Endokrin szabályozás.

Az előadások a következő témára: "Endokrin szabályozás."— Előadás másolata:

1 Endokrin szabályozás

2 Az endokrin szabályozás
2/34 már eddig is találkoztunk hormonokkal a homeosztázis szolgálatában álló szervrendszerek tárgyalásánál: eritropoetin – vérképzés adrenalin - keringés ADH, aldoszteron, ANP - veseműködés szekretin, gasztrin, CCK, GIP - emésztés inzulin, glucagon - vércukorszint a kalcium anyagcsere hormonjainak (parathormon, kalcitriol, kalcitonin) tárgyalása után olyan hormonokról less szó, amelyeket a hipotalamo-adenohipofizeális rendszer irányít

3 Kalcium anyagcsere

4 A kalcium szerepe 4/34 szervetlen sók, főleg hidroxiapatit Ca5(PO4)3(OH) formájában a belső vázat alkotja oldott állapotban az extracelluláris térben található a Ca++-szint igen pontosan szabályozott, sok életműködésben nélkülözhetetlen feszültségfüggő Na+-csatornák küszöbét állítja – alacsony Ca++ esetén spontán görcsök, tetánia – őzfej ill. szülész kéztartás  exocitózis – szinapszis, mirigysejt szív és simaizom akciós potenciál, kontrakció véralvadás másodlagos hírvivő a vér teljes Ca++ tartalmának kb. fele fehérjéhez kötött, a diffúzibilis kis részben anionokkal kapcsolódik, így az ionizált szabad koncentráció: 1,1-1,2 mmól/l alkalózis (pl. hiperventilláció miatt) – fehérjék ionizáltabbak – több Ca++ kötődik meg – ideg-, izomsejtek ingerlékenysége nő

5 A kalciumforgalom belső külső forgalom forgalom intra- celluláris
5/34 belső forgalom külső forgalom intra- celluláris folyadék bevitel 1000 mg felszívás 300 mg extra- celluláris folyadék csont intersticiális folyadék szekréció 100 mg mineralizált csont állomány bélcsatorna glomerulus filtrátum 9000 mg csont vese tubuláris reabszorpció 8800 mg kiürül 800 mg vizelet 200 mg

6 A csontszövet 6/34 a szervezetben kb. 1 kg kalcium van, ebből 990 g a csontokban – hidroxiapatit kb g a csontokban folyamatos az átépülés (remodeling), hiány esetén pótolja a kalciumot átépülés szabályozása: kalciotrop hormonok (parathormon, kalcitriol, kalcitonin), androgének (ösztrogének?), glukokortikoidok oszteoprogenitor – oszteoblaszt – mátrix szintézise (kollagén, stb. rostok) – oszteoid szövet a mátrixba zárt sejtek oszteocitákká alakulnak, egymással nyúlványokon át érintkeznek a következő lépésben a rostokra hidroxiapatit válik ki – kalcifikáció, vagy mineralizáció ezt az oszteoblasztok foszfatáz és pirofoszfatáz aktivitása indítja – organikus foszfátészterekből, anorganikus pirofoszfátból foszfátot hasítanak A pirofoszfátban is 5 értékű a P. Na4P2O7. Két normális foszforsavból keletkezik vízvesztéssel. Két OH, ami külön-külön kapcsolódott a P-hez lead egy vizet, és a maradék O egy-egy kötéssel kapcsolódik a két P-hez. A csontváz tömege kb. 15%-a a testtömegnek. A csontváz kb. 32%-a víz.

7 A csontszövet átépülése
7/34 az oszteoklasztok nagy, sokmagvú makrofágok az oszteoblasztok parakrin faktorai és egyéb lokális hatások aktiválják (TNF, IL-1, stb.) H+-ion és hidrolizáló enzimek szekréciója – hidroxiapatit és mátrix bontása átépülés „téglafal-modell” szerint – nem tudni mi indítja be oszteoklasztok parányi lyukakat vájnak (7-10 nap), oszteoblasztok mátrixt szintetizálnak, majd mineralizáció fiatalon 100%-os, később nem: oszteoporózis androgének serkentik a helyreállítást, glukokortikoidok gátolják a mátrixba olyan citokinek is beépülnek, amelyek a bontáskor felszabadulva azt gátolják, és a beépülést serkentik

8 A parathormon (PTH) 8/34 emberben a pajzsmirigyben lévő 4 darab 40 mg-os mellékpajzsmirigy termeli pajzsmirigy irtás – halál a PTH (84 as) termelését negatív feedback-el elsősorban a vér Ca++ szintje szabályozza (gyors) igen érzékeny, 1-1,3 mmól/l között reagál a változásokra, e felett és ez alatt nem Ca++ szintet G-fehérjével asszociált 7TM receptor érzékeli – alacsony szint – cAMP szintézis – PTH ürítés a szabályozás másik (lassabb) eleme a kalcitriol

9 oszteoklaszt prekurzor
A parathormon hatásai 9/34 oszteoklaszt prekurzor oszteoblaszt érett oszteoklaszt oszteocita permeabilitás proximális csatorna P- visszaszívás PTH Ca++ proximális csatorna 1-α- hidroxiláz kalcitriol disztális csatorna Ca++ visszaszívás

10 A kalcitriol a D-vitaminnak két formája ismert:
10/34 a D-vitaminnak két formája ismert: ergokalciferol, D2 – táplálékkal jut be kolekalciferol, D3 – táplálékkal jut be (csukamájolaj), vagy a bőrben keletkezik UV (napfény) hatására 7-dehidrokoleszterinből, több lépésen keresztül D-vitamin hiány tehát csak akkor van, ha a táplálékkal nem jut be egyik sem, és nincs napsütés sem a kalciferolok hatástalanok – májban szabályozatlan lépésben kissé hatékony 25-OH-kalciferollá alakulnak – vitamin túladagolás! vesében szabályozott lépésben újabb OH az 1 helyen – kalcitriol a szabályzásban 3 visszacsatolás, ezenkívül más hidroxilázok is átalakíthatják a 24 helyen – inaktív

11 mátrix fehérjék szintézise oszteoklaszt prekurzor
A kalcitriol hatásai 11/34 mátrix fehérjék szintézise oszteoklaszt prekurzor oszteoblaszt érett oszteoklaszt enterocita Ca++ felszívódás Ca++ kalcitriol disztális csatorna Ca++ visszaszívás mellék- pajzsmirigy PTH szekréció immunsejtek

12 A kalcitonin génje különbözőképpen íródhat át:
12/34 génje különbözőképpen íródhat át: a pajzsmirigy diffúzan elhelyezkedő C-sejtjeiben kalcitonin prekurzor az eredmény idegsejtekben alternatív átírási móddal „calcitonin-gene-related-peptide”, CGRP keletkezik, ami transzmitter prekurzor (124) – kalcitonin (32) termelését közvetlenül a Ca++ szint szabályozza G-fehérjéhez kapcsolt receptoron át – a szint növekedése fokozza a cAMP szintézist és a kalcitonin szekréciót a kalcitonin 7TM receptoron hat, amely többféle G-fehérjét aktivál – cAMP növekedés, proteinkináz C aktiváció oszteoklasztok inaktiválódnak kisebb jelentőségű, hogy a vesében csökken a Ca-visszaszívás és nő a kiválasztás

13 Az adenohipofizis

14 Az adenohipofízis 14/34 a hipofízis az agy alapján a hipotalamusz alatt található azzal a hipofízisnyél köti össze elülső rész: adenohipofízis ektodermális eredetű (szájüreg, Rathke-tasak) – pars tuberalis, distalis, intermedia (csökevényes, korábban közti lebeny) hátulsó rész: neurohipofízis neuroektodermális eredetű az adenohipofízis hormonjai és célszervük: STH (GH), PRL – növekedés, tejelválasztás FSH, LH (ICSH) – gonádok ACTH – mellékvesekéreg TSH – pajzsmirigy szabályozás: ventrális hipotalamusz kissejtes neuroszekréciós sejtjei a portális keringésen itt nincs vér-agy gát, bejutnak a kapillárisokba – az adenohipofízisben szinuszoid kapillárisok vannak serkentő és gátló hormonok (faktorok) a szabályozó hormonok főként peptidek, de (PIF) a felszabadulás pulzáló a receptor internalizáció miatt – frekvencia és amplitúdó moduláció Eckert: Animal Physiology, W.H.Freeman and Co., N.Y.,2000, Fig. 9-5.

15 Leszálló hatások limbikus rendszer SCN hipofizeotrop sejtek PIF TRH
15/34 érzőrendszer fény limbikus rendszer fájdalom SCN táplálkozás pszichés tényezők hipofizeotrop sejtek PIF SRIF TRH GHRH CRH GnRH PRL TSH hGH ACTH FSH+LH

16 ACTH 16/34 a kortikotróp sejtek proopiomelanokortint (POMC) termelnek – ebből hasad ki az ACTH (39 as) és a β-LPH (91 as) ACTH β-LPH N-terminális szignál γ-LPH β-endorfin CLIP α-MSH γ-MSH más sejtekben MSH és endorfin keletkezik belőle ACTH fokozza a mellékvesekéreg glukokortikoid (kortizol) és androgén termelését az ACTH termelést serkenti: CRH gátolja: – mellékvesekéreg kortizolja negatív feedback-el az ACTH és a kortizol az ébredés környékén, mutat maximumot, utána csökken a stressz igen erőteljesen fokozza az ACTH szekrécióját

17 TSH, FSH és LH I. 17/34 a TSH, FSH és LH közel azonos α- (92 as), és egyedi β-alegységből álló glikoprotein hormon terhesség alatt a placenta hasonló szerkezetű, LH hatású koriongonadotróp hormont termel (hCG) TSH (β-110 as) a TSH termelését serkenti: a TRH tripeptid emlősök többségében a hideg indukálja a TRH-t a TSH termelését gátolják: a pajzsmirigy T3/T4 hormonjai a TSH termelés pulzáló, reggel alacsony, estére megnő, éjjel magas

18 TSH, FSH és LH II. FSH (β-115 as) – ivarsejttermelést serkenti
18/34 FSH (β-115 as) – ivarsejttermelést serkenti LH (β-115 as) – hormontermelést serkenti FSH és LH termelését serkenti: a GnRH (LHRH) rövid, nagy amplitúdójú pulzusok 90-perces periódusidővel férfiakban a nemi hormonok a GnRH-t gátolják, a Sertoli-sejtek inhibin-je pedig főleg az FSH-szekréciót nőkben bonyolult ciklikus működés, a petefészek hormonjai serkenthetnek is és gátolhatnak is a koncentráció függvényében a rendszer működése jelentős változásokon megy át születéstől hCG (β-145 as) lásd: Nemi működés

19 PRL és GH hasonló as-szekvencia, hasonló receptorok PRL (199 as)
19/34 hasonló as-szekvencia, hasonló receptorok PRL (199 as) a PRL termelése konstitutív bár van PrRP a PIF (dopamin) folyamatosan gátolja sok sejten van receptora, de hatása csak az emlő előkészítésére és a tejelválasztás serkentésére ismert pulzáló szekréció, délben minimum, éjszaka második felében maximum gátolja a GnRH termelést – szoptatás, mint természetes fogamzásgátlás (??) GH vagy STH (191 as) a GHRH termelését fokozza: a GHRH gátolja: a szomatosztatin (SRIF) az adenohipofízis fele szomatotróp sejt - tumor pulzáló felszabadulás, SWS alatt erős szekréció, szieszta alatt is negatív és pozitív visszacsatolás GHRH-n és SRIF-en a perifériáról

20 A GH hatásai 20/34 a GH receptora 1 transzmembrán régióval rendelkező glikoprotein részben közvetlenül hat, részben a szövetek által termelt IGF I-en (insulin-like growth factor) át hipoglikémia, magas as szint (arginin) serkenti a szekrécióját gátolja az inzulin, serkenti a cAMP-n át ható hormonok (NA) hatását – így fokozza a lipolízist fokozza a csontok hossznövekedését az epifízis porcra hatva, és a többi szerv növekedését is – ehhez szükség van a T3/T4-re és az inzulinra is pubertáskor az androgének (mellékvese, fiukban here is) növesztenek, de zárják is az epifízist GH hiány: arányos (gracilis) törpe GH túltermelés: óriásnövés , vagy akromegália  Robert Wadlow, 2,72 m, 199 kg, élt 22 évet Anna Haining Swan , 2,27 m, 186 kg, élt 42 évet

21 A pajzsmirigy

22 A pajzsmirigyhormonok
Fonyó: Orvosi Élettan, Medicina, Budapest, 1997, Fig. 30-2,4. A pajzsmirigyhormonok 22/34 Berne and Levy, Mosby Year Book Inc, 1993, Fig. 49-1 a pajzsmirigy mintegy 20 g súlyú páros szerv thyreocyták follikulusok körül; pajzsmirigykolloid (tireoglobulin – glikoprotein) tárolás  a pajzsmirigy 2 aktív hormont termel: trijód-tironint (T3) és tetrajód-tironint (T4) a J- Na+-al kapcsolt aktív transzporttal jut be, a gradienst a Na+-K+-pumpa biztosítja a szervezet összes jódtartalmának 90%-a a pajzsmirigyben található exocitózis után a follikulusban peroxidáz enzim jódozza a tirozinok egy részét két tirozin O-hídon át kapcsolódva hozza létre a tironin vázat J egy tironon  1 tireoglobulinban kb. 10 tironin szükség esetén endocitózissal visszaveszi, lizoszómával lebontja – T3 és T4 kilép, a rosszul jódozott tirozinok jódjai újra hasznosulnak

23 A T3/T4 termelés szabályozása
a T3 sokkal hatékonyabb, mint aT4 (tiroxin) a tiroxin zöme a tireocitákban vagy a célszervekben T3-á alakul a hormonok a vérben fehérjéhez (tiroxinkötő globulin 80-85%, albumin 15-2%) kötve szállítódnak a szabad hormon igen kis koncentrációban van jelen – a kis amplitúdójú napi ritmus pulzusok 2 óránként, maximum kora hajnalban, minimum délután a szekréciót a TSH szabályozza, hat a pajzsmirigy szöveti állományára is a TSH-t a TRH (tripeptid) szabályozza fontos a negatív visszacsatolás, de van nyílt láncú szabályozás is: éhezés és stressz csökkenti, hideg (újszülött és állatok) fokozza a szintet A TRH csökkenti az öngyilkosságra való hajlamot – katonáknak tervezik adni orrspray formájában az USA-ban.... 23/34

24 A TSH hatásai a TSH receptora 2 alegységből álló glikoprotein
24/34 a TSH receptora 2 alegységből álló glikoprotein többféle mechanizmuson keresztül hat, egyik a cAMP szint fokozódása serkenti a jodid felvételt, a tireoglobulin szintézist, annak jódozását, a tironin váz kialakulását és a kolloid endocitózisát a TSH a pajzsmirigysejtek hipertrófiáját okozza ha nem termelődnek a pajzsmirigy hormonjai (pl. jódhiány miatt), akkor a negatív visszacsatolás hiánya miatt nő a TSH termelés, és golyva alakul ki elsősorban a táplálék és víz J hiánya okoz golyvát (gyors hegyi patakok vs. tengerpart), de a táplálék elkészítése (a J felvételt gátló, magas tioizocianát szint – maniókából tapióka, kasszava sör, Afrika) is okozhatja  200 millió golyvás él, 1 milliárd a J hiány küszöbén A maniókából nyert lisztet nevezik tapiókának, de ez az alapanyaga a kasszava sörnek is. A burgonyával és édesburgonyával együtt az emberiség legfontosabb gumós keményítőnövénye. Dél-Amerikából terjesztették el Afrikába. Van édes és keserű manióka. Utóbbit szívesebben ültetik, mert az állatok és a tolvajok kevésbé lopják, de tioizocianátot tartalmaz, ami kompetitíven gátolja a jód felvételét a pajzsmirigyben. Megfelelő idejű főzés, vagy érlelés, melynek során a saját enzimje lebontja az izotiocianátot szükséges a felhasználásához. (Uránia, wikipedia)

25 A T3/T4 hatásai hidrofóbok, a génexpressziót befolyásolják
25/34 hidrofóbok, a génexpressziót befolyásolják a citoplazmatikus receptor a T3-at köti nagy affinitással, a T4 közvetlen szerepe vitatott a pajzsmirigyhormonok hatása kiemelkedően fontos a fejlődésben, a morfogenezisben (ebihal) az idegrendszer posztnatális fejlődése (mielin, dendritek, szinapszisok) tőlük függ a kifejlett idegrendszerben is nélkülözhetetlenek közvetlenül hatnak a csontra/porcra, de a hGH expressziója is tőlük függ a bőr kötöszövetének glikoproteinjeit segítenek lebontani – T3/T4 hiány: felhalmozódás, vízkötés, mixödéma az alapanyagcserét fokozzák – hőtermelés (kalorigén) – szétkapcsolás a mitokondriumban

26 Kóros pajzsmirigy funkció
26/34 hipertireózis: általában autoimmun reakció a TSH-receptorokkal szemben az ellenanyag stimuláló hatású, de golyva ált. nincs, csak Basedow-kór (dülledt szemek) sokat esznek, de fogynak, keringés és légzés fokozódás, kézremegés, nyugtalanság, labilitás hipotireózis: zárt földrajzi környezetben (pl. hegyi falvak) fellépő jódhiány következménye az “endémiás” golyva és kreténizmus – világszerte 3 millió kretén hossznövekedés normálisnál kisebb - törpenövés, csont- és fogfejlődés zavart, széles, lapos orr, kilógó nyelv, durva bőr, előredomborodó has (izomtónus), nemi érés hiánya, mentális retardáció felnőtt hipotireózis: energiaforgalom csökkenése, mixödéma, bőr vastag, nyelv nagy, nemi funkciók károsodnak, intellektuális funkciók károsodnak, golyva, magas koleszterinszint jódozott só, jódozott olaj

27 A mellékvesekéreg

28 A mellékvesekéreg hormonjai
28/34 A mellékvesekéreg hormonjai Fonyó: Orvosi Élettan, Medicina, Budapest, 1997, Fig a két mellékvese egyenként 4-5 g tömegű szerv a vese felső pólusán, zsírba ágyazva velőállomány: adrenalin (80%) és noradrenalin (20%) kéregállomány: zona glomerulosa, legkívül (5%): mineralokortikoidok zona fasciculata: glukokortikoidok de androgének is zona reticularis: androgének, de glukokortikoidok is  az androgének (dehidroepiandroszteron, DHEA) a életév között kezdenek szekretálódni (adrenarche), év után csökkennek ez felel a fanszőrzet kialakulásáért mindkét nemben a periférián alakulnak tesztoszteronná és dihidrotesztoszteronná a POMC túltermelése fokozza a szekrécióját

29 29/34 A glukokortikoidok szerteágazó hatások: alkalmazkodás az éhezéshez, idegrendszeri hatások, gyulladási folyamatok, sebgyógyulás, növekedés emberben a legfontosabb a kortizol, patkányban a kortikoszteron intracelluláris plazmareceptorokhoz kötődnek: I. típusú receptor (vese disztális tubulus, vastagbél, nyálmirigy kivezetőcső): azonos affinitás, de a glukokortikoidokat gyorsan elbontja a sejt II. típusú receptor (májsejt, izomsejt, nyiroksejt): sokkal nagyobb affinitás a glukokortikoidokra

30 A glukokortikoidok hatása I.
30/34 A glukokortikoidok hatása I. a vérben szállítófehérjéhez kötődik – transzkortin (kortikoszteroidkötő globulin), de albuminhoz is kötődhet (az aldoszteront főleg az albumin szállítja) éhezéshez való alkalmazkodás – permisszív: biztosítja azon enzimek megfelelő szintjét, amelyre az éhezés során aktiválódó hormonok hatnak (glukagon, adrenalin) de: nem növekszik éhezés alatt a kortizol szint glukoneogenezis csökken az izomban a fehérjebeépülés – több aminosav áll rendelkezésre a glukoneogenezis enzimjeinek szintje a májban nő, a cAMP (glukagon, adrenalin) ezeket aktiválja – cAMP önmagában hatástalan csökkent glukózfelvétel az izom-, és zsírsejtekben lipolízis – szükséges az ezt serkentő hormonok hatásához, de a glukózbelépés csökkenése is lipolitikus hatású

31 A glukokortikoidok hatása II.
31/34 A glukokortikoidok hatása II. központi idegrendszeri hatás differenciált receptor jelenlét az agyban –hippokampusz kiemelt túl magas, vagy alacsony szint idegrendszeri elváltozásokat okozhat: depresszió, alvás-ébrenléti problémák, stb. drasztikus koleszterin csökkentés – depresszió gyulladáscsökkentő hatás nagy dózisban érvényesül, kérdés, hogy fiziológiás-e károsító tényezők hatására gyulladás: rubor, kalor, dolor, tumor parakrin gyulladási mediátorok szaporodnak fel, ezek pozitív visszacsatolást mutatnak: kininek (pl. bradikinin), citokinek (pl. interleukinek, interferon), eikozanoidok (arachidonsavból – pl. prosztaglandin, leukotriének), hisztamin – a kortizol több úton is gátolja ezek termelését limfociták patkányban szétesnek, emberben kilépnek az érből – a kortizol gátolja a proliferációt

32 A szekréció szabályozása
32/34 A szekréció szabályozása CRH-ACTH-mellékvese tengely az ACTH kell a z. fasciculata és reticularis állományának fennmaradásához is a kortizol szintézis és leadás pár perces késéssel de hűen követi az ACTH pulzusait a szintézis intracelluláris zsírcseppekben tárolt koleszterinészterekből, a felvett LDL-ből, és esetleg de novo szintetizált koleszterinből folyik az ACTH cAMP-n keresztül serkenti a kortizol termelést gyors hatás a koleszterinészter bontása, az LDL felvétel serkentése, a koleszterin oldallánc lehasadás gyorsítása, a mitokondriumba bejutás lassabb hatás a génátírás szintjén mindezen enzimek, receptorok, transzporterek fokozott szintézise

33 33/34 A stressz Selye a 30-as években írta le patkányokban a különböző károsító behatásokra adott „alarm reakciót” a mellékvesekéreg megnagyobbodik, a nyirokmirigyek (csecsemőmirigy) elsorvadnak – emberben ez utóbbi nem következik be stressz – stresszor a folyamat az idegrendszer felől indul – CRH – ACTH – glukokortikoidok ha a lánc megszakad, vagy hiányoznak a glukokortikoid receptorok, kisebb megterhelés (pl. vérveszteség) is letális lehet a mechanizmus ismeretlen, talán a citokin stb. felszabadulás mérsékelése a lényeg stresszben jelentősen nő a kissejtes neuronok arginin-vazopresszin termelése – a CRH-val együtt hatva fokozza az ACTH leadást, de kevéssé érzékeny a kortizol visszacsatolásra

34 Kóros mellékvese működés
34/34 Kóros mellékvese működés mellékvesekéreg pusztulása (90% felett) – Addison kór – ált. autoimmun folyamat okozza hipoglikémia, alacsony stressztűrőképesség, erőtlenség – kortizolhiány miatt nátriumvesztés, káliumvisszatartás – aldoszteronhiány miatt – szív hipopolarizálódik, vértérfogat csökken POMC túltermelés – melanocita stimuláló hatás – bronzkór nőkben szőrzetvesztés és libidó csökkenés az androgén hiány miatt glukokortikoid túltermelés – Cushing kór CRH, ACTH vagy kortizol túltermelés, esetleg iatrogén ok izomzat sorvad, lipolízis a végtagokon és a bőr alatt, de zsírlerakódás a fej, nyak törzs területén (miért?) az ACTH túltermelés az androgéneket is növelheti – virilizáció

35 End of text

36 Őzfej/szülész kéztartás

37 A hipofízis portális keringése
Eckert: Animal Physiology, W.H.Freeman and Co., N.Y.,2000, Fig. 9-5.

38 Gigantizmus Robert Wadlow, 2,72 m, 199 kg, élt 22 évet
Anna Haining Swan , 2,27 m, 186 kg, élt 42 évet

39 Akromegália

40 A pajzsmirigy szerkezete
Berne and Levy, Mosby Year Book Inc, 1993, Fig. 49-1

41 A pajzsmirigy hormonok
Fonyó: Orvosi Élettan, Medicina, Budapest, 1997, Fig. 30-2,4.

42 Golyva

43 A mellékvese felépítése
Fonyó: Orvosi Élettan, Medicina, Budapest, 1997, Fig