális tünetek, érzészavar (proprioceptív és vibráció) légzőszervi szövőmények vezetnek halálhoz

9 Spinocerebelláris ataxia 1
6p23 - SCA1 gén, ataxin 1 6-44 normál allél 39-81 kóros allél 36-45 átmeneti allél tartalmaz-e CAT stabilizáló szekvenciát Purkinje sejtekben zárványtestek prevalencia: 1-2/ (SCA-k 6%-a)

10 Spinocerebelláris ataxia 2
40 év körül kezdődik, éves lefolyású jellemzően pozitív a családi anamnesis járási ataxia, posturális tremor, hypotonia, dysarthria, szemmozgás- zavarok, renyhe ínrfx-ek, kognitív funkciózavar, fascikuláció, extrapiramidális tünetek

11 Spinocerebelláris ataxia 2
12q24 14-31 normál allél (22-23) 1-2 CAA (Glu!) átmeneti allél (nincs CAA) kóros között (nincs CAA) (37-39) homozigota-heterozigota kórlefolyás nem különbözik prevalencia:1-2/ (SCA-k 13-18%-a)

12 Spinocerebelláris ataxia 3
20-40 év között kezdődik pozitív családi anamnesis ataxia és extrapiramidális tünetek (I), piramis tünetek (II), perifériás tünetek (III) ophtalmoplégia, exophtalmus törzsataxia miatt tolószék cachexia, év kórlefolyás

13 Spinocerebelláris ataxia 3
14q24.3-q31 12-43 normál allélben (31 alatt -14 és 22) kóros esetben I- 80, II-76, III-73 instabilitás, spermiumokban sokkal hosszabbak prevalencia ??/ (SCA-k 20%-a) founder mutáció?

14 Spinocerebelláris ataxia 6
40-50 év között változatos kép: egyensúlyzavar, járászavar ataxia, tremor, dysartria, nisztagmus, piramis jelek nincs szenzoros eltérés, migrén, látászavar élettartam nem rövidül meg

15 Spinocerebelláris ataxia 6
CACNA1A gén, a1a feszültségfüggő Ca csatorna alegység normál allél: 4-18 kóros esetben: (22) átmeneti allél nincs FHM és EA-2 allélikus variánsai founder mutáció SCA-k 2-30% (sporadikus esetek 5-45%-a)

16 Spinocerebelláris ataxia 7
50 év körül színlátás csökkenés, látászavar ataxia, retina degeneráció gyermekkori, csecsemőkori esetek agytörzsi tünetek dominálnak, nem a szemészeti eltérések kifejezett instabilitás

17 Spinocerebelláris ataxia 7
3p21.1-p12 normál allélek: 4-49 (10) kóros esetben: átmeneti allélek: 30-36 prevalencia: ritka <1/ (SCA-k 1-2%-a)

18 Spinocerebelláris ataxia 8
Felnőttkori (5-65), lassú progressziójú skandáló, halk beszéd, járászavar ataxia (AV>FV), cerebelláris tünetek, kognitív tünetek, piramis tünetek élethossz nem rövidül

19 Spinocerebelláris ataxia 8
13q21 CTG felszaporodás (CTA/CTG) csökkent penetrancia, CTA variábilitás normál CTA/CTG allél beteg (71-800) 50-70 között kérdéses egyéb faktorok szerepe anyai anticipáció prevalencia?

20 Spinocerebelláris ataxia 10
12-50 év között elesések, járászavar, epilepszia (GM,KP) cerebelláris tünetek, beszédzavar, légzés, nyelészavar, szemmozgászavar

21 Spinocerebelláris ataxia 10
22q13 ATTCT normál allél 12-22 kóros átmeneti allél ?? Gyerekkori formát nem írtak le (ifjúkor) egyéb faktorok (laza korreláció) prevalencia: ? Mexikói családok (founder)

22 Friedreich kór fiatalkorban indul (~15 év) 30-40 évig tart
autoszomális recesszív öröklődésű ataxia, mélyérzészavar, areflexia, beszéd és járászavar, később piramis jelek, diabetes, cardiomyopathia, Friedreich láb, scoliosis

23 Friedreich kór GAA expanzió a FRDA gén intron 1 (9 ksz)
normál allél: 30 alatt kóros 95% homozigota, kompound 5% heterozigota (expanió-pontmutáció) ‘loss of function’ mutáció - frataxin 2-3/ leggyakoribb recesszív ataxia

24 Ataxia telangiectasia
Gyermekkor autoszomális recesszív öröklődés 0,3/ ~2 év kezdődik, 10 évig tart progresszív ataxia choreo-athetosis, dysarthria, teleangiectasiák, daganatok, diabetes mellitus, szemmozgás zavarok, neuropathia, mélyérzészavar, dystonia, infectiók (IgA deficiencia)

25 Ataxia teleangiectasia
11. ksz gén terméke ATM foszfatidil-inozitol 3-kináz család tagja több, mint 200 mutációt írtak le a sejtosztódást, sejtciklust szabályozza, p53 tumor szupresszor gént inaktiválja hiánya immun deficienciát, neurodegenerációt, radioszenzitivitást és tumor predispoziciót okoz

26 Epizódikus ataxiák 1 típus: KCNA1 gén feszültség-függő K csatorna 12 ksz-n (pontmutáció), AD öröklődés (percek, naponta többször), dystonia kísérheti, gyermekkori, ritka típusCACNA1A gén (nonsense), 1A Ca csatorna 19 ksz-n, AD öröklődés (órák-napok), vertigo, agytörzsi tünet kisérheti acetazolamide mindkét esetben hatásos

27 Terápiás lehetőségek SCA-ban amantadinnal, hidroxi-triptaminnal történtek klinikai vizsgálatok antioxidánsok (E vitamin, spin trap-ek) idebenone, koenzim Q10, kreatin, HDAC inhibitorok őssejt, gén transzfer