A sejthártya, a sejt és környezete, receptorok, jelátviteli folyamatok

Az előadások a következő témára: "A sejthártya, a sejt és környezete, receptorok, jelátviteli folyamatok"— Előadás másolata:

1 A sejthártya, a sejt és környezete, receptorok, jelátviteli folyamatok
Előadó: H.-Minkó Krisztina 2016 szeptember 26. EKK egészségügyi ügyvitelszervező szak részére Sejthártya, ligandum, receptor, jelátviteli útvonal, biológiai membránok

2 Sejtmembrán a sejt állományát a külvilág felé lezáró membrán
biztosítja a sejt integritását, illetve a környezettel való kölcsönhatását, kapcsolatát sejtorganellumok határa → intracelluláris membránok elektronmikroszkópos szerkezete → trilamináris szerkezet: két szélső, sötét vonal egy harmadik, közbülső réteget fog közre, 8-10nm A baktériumokkal ellentétben, amikben csak egyetlen intracelluláris kompartmentről beszélhetünk, az eukariótákban funkcionálisan különböző és membránnal körülhatárolt kompartmentek sokasága van. Az intracelluláris membránok funkcionálisan specializált részeket hoznak létre a sejt számára. A sejtet kívülről a plazmamembrán borítja, ez elválasztja a külső környezetétől. A membrán szerkezete és működése biztosítja a sejt egyes alkotórészeinek önállóságát. Megteremti a lehetőséget a sejten belüli információáramlásnak. 

3 A membrán alapszerkezete: lipid kettős réteg
Molekuláris vázát lipidekből álló kettős réteg alkotja lipidmolekulák hidrofób vége egymás felé fordul lipidmolekulák hidrofil vége kifelé tekint A sejtmembránok komplex funkciója a sajátos kémiai összetételből és szerkezeti tulajdonságokból adódik. A membrán alapszerkezetét lipidek és fehérjék alkotják. A kétféle összetevő, azon belül az egyes biomolekula-komponensek aránya, minőségi és mennyiségi összetétele fajonként, membránonként különböző, és összefügg az adott membrán funkciójával.

4 A membránt felépítő lipidek
Foszfolipidek Összetett, amfifil molekulák glicerin két reaktív csoportjához egy-egy zsírsavlánc harmadik reaktív csoportjához egy foszfátcsoporton keresztül N-tartalmú hidrofil csoport kapcsolódik . A kettős réteg (kb. 4,5-5,5 nm) mint membrán alapszerkezet a membránalkotó lipidek molekuláris sajátosságából következik. A foszfolipidek amfipatikus tulajdonságúak, a molekulában poláros és apoláros csoportok egyaránt megtalálhatók. A poláros molekularészt a foszforsav és a hozzákapcsolódó csoport jelenti, ezt a molekula "fej"-részének is hívják, míg a zsírsavak hidrofób tulajdonságúak (apoláros rész). A membránokban a foszfolipidek olyan kettős réteget alkotnak, amelyben a poláros csoportok a vizes közeg, vagyis az extracelluláris és az intracelluláris tér felé fordulnak. A töltéssel rendelkező részek a vízzel poláros, az oldalláncok pedig egymással hidrofób kölcsönhatásba lépnek. A szerkezet így nagyon stabil, s az utóbbi kölcsönhatás azt is biztosítja, hogy a víz gyakorkatilag kiszorul a kettős rétgeg belsejéből.

5 Dinamikus rendszer a lipid kettős rétegben az egyes foszfolipidek nagyfokú mozgékonysággal rendelkeznek, mivel a foszfolipidek között nem kovalens kölcsönhatások működnek foszfolipidek zsírsav oldalláncai egymáshoz képest elmozdulhatnak → a membránnak nagyfokú dinamizmust adnak, megteremtik a membránfehérjék mozgásához is a lehetőséget a membránok alapvető tulajdonságát, a fluiditást biztosítja a foszfolipidek átjutása a membrán egyik rétegéből a másikba ("flip-flop" mozgás) nagyon korlátozott, mert ehhez a foszfolipidek poláros csoportjának át kell hatolni a membrán hidrofób belső közegén, ami termodinamikailag nem kedvező folyamat

6 A membránt felépítő lipidek
Koleszterin minden állati és növényi sejtben megtalálható szteránvázas vegyület aránya eltérő a különböző típusú membránokban a membránfluiditás mértékét jelentősen befolyásolja a merev szteránváz, amely a zsírsav oldalláncok közé ékelődik, kettős hatású egy kevéssé fluid membránban a koleszterin a fluiditást növeli azáltal, hogy a zsírsav oldalláncok közötti kölcsönhatásokat csökkenti egy nagymértékben fluid membránban jelenléte a fluiditást csökkenti, mert korlátozza a zsírsav oldalláncok szabad mozgását Glikolipidek, Szfingolipidek

7 A membránfehérjék a membrán tömegének 25-75%-a
lipid kettősréteg detergensek, vagy szerves oldószerek révén történő megbontásával nyerhetők ki sejt és környezet kölcsönhatásában játszanak szerepet: karrierek, csatornák, receptorok… Csoportosítása: integráns membránfehérjék: egy része csak egyetlen szakaszon éri át a membránt perifériás membránfehérjék A membránfehérjék csoportosítása aszerint történik, hogy milyen erőteljes behatással vonhatók ki a membránból. A perifériás membránfehérjék viszonylag enyhe kezeléssel, pl. a pH változtatásával vagy különböző ionerősségű sóoldatokkal kinyerhetők, s ez a lipid kettős réteg integritását nem befolyásolja. Az integráns fehérjék csak erőteljes kezelés, pl. detergensek vagy szerves oldószer hatására távolíthatók el, amely a membránt is tönkreteszi. Azok a fehérjék tudnak a membránokba integrálódni, amelyek egy-egy szakaszon hidrofób aminosav oldalláncokat tartalmaznak (pl. alanin, valin, leucin, izoleucin), s így a lipid kettős rétegben a hdrofób zsírsav oldalláncokkal kölcsönhatásba léphetnek. Az integráns membránfehérjék egy része csak egyetlen szakaszon éri át a membránt

8 Integráns membránfehérjék
Lipid kettős rétegbe benyúló fehérjék: nem érik át a membrán két oldalát pl. caveolin fehérje a caveolákban Transzmembrán fehérjék: teljesen átérik a membránt, a membrán mindkét oldalra átérnek pl. membránreceptorok, adhéziós fehérjék Kihorgonyzott membránfehérjék a lipid kettősréteghez pl. zsírsavon keresztül horgonyzódik ki

9 Perifériás membránfehérjék
Integráns membránfehérjéhez gyenge kölcsönhatásokkal kapcsolódó hidrofil fehérjék a membrán egyik oldalán a lipid kettősréteg megbontása nélkül könnyen eltávolíthatók

10 A lipid kettős réteg tulajdonságai
energetikailag stabil, hidrofób kölcsönhatások összetartják a két lipidréteget, külső felszínek jól illeszkednek a vizes környezetbe diffúziós gát → szoros illeszkedés a lipidek között, a kettős réteg belseje folyamatos hidrofób réteget alkot, amely gátat jelent a nagyméretű, ill. nemhidrofób molekulák és az ionok számára, átereszti a hidrofób molekulákat (O2, CO2, szteroid hormonok, stb.). Vízmolekulák csak nehezen jutnak át. A membrán barrier tulajdonságának alapja. lipidösszetétel asszimmetria → a membránok két rétegében a foszfolipidek eloszlása nem azonos, ami a fehérjék eltérő orientációjával együtt meghatározza a membránok aszimmetriáját. A plazmamembránokban általában a szfingomielin és a foszfatidilkolin inkább a külső rétegben, a foszfatidiletanol-amin és a foszfatidilszerin a belső rétegben, míg a koleszterin egyenletesen, a membrán mindkét rétegében megtalálható. A lipid kettős réteg létrejötte a foszfolipidek amfipatikus tulajdonságaiból következik és ez érvényesül akkor is, ha foszfolipidek vizes közegbe kerülnek. A foszfolipidek oly módon orientálódnak, hogy apoláros lipid oldalláncaikat a vizes közeg elől elrejtsék, poláros csoportjaikkal pedig a víz felé forduljanak. Megfelelő koncentráció és hőmérséklet esetén spontán módon ún. micellák jöhetnek létre, amelyekben az egyetlen lipidréteg poláros csoportjai a felszín felé, apoláros oldalláncok a micella belseje felé orientálódnak. A foszfolipid kettős réteg kialakulása szintén spontán folyamat. A stabil struktúrát az oldalláncok között létrejövő poláros kölcsönhatások hozzák létre. A membránok két rétegében a foszfolipidek eloszlása nem azonos, ami a fehérjék eltérő orientációjával együtt meghatározza a membránok aszimmetriáját.

11

12 Jelátviteli/Szignalizációs rendszerek
az élő sejt egyik alapvető jellemzője, hogy anyagcsere-folyamatait csak a környezetével folytonos kölcsönhatásban képes végrehajtani élete során így környezetéből számos behatás éri: hőhatások, sugárzás, mechanikai, elektromos ingerek, kémiai jelek különösen fontosak ezek sejten kívüli/extracelluláris szignálok a többsejtű szervezetek esetében, hiszen biztosítják a sejtek közötti kommunikációt

13 A sejtek közötti kommunikáció
Főként extracelluláris jelmolekulák segítségével történik, amelyek szomszédos sejtek közötti kommunikációt tesznek lehetővé, de kapcsolatot teremthetnek a szervezet két távoli sejtje között is. A legtöbb sejt maga is kibocsát illetve felvesz szignálokat. A jel érzékelése receptor fehérjéken keresztül történik, amelyek a sejtek felszínén, illetve a sejt belsejében (citoplazmában, vagy a sejtmagban) helyezkedhetnek el. A jelmolekula kötődése a receptorhoz, sejten belüli jelátviteli folyamatokat indít be. Vagyis több molekulán keresztül a jel áttevődik a sejt bizonyos kompartimentumai felé, ahol ún. effektor fehérjék aktiválódnak, szerkezetük megváltozásával a sejt bizonyos működéseit (pl. génexpresszió, ioncsatorna működés, anyagcsere utak, citoszkeleton) megváltoztatják. A sejtek közötti kommunikációnak az embrionális fejlődés során is fontos szerepe van. A differenciáció során a sejtek sorsának meghatározásában általában fontos szerepet játszik egy már előzőleg kialakult másik sejtcsoport által termelt szignálmolekula jelenléte, vagy hiánya. Ezt a folyamatot embrionális indukciónak nevezzük. Az indukció hatására megváltozhat az indukált sejtcsoport sejtjeinek alakja, mitotikus rátája, s ezzel sejtjeinek további sorsa.

14 A géntől a fehérjéig a sejten kívülről érkező jel megváltoztatja a sejtek életét, pl. a génexpressziót (egyes gének a jel hatására „elhallgatnak”, mások bekapcsolnak) transzkripció 5’ sapkaképződés 3’ poliadeniláció RNS splicing sejtmagban történik RNS transzport a magpóruson keresztül transzláció citoplazmában történik

15 Centrális dogma A sejt lineáris kémiai kódban (DNS) őrzi az öröklődő infót DNS: nemcsak tárolja az információt , hanem lehetővé teszi annak szabályozott érvényre jutását, kifejeződését replikáció: genetikai kód duplikációja (szemikonzervatív módon) az információ lefordítása minden sejtben azonos úton történik Genetikai kód tulajdonságai: Tripletek (bázishármasok) alkotják, az aminosavakat az mRNS nukleotidhármasai, kodonjai határozzák meg Négy bázis kombinációi 64 tripletet eredményeznek (61 értelmes kodon, 3 bázishármas stopkodonként szolgál), 20 fehérje építő aminosav van - -> redundáns, degenerált a kód Egy kodon mindig ugyanazt az aminosavat határozza meg, a kód egyértelmű A kód átfedés-, és vesszőmentes Az evolúció során erősen konzerválódott: ugyanazt az aminosavat határozza meg minden élő szervezetben kiv. mitokondriumok genetikai apparátusa

16 A sejten kívülről érkező jel megváltoztatja a sejtek életét, pl
A sejten kívülről érkező jel megváltoztatja a sejtek életét, pl. a génexpressziót (egyes gének a jel hatására „elhallgatnak”, mások bekapcsolnak) A lenti példában a sejten kívülről érkező szteroid hormon hatására először ún. korai gének aktiválódnak, azután a róluk átíródó génszabályozó fehérjék hatnak további gének szabályozó régióira

17 Külső jel hatására beinduló sejten belüli jelátviteli folyamatok
Extracelluláris szignálmolekula Mechanizmusa: jel érzékelése receptor fehérjéken való megkötődésen keresztül történik (sejt felszínén vagy sejt belsejében) Sejten belül jelátviteli folyamatok indulnak be Effektor fehérjék aktiválódnak Metabolikus, citoszkeletális, génexpressziós változások következnek be Receptorfehérje Célsejt plazmamembránja Intracelluláris hírvivő fehérjék Effektor molekulák Metabolikus enzimek Génszabályozó fehérjék Sejtváz fehérjék Megváltozott anyagcsere folyamatok Megválto-zott génátírás Megváltozott sejtalak, vagy mozgás

18 Szignál-/jelmolekulák (ligandumok):
Baktériumok és élesztő sejtek is képesek kommunikálni egymással. A jelátviteli folyamatokban résztvevő molekulák általában konzerváltak az evolúció során, a legyek, a férgek és az emlősök is ugyanazokat a jelátviteli folyamatokat használják. Szignál-/jelmolekulák (ligandumok): A többsejtű állatok sokféle szignálmolekulát használnak a kommunikációban. Ezek lehetnek fehérjék, aminosavak, nukleotidok, szteroidok, retinsav-származékok, zsírsavszármazékok, de még gázok is, mint pl. a nitrogén-oxid, vagy a szén-monoxid. Általában exocitózissal jutnak ki a termelő sejtből, de kijuthatnak diffúzióval, vagy transzmembrán fehérjeként maradhatnak membránkötöttek is, esetleg extracelluláris részük enzimatikus hasítás útján leválhat, és így kerülnek sejten kívül. Gyakran igen kis koncentrációban is elégséges a jel kiváltásához (ált. 10-8M elég). Receptorok: Specifikusan köti a jelmolekulát, majd konformációváltozás következik be rajta, ezzel indul be a sejt válasza a jelre. Általában nagy affinitással kötik a szignálmolekulát (affinitási állandó ált. 108 liter/mol). Általában sejtfelszíni transzmembrán molekulák a célsejtek felszínén, amelyek a ligandum kötése után aktív állapotba kerülnek, majd többféle útvonalon keresztül megváltoztatják a sejt viselkedését. A receptorok elhelyezkedhetnek a célsejten belül is , ebben az estben a jelmolekula kis méretű és hidrofób, így diffundálhat át a sejtmembránon.

19 sejtfelszíni receptormolekula szignálmolekula
-sejtfelszíni (vagy citoplazmatikus) -specifikusan köti a ligandumot, aminek hatására beindul a sejtválasz -fehérje, aminosav, nukleotid, szteroid, retinsav-származék, zsírsavszármazék, gázok nitrogén-oxid, szén-monoxid -sejten kívülre kerülés módja: exocitózis, diffúzió, maradhat membránkötött (transzmembrán fehérje), vagy extracelluláris részük enzimatikus hasítás útján leválhat, és így kerülnek sejten kivül.

20 sejtfelszíniek, vagy sejten belüliek
Receptorok lehetnek sejtfelszíniek, vagy sejten belüliek kis méretű, hidrofób jelvivő molekula plazmamembrán sejtfelszíni receptormolekula célsejt karrier, szállító fehérje hidrofil jelvivő molekula sejtmag célsejt citoplazmatikus, intracelluláris receptor

21 A sejtek közötti kommunikáció négy formája
ÉRINTKEZÉS FÜGGŐ (JUXTAKRIN) PARAKRIN SZINAPTIKUS ENDOKRIN célsejt jeladósejt membrán kötött jeladó molekula helyi mediátor célsejtek idegsejt sejttest axon neurotranszmitter szinapszis célsejt 1. endokrin sejt hormon véráram célsejt 2. receptor

22 Amikor a jeladó sejten marad a szignálmolekula:
ÉRINTKEZÉS FÜGGŐ KAPCSOLAT célsejt jeladósejt membrán kötött jeladó molekula Direkt membrán-membrán kapcsolat szükséges. Főleg fejlődési folyamatokban és immunsejtek kommunikációja során fontos ez a jelátviteli forma. példák: Notch-Delta jelátvitel Immunológiai "szinapszisok"

23 Előző dia ábráinak magyarázata
1. Figure Két olyan stratégia, amivel a cytotoxikus T-sejt megöli a célsejtet. Mindkét esetben a T-sejtnek közvetlen kontaktusra van szüksége a célsejttel, és egy T-sejt sorozatban képes több célsejtet is megölni. (A) Egy citotoxikus T-sejt perforint és proteolitikus enzimeket szabadít fel a célsejt sejtfelszínre exocytozissal. Az extracelluláris folyadék magas Ca2+ koncentrációja hatására a perforin összegyűlik a célsejt sejtplazmájának transzmembrán csatornáin. A csatornák átengedik a proteolitikus enzimeket a sejt citoplazmájába. Az enzimek egyike, granzime B hasítja a Bid proteint, amelynek következtében kialakul a tBid forma, amely citokróm c-t szabadít fel a mitochondriumból. Ez a lépés iniciálja az apoptózis kaszpáz kaszkádját. (B) A citotoxikus T-sejt felszínén lévő homometrikus Fas ligand hozzákötődik és aktiválja a célsejt sejtfelszínén található Fas proteint. A Fas protein citoszolikus végén található a halál domain, amely aktiválódva kapcsolódik egy adaptor proteinhez, ami specifikus prokaszpázokat toboroz össze (prokaszpáz-8). A csoportosult prokaszpáz-8 molekulák aktiválódnak és iniciálják a a proteolitikus kaszpáz kaszkádot, amely folyamat apoptózishoz vezet. Figure A T-sejt aktiválásában részt vevő dendritikus sejt felszínén három típusú protein található. Az állandó polipeptid láncok, amelyek mindig szilárdan kapcsolódnak a T-sejt receptorhoz (TCR) ezen az ábrán nincsenek feltüntetve. Figure T-sejt stimulálás Interleukin 2 (IL2) -vel. Ez a modell alkalmazható mind helper, mind pedig citotoxikus T-sejtre, legalábbis sejtkultúrában. Az aktivált dendritikus sejt felszínén megjelenő peptid-MHC komplexek és a ko-stimuláló hatású B7 fehérje (B7-1 vagy B7-2, amelyeket CD80 és CD86-nak is szoktak nevezni) segít stimulálni a T-sejteket, hogy azok nagy affinitású IL2- receptorokat és IL2-t szekretáljanak. Az IL2 receptorhoz kötése hat a T-sejt proliferációjára és effektor sejtté való alakulásának elősegítésére. A TCR-hez asszociált számos protein nincs feltüntetve az ábrán.

24 Amikor a szignálmolekula nem marad rajta a jeladó sejten :
ENDOKRIN célsejt 1. endokrin sejt hormon véráram célsejt 2. receptor PARAKRIN helyi mediátor jeladósejt célsejtek

25 PARAKRIN helyi mediátor jeladósejt célsejtek Nincs direkt kapcsolat a kommunikáló sejtek között, azok általában más sejttípusba tartoznak. Miért hat csak helyben a szignálmolekula? -rögtön felveszik a szomszédos sejtek -extracelluláris enzimek lebontják -kiköti az extracelluláris mátrix (pl: heparán-szulfát proteoglikánok). Autokrin jelátvitelnek nevezzük amikor a sejt maga veszi fel a szignálmolekulát. Például a ráksejtek gyakran használnak ilyet, hogy saját túlélésüket és proliferációjukat stimulálják.

26 A többsejtű bonyolult szervezeteknek szüksége van olyan jelátvívő mechanizmusokra is,
amelyek távolra is képesek eljuttatni az üzeneteket, hogy az egész szervezet működése összhangban legyen. Így olyan sejtek fejlődtek ki az evolúcióban, amelyek képesek nagy távolságokban is a szervezet sejtjeit összehangoltan irányítani. SZINAPTIKUS idegsejt sejttest axon neurotranszmitter célsejt szinapszis ENDOKRIN célsejt 1. endokrin sejt hormon véráram célsejt 2. receptor

27 ENDOKRIN célsejt 1. endokrin sejt hormon véráram célsejt 2. receptor A résztvevő sejtek bizonyos távolságban vannak egymástól. Mirigy-, vagy idegsejt (neuroendokrin) termeli a jelátvívő anyagot. A jelátvivő a véráramba kerül, minden sejthez eljut. Szignálmolekulák a hormonok.

28 SZINAPTIKUS (NEUROKRIN)
idegsejt sejttest axon neurotranszmitter célsejt szinapszis Az idegsejtekre jellemző kommunikáció. A jelátvivő molekula a szinaptikus résbe ürül, csak a posztszinaptikus sejthez jut el. Szinapszisban pre- és posztszinaptikus sejt kommunikál egymással. Amikor a preszinaptikus sejten végigterjed az akciós potenciál akkor ürülnek ki a jeladó molekulák (neuro- transzmitterek vagy mediátorok).

29 Az endokrin és szinaptikus jelátvitel összehasonlítása
Lassúbb folyamat (véráram+diffúzió) nagymértékben kihígul (<10-8M) nagy affinitású receptor Gyorsabb, precízebb folyamat akciós potenciál (akár 100 m/s) magas lokális koncentréciójú a szignálmolekula (10-4M) kis affinitású receptor

30 Az extracelluláris jelek rövid és hosszú távú hatása
extracelluláris jel molekula intracelluláris jelátvitel sejtfelszíni receptor fehérje sejtmag DNS megváltozik egy fehérje funkciója Gyors (mp. perc) RNS Lassú (perc, óra) megváltozik a fehérjeszintézis megváltozik a citoplazma szerveződés A sejt viselkedése megváltozik

31 Elektromos szinapszis: gap junction=nexus=(„rés-kapcsolat”)
a kommunikáció egy ősi formája Ezeken a sejtközötti póruson át kisebb molekulák (ionok, glükóz, intracelluláris mediátorok: IP3, cAMP) juthatnak át a szomszédos sejtbe. Elektromos szinapszisként ingerlékeny sejteknél az elektromos ingerületet is átvezeti, pl szívizomsejtek, simaizomsejtek, idegsejtek között.

32 egyesek erősítik, mások gyengítik egymást.
Az sejtekre mindig több jel is hat egyidőben, ezeknek hatása egyszerre érvényesül, egyesek erősítik, mások gyengítik egymást. A sejt válasza adott ingerre mindig az aktuális receptorkészlettől, illetve az intracelluláris jelátadásban szereplő molekuláktól függ. A, B, C alapszignálok a túléléshez. D,E, F, G járulékos szignálok. Ezek nélkül apoptózis: programozott sejthalál túlélés növekedés+ osztódás differenciáció apoptotikus sejt sejthalál

33 csökkent arányú kontrakciós
Különböző sejtek másként válaszolnak azonos szignálra: ugyanaz a ligandum más receptorhoz köt: B, C a hasonló szerkezetű receptor más intracelluláris folyamatokat indít el: B,D vázizomsejt nyálmirigysejt szívizomsejt kontrakció szekréció csökkent arányú kontrakciós erő acetil-kolin receptor

34 Azonos szignál és azonos receptor esetén is lehet más a sejtválasz,
ekkor a jelmolekula koncentrációja hordozza az információt A szignálmolekulákat a fejlődési folyamatok egy részében morfogéneknek nevezzük. Legegyszerűbb esetben a morfogén egy sejtcsoport (signaling center) által termelt molekula, amit a környező sejtek nem termelnek, így az hozzájuk csak diffúzió révén juthat el. A szövetben tehát a szignálnak egy koncentráció grádiense alakul ki. A jelre válaszoló sejtek a jelmolekula koncentráció grádiense szerint különböző sejtválaszokat adnak, különböző fejlődési irányokban köteleződnek el. morfogén forrása morfogén grádiens elkötelezetlen sejt elkötelezett

35 Az embrionális fejlődéssel ellentétben a szignáloknak a felnőtt szervezetben
hamarabb le kell csengeniük, hogy szabályozható legyen a folyamat. Ez a résztvevő molekulák különböző életideje (turnovere) által valósul meg.

36 Intracelluláris receptorokon keresztül megvalósuló jelátvitel
A ligandumok ebben az esetben a sejthártyán áthaladni képes anyagok: NO, CO A ligandumok ebben az esetben a sejthártyán áthaladni képes anyagok: kicsik, hidrofóbok, vagy mindkettő. A sejtbe kerülve receptoraikhoz kötődve szabályozzák azok aktivitását.

37 A nitrogén-monoxid mint hírvivő
Az érfalat bélelő endotél sejtek termelik acetilkolin hatására. Innen diffúzióval jut a simaizomsejtekbe, ahol közvetlenül egy intracelluláris enzimhez kapcsolódik, majd ennek következtében az érfal simaizmában relaxációt okoz. Ezáltal az éren több vér tud átáramlani. Értágítónak adott nitroglicerin hasonló hatású. NO rövid életidejű (5-10 mp) majd nitritté, nitráttá alakul, ezzel a folyamat szabályozható. NO egyéb helyeken: penisben erekciót vált ki aktivált makrofágok is használják, sőt növényekben is fontos jelátvívő

38 A nitrogén-monoxid mint hírvivő, NO képződés pontos mechanizmusa

39 Intracelluláris receptorokon hatnak még:
és a rovarok ecdysona (vedlési hormon) is! kis méretű, hidrofób jelvivő molekula fejlődési folyamatokban célsejt karrier, szállító fehérje -kis méretű hidrofób molekulák -a vérplazmában transzporter fehérjékhez kötődnek sejtmag citoplazmatikus, intracelluláris receptor

40 A szignálmolekula intracelluláris receptorához kötődve komplexet képez, amely transzkripciós faktorként működik, tehát a receptor egyben effektor molekula is Az intracelluláris receptorok szerkezete hasonló. "Orphan" receptor Vannak olyanok közöttük, amelyek intracelluláris metabolitokat kötnek (pl. zsíranyagcsere), ilyenekből alakulhattak ki a későbbi sejtek közötti kommunikációban résztvevő receptorok. Kortizon receptora citoplazmatikus (NLS fontossága!), tiroxiné ül a DNS-en.

41

42 Elsődleges, másodlagos válasz
fehérjeszintézis gátlás esetén csak elsődleges válasz !

43 A sejtfelszíni receptorok
transzmembrán fehérjék vízoldékony ligandumot kötnek sejten belüli jelátadó molekulákat aktiválnak (kaszkád, jelerősítés) végül célprotein(ek) módosítása sejtműködés változás! plazmamembrán sejtfelszíni receptormolekula Ioncsatorna-kapcsolt hidrofil jelvivő molekula célsejt Ioncsatorna kapcsolt receptorok G fehérje-kapcsolt receptorok Enzim-kapcsolt receptorok

44 ionok jel molekula plazma membrán
Ioncsatorna-kapcsolt receptorok ionok jel molekula plazma membrán Két családra osztható: 1. Transzmitterek által kapuzott (v. ligand-függő) ioncsatornák kémiai jelet elektromossá alakítják a szinapszisban a transzmitter hatása lehet: serkentő (excitatorikus) pl.: Glu, ACh, 5-HT  Na+-csatorna gátló (inhibitorikus) pl: GABA, glicin  Cl--csatorna A receptorok 5 alegységből állnak. 2. Feszültséggel kapuzott ioncsatornák Na+, K+ és Ca++ csatornák a receptorok ált. 4 alegységből állnak szelektívebb kation-csatornák, mint az előzőek szerepük van pl. az akciós potenciál gerjesztésében és terjesztésében

45

46 G fehérje-kapcsolt receptorok
inaktív receptor G fehérje enzim szignálmolekula aktivált receptor és Közös szerkezeti jellemző: egy hosszú polipeptidlánc, 7 transzmembrán szegmenssel (7TM) Extracellulárisan: ligand-kötő domain Intracellulárisan: G-fehérje-kötő domain Az intracelluláris (szignalizációs) domainhez kötődnek a (GTP kötésére képes) heterotrimer G-fehérjék. Ezek ligand-kötéskor aktiválódnak, és aktiválnak vagy inaktiválnak membránhoz kötött enzimeket/ioncsatornákat  másodlagos hírvivők szabadulnak fel (cAMP, cGMP, Ca++,IP3,DAG), melyek protein kinázokat aktiválnak  szignalizációs kaszkád

47 Enzim-kapcsolt receptorok
dimerizálódott szignálmolekula inaktív katalitikus domén aktív katalitikus domén szignálmolekula aktív receptor asszociált enzim Enzimatikus aktivitás szerint: guanilát-cikláz R tirozin-foszfatáz R szerin/threonin-kináz R tirozin-kináz receptorok tirozin-kináz asszociált R Csak egy transzmembrán szakasszal rendelkeznek Exracellulárisan ligand-kötő domain Intracellulárisan enzimhez kapcsolódik vagy saját enzim-aktivitással rendelkezik Ligand-kötés hatására ált. dimerizáció

48 jelátalakítás és erősítés
extracelluláris jel molekula receptor sejtmembrán citoplazama állványzat jeltovábbítás jelátalakítás és erősítés jelintegráció szétterjesztés kihorgonyzás módosítás

49 Köszönöm a figyelmet!

50 Források: Molecular biology of the cell Alberts et al. Garland Publishing Inc. Fifth edition Molecular Cell Biology Lodish et al., Fifth edition Ajánlott irodalom: Darvas Zsuzsa-László Valéria: Sejtbiológia, XIII. fejezet, Kovács János: Sejttan (ELTE jegyzet)