Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

1 A természetes immunitás alapjai 2013. szeptember 18. Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens © Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens Genetikai, Sejt.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "1 A természetes immunitás alapjai 2013. szeptember 18. Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens © Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens Genetikai, Sejt."— Előadás másolata:

1 1 A természetes immunitás alapjai szeptember 18. Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens © Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens Genetikai, Sejt és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

2 2 Az immunválasz Természetes / veleszületett Szerzett / adaptív

3 3 A veleszületett és az adaptív immunitás összehasonlítása VeleszületettAdaptív Latencianincsvan Specificitáskorlátozottnagy Erősítéslineárisexponenciális Memórianincsvan Antigénnel való kölcsönhatás randomszelektív Evolúció ősibb és konzervatívabb újabb Genetikai variábilitás sejtjei genetikailag azonosak sejtes klonalitás

4 4 A természetes és adaptív iv. egymásra épül és összefonódik

5 5 5 Az immunválasz időzítése

6 6 A természetes immunrendszer Barrierek Makromolekulák Sejtek

7 7 Barrierek

8 8 A természetes immunrendszer szolubilis molekuláris rendszerei Komplement rendszer –Szerin proteázok rendszere, mely inaktív formában van jelen a testfolyadékokban. Aktívlótás után kaszkádreakciójuk indul be. Egyéb antimikrobiális molekulák –defenzinek –lizozim –laktoperoxidáz –laktoferrin

9 9 Defenzinek Legtöbbjük amphipathicus, töltött (rózsaszín) és hidrofób (zöld) aminosav oldalláncokkal. Pórusokat hoznak létre a sejtmembránon hydrophobic

10 10 (gingival crevicular fluid) Emelkedett defenzin szintek –krónikus gyulladás (pl. psoriasis) –colorectalis rák Defenzin deficiencia –Crohn betegség?

11 11 Lizozim (peptidoglycan N-acetylmuramoylhydrolase) Könnyben, a nyálban, a verejtékben, az anyatejben, az orrváladékban és a gyomornedvben, neutrofilekben, egyes növényekben (pl. torma) is előfordul. Lizozim deficiencia –újszülöttkori bronchopulmonary dysplasia diarrhea (tápszer) Lizozim-klorid tabletta  

12 12 Lakto- Laktoperoxidáz rendszer acceptor + H 2 O 2 → oxidized acceptor + H 2 O –hatásos általában aerob mikroorganizmusok ellen –laktoferrinnel és lizozimmel szinergizál –Termelik: neutrofilek és mucosalis mirigyek –Fogkrémekbe is adagolhatják Laktoferrin –Hatás –vas kötés –peroxidáció –Termelik: neutrofilek és mucosalis mirigyek –Könnyben, a nyálban, a verejtékben, az anyatejben, orrváladékban antimikrobiális hatásúak.

13 13 A természetes immunválasz sejtjei Monocita – makrofág rdsz. Neutrofil Hízósejt Dendritikus sejtek (DC) Innate lymphoid cells (ILCs) pl. NK (natural killer) Natural lymphocytes: B1 B cells, NKT cells and  T cells

14 14 Innate lymphoid cells (ILCs) Csoportosításuk a citokin termelésen alapszik –ILCs1 csoport I: IFN gamma (NK cell) anti-tumor és anti-virális védekezés a limfoid szövetek fejlődése (embriogenezis) –ILCs2 : Th2 citokinek (pl. IL5, 13) Szöveti regeneráció, parazita ellenes hatás, allergia, asztma –ILCs3: IL17 vagy IL22 Egyensúly a gasztrointesztinális szimbionták és az immunválasz között, inflammatory bowel diseases (IBD). Védelem az extracelluláris kórokozók ellen.

15 15 A felismerés stratégiái Nem saját PAMP (pathogen associated molecular pattern) Hiányzó saját NK: hiányzó MHC Megválto- zott saját ECM degradációs termékek, tumorantigén

16 16 NK (natural killer / természetes ölő) sejtek Nem T, nem B limfociták Nagy citolplazmatikus granulumokkal (LGL: Large electrondense garnules) Tumor és vírusfertőzött sejtek elpusztítása 10-15%-a a prifériás limfocitáknak

17 17 Az NK sejtek morfológiája

18 18 KIR: pl. HLA-E R FC gamma R HLA-C R (KAR: MICA (sterssz indukált glikoprotein) KIR: Killer inhibitory receptor, KAR: killer activating receptor

19 19 Mit ismer fel az NK sejt?

20 20 Az Nk sejt effektor válasza

21 21 Az NK (és T CT ) sejt effektor molekulái Perforin –degarnuláció után –a célsejt membránját kilyukasztja –strukturálisan és funkcionálisan hasonló C9-hez Granzimek (granulum enzimek) –szerin proteázok –a perforin által formált póruson (vagy M6P receptorral) bejut a célsejtbe és –kaszpáz aktiváció útján –apoptózist indukál

22 22 A felismerés stratégiái Nem saját PAMP (pathogen associated molecular pattern) Hiányzó saját NK: hiányzó MHC Megválto- zott saját ECM degradációs termékek, tumorantigén

23 23 Fagocita aktivitás Dendritikus sejtek (DC) Nincs fagocita aktivitás Antigén prezentálás

24 24 A DC család Mieloid DC CD141+ Monocitához hasonló IL-12, TLR3MHC I (kereszt) prezentáció, CD8+ T, Th1 Mieloid DC CD11c+ (pl. Langerhans sejtek) Monocitához hasonló KemokinekMHC II prezentáció CD4+ T Monocyte derived DC (MDDC) Monocitából in vitro Plazmacitoid DC Plazma sejthez hasonló INF alfa, TLR 7,9memória Follicular DC Mesenchimális, nincs MHCII. Natív antigén prezentálás a germinális centrumokban.

25 25 A DC érése

26 26 DC, az immunrendszer „karmestere”

27 27 DC, az immunrendszer „karmestere” (2)

28 28 Fagocitózis Elie Metchnikoff (1845–1916) Chemotaxis Abszorpció –Receptorok Mannóz-R LPS-R –Opszonizáció

29 29 FC receptor mediált fagocitózis pseudopodium

30 30 endocytosis phagocytosis Clathrin-coated pit Actin polymerization receptor endosomes phagosome Gogi lysosomes Hydrolytic enzymes Phagolysosome Fusion with endosomes and lysosomes Endoszomális lizoszómális útvonal

31 31 Frusztrált fagocitózis A fagocita a nagy patogén (parazita) felszínéhez kötődik A lizoszómális tartalom exocitózissal ürül a extracelluláris térbe

32 32 Frusztrált fagocitózis (2)

33 33 Szövetspecifikus makrofágok MPS (mononuclearis fagocita rdsz.)

34 34 Makrofág differenciálódás és aktiváció

35 35 Makrofág altípusok aktiváció szerint

36 36 A makrofágok bekebelezik és lebontják a megkötött baktériumokat A makrofágon többféle receptor különféle bakteriális részeket ismer fel

37 37 A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja Bekebelezés nélkül is

38 38 Neutrophil granulocita differenciálódása és aktivációja

39 39 Neurofilek antimikrobiális hatása Extracelluláris csapda intravezikuláris ölés (oxigén függő és független)

40 40 NADPH oxidase

41 41

42 42 A fagociták meg tudják különböztetni a sejthalálokat Necrosis

43 43 Az apototikus sejtek / testek fagocitózisa nem indukál gyulladást Plazma membrán: sziálsav  foszfatidil szerin externalizáció  ”eat me „ szignál fagocita Apoptotikus sejt Nincs gyulladásos citokin termelés

44 44 A fagociták szerepe többrétű Antigének felvétele – antigén prezentálás Eliminálás –patogének –apoptotikus sejtek –nekrotikus sejttörmelék –ECM dagradációs termékek Szabályozó anyagok termelése –pl. gyulladásos citokinek

45 45 Fagocita deficienciák (számos típus) Pl. Krónikus granulomatozus betegség (CGD) Kevesebb és kevésbé aktív fagociták NADH/NADPH oxidáz mutáció Csökkent oxigén függő baktérium-ölés INF gamma kezelés

46 46 Fagocita deficienciák II. Leukocita adhéziós deficiencia Magas vér neu. Csontvelő transzplantáció Fagocita deficienciák (folyt.) –Chediak-Higashi szindróma lizoszomális targeting neutrofil deficiencia parodontitis

47 47 A fagociták receptorai Opszonizáló receptorok –Fc –Komplement –Lektin R Opszonizáció: tálalás a fagociták számára Mintázatfelismerő (PRR-Pattern Recognition Receptors)

48 48 Komplement komponens Antigén- antitest Komplement receptor Fc receptor Fagocita baktérium szénhidrát Lektin receptor Opszonizáció

49 49 Fc region Immunglobulin Fc régió papain Fc= fragment crystallizable 

50 50 IgG opszonizáció (e.g. Fc  RI) respiratory burst B-sejt szabályozás (Fc  R IIb) IgE nagy affinitású (Fc  RI) hízósejteken és bazifileken (allergia) alacsony affinitásaú (CD23): szabályozás Fc  receptors Fc  receptors polimer (IgA) transzcitózis (mucosa) PolyIg receptorFcRn receptor (neonatal) IgG transzcitózis újszülött passzív immmunizálása degradáció elleni védelem Fc receptorok

51 51 Poli-Ig receptor és transzcitózis

52 52 FcRn (neonatal) kettős funkciója

53 53 Membrane PRR (pl.TLR) Szecernált PRR Intracelluláris PRR vesicular cytosolic Mintázatfelismerő receptorok

54 54 Mintázat felismerő molekulák Extracelluláris –Pentraxinok (pl. CRP) Plazma membrán –Toll like receptorok (pl. TLR4) Vezikuláris –pl. TLR3 Citoszol –NOD like receptorok (Pl. NOD-1)

55 55 Szecernált PRR Endoszomális PRR opszonizálás Felismerés - több ponton

56 56

57 57 TOLL-LIKE RECEPTOROK (TLR) horog alak leucin-gazdak ismétlődő szekvenciák PAMP (pathogen associated molecular patterns) felismerés evolúciósan konzerváltak

58 58 TLR-ek ligandjai (1)

59 59 A sejtfelszínen elhelyezkedő TLR-ek olyan ligandokat ismernek fel, amilyen egyáltalán nincs a gazdaszervezetben: pl. LPS, flagellin Az intracellulárisan elhelyezkedő TLR-ek nukleinsav alapú PAMP-ot ismernek fel. TLR-ek ligandjai (2)

60 60 A TLR-ek családfája

61 61 A PRR-ek szabják meg, hogy milyen gyulladásos és immunmodulátor citkinek termelődnek

62 62 A szignalizációban rész vevő nagy intracitoplazmatikus komplexeket inflammaszómák nak nevezik Inflammasome inducers Alternatív szekréció

63 63 TLR gátlás a terápiában (krónikus gyulladás) TLR antagonisták endoszómális TLR-DNS interakciót gátló szerek Pl. chloroquin erős bázis, ami az endoszóma savasodását gátolja TLR-szignalizációt gátló szerek csökkentik a gyulladásos citokineket kódoló gének expresszióját

64 64 Mi a helyzet a kommenzális flórával?

65 65 TLR-ek nem expresszálódnak az apikális felszínen

66 66 PAMP: Pattern associated molecular pattern DAMP: Damage asssociated molecular pattern Dendritikus sejt Kostimulációs molekula Vándorlás a nyirokcsomóba

67 67 Veszély csak nekrotikus sejthalál vagy ECM degradáció esetén Nincs válasz, vagy anti-inflammatorikus válasz Pro- inflammatorikus válasz DAMP - Hősokk fehérjék - HMGB1 : intracelluláris DNS kötő fehérje - genomiális dupla szálú DNS -extracelluláris molekulák: pl. fragmentált kollagén, hialuronsav …

68 68 Az immunválasz aktiválódásához több szignál kell Antigén Veszély szignál Mintázat felismerő receptor

69 69 A természetes immunitáshoz tartozik De más foglakozásokon kerül szóba: –kemotaxis, sejtmigráció –komplement –gyulladás

70 70 V É G E


Letölteni ppt "1 A természetes immunitás alapjai 2013. szeptember 18. Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens © Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens Genetikai, Sejt."

Hasonló előadás


Google Hirdetések