ALKALOIDOK 2.. Lobelin: a Lobelia inflata (= porhonrojtfű) fő alkaloidja. - izolálás: Lewis (1877-1878) - szerkezetfelderítés: Wieland (1921-1939) - hat.

Az előadások a következő témára: "ALKALOIDOK 2.. Lobelin: a Lobelia inflata (= porhonrojtfű) fő alkaloidja. - izolálás: Lewis (1877-1878) - szerkezetfelderítés: Wieland (1921-1939) - hat."— Előadás másolata:

1 ALKALOIDOK 2.

2 Lobelin: a Lobelia inflata (= porhonrojtfű) fő alkaloidja. - izolálás: Lewis (1877-1878) - szerkezetfelderítés: Wieland (1921-1939) - hat a központi idegrendszerre - izgatja a légzőcentrumot - narkotikumok és ártalmas gázok (pl. CO) okozta mérgezések gyógykezelésére és légzésbénulás esetén alkalmazzák - korábban asztma és bronchitis kezelésére is használták - a természetben főleg balra forgató alakjában, kisebb mennyiségben racemátja formájában fordul elő - szintézise egyszerű és érdekes (Schöpf 1935): Lobelia inflata lobelin * * HOOC l C 6 H 5 –C-CH 2 + ll O benzoil-ecetsav glutáraldehid + NH 2 l CH 3 benzoil-ecetsav metilamin COOH + l CH 2 -C-C 6 H 5 ll O pH=4, 25 °C - 2 H 2 O - 2 CO 2 *.. * lobelanin (optikailag inaktív!) + 2H / Pt (±) lobelin (rezorválandó!)

3 Indolvázas alkaloidok - kb. 1100 képviselőjük van indoltriptofán (aminosav) triptamin szerotonin (5-hidroxi-triptamin) - CO 2 Biogén aminok! 4 3 5 2 6.. 1 7 4 3 5 2 6.. 1 7 4 3 5 2 6.. 1 7 4 3 5 2 6.. 1 7

4 Pszilocibin: Psilocybe mexicana Heim. nevű, mámort idéző gombából (Teonanacatl gomba) - hallucinogén hatású - hatását a mexikói indiánok már a XVI. században észlelték - ez volt az első természetben előforduló P-tartalmú indolvázas vegyület - fehér kristályos anyag - vizes oldata gyengén savas kémhatású - amfoter vegyület: H HO 5 4 3 2 6.. 1 7.. dimetilamino- etil-csoport - kb. 100-szor kevésbé hatásos, mint az LSD - 5-10 mg-ja kb. 45 perc elteltével tartós, többnyire eufóriával színezett mámoros állapotot idéz elő (Hoffmann 1958) - bioszintézise triptofánból történik

5 Az indolvázas alkaloidok fontos csoportját képezik a sztrichnosz-alkaloidok. - legfontosabb közülük a sztrichnin és dimetil-származéka, a brucin R = H sztrichnin R = OCH 3 brucin.. - a Távol-Keleten honos Strychnos fajokhoz tartozó növények magjából és kérgéből izolálták e vegyületeket Pelletier és Caventon (1819) - szerkezetüket 1946-1948-ban Robinson derítette fel (totálszintézis: Woodward 1954) - rendkívül mérgező vegyületek - bénítják a motorikus idegrendszert, merevgörcsöt, súlyos mérgezés esetén halált okoznak - a sztrichnin (C 21 H 22 O 2 N 2 ; op.: 290 °C!) hideg és meleg vízben rosszul oldódó, kristályos vegyület; oldata lúgos kémhatású - rendkívül keserű ízű - kloroform jól oldja, oldatai balra forgatók - a brucin (C 23 H 26 O 4 N 2 ; op.: 178 °C!) jól oldódik vízben és szerves oldószerekben - vízből v. vizes alkoholból 4 mól kristályvízzel kristályosodik ki - sói is jól oldódnak vízben sztrichnincserje Strychnos nux-vomica

6 Reserpin: az Indiában honos Rauwolfia serpentina gyökeréből izolálták 1952-ben (Müller, Schlitter, Bein). - nyugtató - vérnyomáscsökkentő - hipnotikus hatású - összegképlete: C 33 H 40 O 9 N 2 (1953) - absz. konfigurációja: 1955-ben - totálszintézise: Woodward (1958) Rauwolfia serpentina (-) reserpin OCH 3 H OH * * * 3,4,5-trimetoxi-benzoesav (galluszsav-trimetiléter) 2 3 1 4 6 5

7 Yohimbin: a Kamerunban és Kongóban honos Rubiaceae családba tartozó yohimbefa kérgének fő alkaloidja. - a bennszülöttek afrodiziákumként használták - 1896-ban vizsgálta Spiegel - gyűrűváza indolvázzal kondenzált piridin-tetrahidro-norharmannal anellált transz-dekalin váz, a reserpin gyűrűvázához hasonló - vizes oldatból tűkben kristályosodik; op.: 235 °C - oldatai jobbra forgatók - szerkezetigazolás: 1952-1953 Pausinystalia yohimbe - szerkezetbizonyító szintézis: 1958 (van Tamelen) ( yohimbefa) - erős értágító hatású - afrodiziákumállatgyógyászat OCH 3.. * * * * * (+) yohimbin (C 21 H 29 O 3 N 2 )

8 Anyarozsalkaloidok - az anyarozst a Claviceps purpurea nevű alacsonyabbrendű gomba hozza létre amely a gabonafélékben (elsősorban a rozs kalászán) élősködik - az anyarozst korábban mint mérgező anyagok, később mint gyógyszerek forrását tartották nyilván - a korai középkorban járványszerű, tömeges mérgezések okozójaként több ezer halálos áldozatot követelt - az ergotizmus (járványos üszkösödés ill. görcs), melynek az anyarozzsal való összefüggése sokáig ismeretlen volt, legutóbb 1926-1927-ben Dél – Oroszországban lépett fel - első orvosi alkalmazását 1582-ben említi egy frankfurti orvos gyógynövényes könyve, mely szerint fájdalomcsillapító - a magas dózisú adagolás veszélye miatt fájdalomcsillapítóként nem vált be - később szülés utáni vérzés csillapítására használták - 1907-ben izolálták anyarozsból az ergotoxint, mely különböző alkaloidok keveréke volt - az első, kémiailag tiszta állapotban izolált anyarozs-alkaloid az ergotamin volt (Stoll 1918, Sandoz, Basel)

9 - az anyarozs-alkaloidok alapvegyülete az ergolin, melynek gyűrűváza indollal kondenzált teljesen hidrogénezett kinolin-gyűrű ergolin lizergsav izolizergsav - lizergsav-amidot és hidroxi-etilamidot egy a folyondárfélék családjába tartozó növény magjából is izoláltak - ezen magvakat már az aztékok nagyon korán használták (XV. – XVI. sz.) vallási ceremóniák esetén, valamint gyógyszerként - az anyarozsalkaloidok többsége a lizergsav peptid-származéka - e vegyületeknek mindig alkotórésze a prolin epimerizáció.. 7 6 8 9 5 10 4 11 3 12 2 13 14 1..

10 ergotamin : az első tiszta kristályos állapotban izolált anyarozsalkaloid lizergsav-molekularész.. :

11 - a lizergsav jól ismert származéka az LSD (lizergsav-dietil-amid) - hallucinogén hatását előállítása után 5 évvel véletlenül fedezték fel (Hofmann önkísérlete, 1943) - a vegyület szerkezeti hasonlóságot mutat a koraminnal: nikotinsav-dietil-amid LSD.. koramin β αβ α.. - a koramin stimulálja a vérkeringést és a légzőrendszert - az LSD kis dózisban is erős hallucinogén hatású (Hofmann: 0,25 mg LSD-tartarátot oldott 10 cm 3 vízben): mámor, másnaposság érzete nélkül - Hofmann az önkísérlet után minden részletre tökéletesen visszaemlékezett!

12 - az anyarozsalkaloidok, mint gyógyszerek is fontos szerepet játszanak - a Stoll által 1918-ban izolált ergotamint a Sandoz 1920-ban Gynergen ® néven hozta forgalomba; ez uterotonicum, vagyis az anyaméh tónusát és összehúzódásait fokozó szer - az ergotamin a vérkeringést (véredénykontrakció, vérnyomásnövekedés) és a vegetatív idegrendszer működését is befolyásolja - 1934-ben vezették be a Bellergal ® nevű szedatívumot, melynek főkomponense ugyancsak ergotamin volt - az 1930-as években izolálták a vízoldható ergometrint (=ergobazin, ergonovin), melynek származékai fontos gyógyszerek ergometrinmetilergometrin (Methergin ® ) uterotonicumként alkalmazott gyógyszer

13 - a dihidro-ergotamin Dihydergot ® néven migrénes és időjárásváltozások által okozott fejfájás csillapítására alkalmazott gyógyszer - a dihidro-ergotoxint (3 különböző hidrogénezett anyarozsalkaloid keveréke) Hydergin ® néven a magas vérnyomásban szenvedők kezelésére alkalmazzák Piridinvázas alkaloidok - ezen csoport legfontosabb képviselői a dohány (Nicotiana tabacum) alkaloidjai - főalkaloidja a nikotin (~ 75 %) Nicotiana tabacum 3 4 γ β β 2.. 5 1 α.. α (-) nikotin = 1-metil- v. N-metil-2(β)-piridil-pirrolidin

14 - a tiszta (-)-nikotin ((S)-nikotin) jellegzetes szagú, csípős ízű, a levegőn lassan megbarnuló színtelen olaj - alkohollal, petroléterrel korlátlanul elegyedik - vízzel is 60 °C alatt; 60 °C felett a víztől újra elválik (szolvátburkát elveszti) - erős idegméreg - kis dózisban dohányosoknál a megszokás révén stimuláló hatást fejt ki az idegrendszerre - nagyobb dózisban bénulást, 40 mg felett halált okoz - erős inszekticid → növényvédőszerek gyártása - gyógyszeripari alapanyag - oxidációja nikotinsavat eredményez: oxidáció. * γ β α nikotin nikotinsav (piridin–β–karbonsav)

15 - a nikotint először 1828-ban izolálták dohányból (Posselt, Reinmann) - szerkezetigazolása: niktoinsavvá oxidálható (Huber 1867); hexahidronikotinná hidrogénezhető (Liebrecht 1886):.. * Na, C 2 H 5 OH + 6 H.. * nikotin hexahidronikotin

16 A nikotin szerkezetbizonyító szintézise (Bretschneider 1928): + nikotinsav-etilészter N-metil-2-pirrolidon.. : 2 1 3 2 1 HO H C 2 H 5 ONa; C 6 H 6 -C 2 H 5 OH Claisen kondenzáció 3-nikotionil-N-metil-2-pirrolidon cc. HCl; 150 °C majd + H 2 O.. β α β-ketosav - CO 2.. 3 2 1 β α γ 3-γ-metilamino-butiril-piridin H 2 / Pd (+ 2H) 3-α-hidroxi-δ-metilamino- -butil-piridin.. 3 2 1 cc. HJ; P 100 °C.. : 3-α-jód-δ-metilamino-butil-piridin + KOH, H 2 O 20 °C (±) nikotin.. A nikotint D-borkősavval képzett diasztereomer sópár szétválasztása útján rezolválnak (+)-nikotinra és (-)-nikotinra.

17 A dohány további mellékalkaloidjai: nornikotinnikotirinanabasin N-metil-anabasin anatabin 2,3’-dipiridil v. α,β’-dipiridil (izonikotein) - a dohányban balra forgató alakjukban fordulnak elő - az aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek racemátja is előfordul kisebb mennyiségben - valamennyi dohány-alkaloid bázisos olaj - savakkal jól kristályosodó sókat képeznek - pikrátjaik éles olvadáspontúak - a dohányban almasavval és citromsavval képzett sóik formájában fordulnak elő