KOMPLEMENT RENDSZER IMMUNOLÓGIA INFORMATIKUS HALLGATÓKNAK Dr HOLUB MARCSILLA Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

A KOMPLEMENT RENDSZER KOMPLEMENTÁL = KIEGÉSZÍTI A HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZT

B-sejtek Klonális expanzió Memória B-sejtek Plazma sejtek Szekretált antitestek

Antigén + antitest = Immunkomplex Antitest függő effektor mechanizmusok semlegesítésopszonizálás komplement aktiválás semlegesítés Lízis makrofág

- ősi (puhatestűektől) - nem antigénspecifikus (természetes) - végrehajtó humorális rendszer (kiiktat) - főleg extracelluláris patogének ellen (baktériumok, gombák, egysejtű kórokozók) KOMPLEMENT RENDSZER Patogének eltávolításában alapvető szerepet tölt be a

Szolubilis plazmafehérjék Fő tagjai olyan proenzimek, amelyek egymást láncreakciószerűen aktiválják egy aktiválódott molekula a rendszer számos következő tagjának aktiválódását váltja ki : amplifikáció

Szolubilis plazmafehérjék inhibitorok receptorok

Központi szerep: C3 C3 C3 aktiválása C3b C3a C3 konvertáz kulcslépése minden komplement által mediált folyamatnak

klasszikusalternatívlektin Az aktiválódásnak három lehetséges útját ismerjük központi szerep: C3 IgM spontán A komplementrendszer háromféle módon fejti ki hatását: A patogének lízise Opszonizáció Gyulladás serkentés C3 konvertáz Korai események

Opszonizáció: C3b lerakódás Fagocitózis elősegítése Gyulladás: Érpermeabilitás növekedés, Fagociták kemotaktikus odavonzása Sejtlízis: Transzmembrán csatorna (MAC) kialakítása

C3b A C3 konvertáz keletkezésének módjai klasszikusalternatívlektin

Patogén LÍZIS Főleg IgM első antitest elsődleges immunválasz Komplement kaszkád 1. KLASSZIKUS AKTIVÁCIÓ

Patogén felszín C1q Patogén felszín + C1r, C1s IgM-pentamer a patogén felszínén IgG-k közel egymáshoz

KLASSZIKUS AKTIVÁCIÓ kezdeti lépései

C1s  C4  C4b+C4a C1s  C2  C2a+C2b  C4b+C2a  C2aC4b klasszikus C3 konvertáz Patogén felszíne  C3  C3b+C3a a a b

KLASSZIKUS AKTIVÁCIÓ

KLASSZIKUS AKTIVÁCIÓ

C3b H2OH2O B B Bb D C3 C3b Bb D C3 C3b B Patogén felszín Alternatív C3 konvertáz C3b+B  C3bBb  C3  C3b+C3a D-faktor  Amplifikációs hurok C3 C3b spontán keletkezik C3 C3a 2. ALTERNATÍV AKTIVÁCIÓ D Bb D

3.LEKTIN KÖZVETÍTETT AKTIVÁCIÓS ÚT mannóz kötő lektin (MBL) = PRR a patogén sejtfelszíni mannóz tartalmú fehérjéihez köt MBL+ MASP  C2, C4  C2aC4b (MBL- associated- serine- protease) Klasszikus C3 konvertáz  C3  C3b MBL C2b MBL

MBL AKTIVÁCIÓ

Szerkezeti és funkcionális homológia MBL-MASP komplex és C1 komplex közt Mannóz kötő lektin Baktérium Antigén-antitest komplex

KlasszikusLektin Alternatív Baktérium felszín Amplifikációs hurok KORAI ESEMÉNYEK

MHC III génrégió: C3 konvertázok C4b C4a C2 B-faktor

C5b C5 konvertáz KÉSŐI ESEMÉNYEK

lízis MAC patogén

2. Fő hatás: OPSZONIZÁCIÓ Korai események eredménye: C3b lerakódások C3b CR1 (C3b receptor)

baktérium Komplement receptor

KOMPLEMENT RECEPTOROK (CR) - fagocitózis - immunkomplexek szállítása CR1

B-sejt antigén Komplement fragmens CR24. szignál - B-sejt kostimuláció (pozitív)

INHIBÍTOROK C1 inhibitor szolubilis plazma / integráns membrán fehérjék 1. Kezdeti lépések szabályozása: C1 inhibitor 2. C3 konvertáz kialakulásának és működésének szabályozása 3. MAC kialakulásának szabályozása

C3 KONVERTÁZ SZABÁLYOZÁSA C2aC4b  C3  C3b+C3a KLASSZIKUS ALTERNATÍV C3bBb  C3  C3b+C3a C4BPH- factor

KLASSZIKUS C3b/C4b DEGRADÁCIÓJA ALTERNATÍV I Faktor C3b C4b proteolízis C3dg C4d Komplement receptorok ligandjai I. C. eltávolítása

Kis komplement fragmensek: Gyulladáskeltés C4a + C2b C3a C5a

Exogén: fertőzés, égés Endogén: intenzív lokális immunreakció Lokális gyulladás szövet érpálya Szekréció hízósejtek degranulációja génexpresszió

 Leukocitatoborzás  Vazodilatáció  Érpermeabilitás növekedés  Leukociták érfalhoz kötődése megnőtt vérmennyiség leukociták, szolubilis faktorok szövetekbe jutnak Duzzanat (oedema) Bőrpír (rubor) Lokális melegérzés (calor) Fájdalom (dolor) (bradikinin) Funkciók kiesése (functio laesia) Lokális Tünetek: gyors és rövid ideig

C3b Patogén LÍZIS C3a, C5a MAC érfal hízósejt makrofág

C3b C3a, C5a Patogén makrofág

A komplementrendszer hatásai Patogének lízise Opszonizáció Gyulladásos reakció aktiválása Immun komplexek eltávolítása + B-sejt kostimuláció

Ismétlődő bakteriális fertőzések Ismétlődő Neisseria fertőzések HANO Immun- komplex betegségek Komplement hiányokból adódó szindrómák (Túl sok C2b) (Nincs opszonizáció) (nincs immunkomplex szállítás - nincs “clearance”) (gyenge fagocitózis) (nincs MAC)