PLAZMA SEJT ANTIGÉN CITOKINEK B-SEJT A B – SEJT DIFFERENCIÁCIÓT A T-SEJTEK SEGÍTIK IZOTÍPUS VÁLTÁS ÉS AFFINITÁS ÉRÉS CSAK T-SEJT SEGÍTSÉGGEL MEGY VÉGBE HOGYAN ÉPÜL FEL A T-SEJT ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR?

C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A  -lánc variábilis régiója V – D – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgH - lánccal Az  -lánc variábilis régiója V – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgL - lánccal Egy kötőhely Nincs szomatikus mutáció

Chr 7 Chr 14  -lánc locus  és δ-lánc locus  -lánc locus Az  -gén átrendeződés a δ gén eliminációját eredményezi A D gének szekvenciája 3 olvasó keretet enged meg A δ-geneknél nincs szigorú 12 – 23 bázis szabály (DJ és VD rekombináció is) Chr 7 TCR1 =  TCR2 =  δ A TCR GÉNEK ELHELYEZKEDÉSE L1 V  1 Ln V  n D  1 J  1 C  1 D  2 J  2 C  2  -enhancer L1 V  1 Ln V  n J  1 C  1 J  2 C  2  -silencer, enhancer L1 Vδ1 L2 Vδ2 L3 Vδ3 Dδ1Dδ2Dδ3Jδ1Jδ2Jδ3 Cδ L4 Vδ4 L1 V  1 Ln V  n J  1-n C  1

T-SEJT Antigén receptor TCR V C  A T-SEJT RECEPTOR  - ÉS  -LÁNC VARIÁBILIS RÉGIÓJA SZINTÉN GÉNÁTRENDEZŐDÉSSEL JÖN LÉTRE mRNS nem funkcionális Az  -lánc átrendeződés több nem sikeres V-J rekombinációt követően is kialakulhat következő funkcionális további funkcionális (nincs allél kizárás)

CDR1 CDR2 CDR3  -lánc  -lánc CDR1 CDR2 CDR3 VCVC  -LÁNC Diszulfid hidak CDR1 és CDR2 felszíni hurkok nem hipervariábilisak NINCS SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ A CDR3 sokfélesége a kapcsolási sokféleség eredménye

GÉNEK/ KAPCSOLÓDÁS IMMUNOGLOBULIN H  / VARIÁBILIS (V) 6570 DIVERZITÁS (D) 270 D (3 keret) ritka- JOINING (J) 65/4 JOINING + P + N 21 (50%) V GENE PÁROK 3.4x10 6 KAPCSOLÁS ~3x10 7 TELJES ~10 14 SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ AZ IMMUNOGLOBULINOK ÉS T-SEJT RECEPTOR GÉNEK SOKFÉLESÉGÉNEK ELMÉLETI LEHETŐSÉGEI T SEJT RECEPTOR  52~70 20 gyakran x10 6 ~2x NINCS

PLAZMA SEJT ANTIGÉN CITOKINEK B-SEJT A B – SEJT DIFFERENCIÁCIÓT A T-SEJTEK SEGÍTIK IZOTÍPUS VÁLTÁS ÉS AFFINITÁS ÉRÉS CSAK T-SEJT SEGÍTSÉGGEL MEGY VÉGBE HOGYAN LÁTJÁK A T-SEJTEK AZ ANTIGÉNT?

ANTIGÉN KÖTÉS NINCS KÖLCSÖNHATÁS JÁRULÉKOS SEJT (APS) T-SEJT AKTIVÁCIÓ Antigén felismerő receptor B-SEJT A T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ MŰKÖDÉSÉNEK JELLEGZETESSÉGEI 1.A TCR közvetlenül nem lép kölcsönhatásba az oldott vagy sejthez kötött antigénekkel 2.A T-sejt aktiváció „járulékos sejtek” jelenlétében többféle antigénnel kiváltható 3.A T-sejtek képesek a vírussal fertőzött sejtek felismerésére VCVC T-SEJT VCVC

A T-LIMFOCITÁK FELISMERIK A VÍRUSSAL FERTŐZÖTT SEJTEKET Vírussal fertőzött sejt A citotoxikus T-limfociták megölik a vírussal fertőzött sejteket virus Elpusztított fertőzött sejtFertőzött sejt Citotoxikus T-sejt

© Media Graphics International EGÉR Y Virus A T - SEJTEK T T T T T T Vírus B Vírus B + Y sejtek T Vírus A + Y sejtek T EGÉR X Vírus A + X sejtek T Virus A + X sejtek T T Peter DOHERTY & Rolph ZINKERNAGEL KÍSÉRLETE 1976 A vírussal fertőzött célsejtek T-limfociták általi specifikus elpusztítása csak akkor történik meg, ha a vírussal fertőzött sejt a T-sejttel azonos szervezetből származik

MELY GÉNEK KORLÁTOZZÁK A T-SEJT FELISMERÉST? Egér X Tímusz irtás Nincs T sejt Egér Y Egér X A SZERV KILÖKŐDÉST T-SEJTEK KÖZVETÍTIK A FŐ HISZTOKOMPATIBILITÁSI GÉN KOMPLEX (MHC) Nincs kilökődés

Egér X (Y) Egér Y Egér Y és a kongenikus Egér X(Y) közös MHC gén lókuszt hordoznak A T-sejtek az antigén bemutató sejteken az MHC gének termékeit ismerik fel sajátnak vagy nem sajátnak A FŐ HISZTOKOMPATIBILITÁSI GÉN KOMPLEX (MHC) Szürke egér Barna egér Tolerált/elfogadott szövet Ha a vírussal fertőzött saját sejtekben idegen (vírus eredetű) fehérjék jelennek meg, a T-sejtek a vírust hordozó antigént bemutató sejteket megváltozott saját sejtekként ismerik fel A SZÖVET ÖSSZEFÉRHETŐSÉGET AZ MHC GÉNEK KÓDOLJÁK

F1 P Mouse X Mouse Y F2 GENERATION OF MHC CONGENIC MICE 20 times Mouse X (Y)

Egér X Egér Y A fehérje antigének elleni immunválasz szintén függ az MHC génektől A fehérje antigéneket a saját sejtek felveszik a külső környezetből és az MHC molekulák segítségével bemutatják a T sejtek számára A FŐ HISZTOKOMPATIBILITÁSI GÉN KOMPLEX (MHC) SZEREPE AZ IMMUNVÁLASZ SZABÁLYOZÁSÁBAN Antigén IMMUNVÁLASZ NINCS IMMUNVÁLASZ Antigén

AZ ANTIGÉN BEMUTATÁS/PREZENTÁCIÓ FELTÉTELEI 1.MHC molekulák kifejeződése a sejtfelszínen 2.Vírus antigének intracelluláris szintézise 3.Fehérje antigének felvétele az extracelluláris térből 4.A fehérje antigének denaturációja/feldolgozása a T-sejtek számára 5.Az intracellulárisan feldolgozott fehérje antigének fragmentumai (peptidek) sejtfelszíni bemutatása az MHC molekulák által Az  TCR-ral rendelkező T limfociták az antigén prezentáló sejtek felszínén bemutatott fehérje antigénekből származó peptidek felismerésére szakosodtak A T-sejt felismerés két eltérő sejttípus direkt kölcsönhatását igényli

AZ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK SZEREPE ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK Szintetizálják az antigént – endogén antigének (vírus, tumor) Felveszik az antigént – exogén antigének Átalakítják, feldolgozzák a fehérje antigént – processing A sejtfelszínen az MHC (HLA) molekulák segítségével bemutatják a fehérje antigénekből származó peptideket – presentation AZ MHC MOLEKULÁK A SAJÁT ÉS NEM SAJÁT FEHÉRJÉKBŐL SZÁRMAZÓ PEPTIDEKET IS BEMUTATJÁK MHC-I membrán fehérjék – minden magvas sejt felszínén MHC-II membrán fehérjék – hivatásos antigén prezentáló sejtek felszínén

A T-SEJTEK MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN ISMERIK FEL A PEPTID ANTIGÉNEKET Y T Nincs T-sejt válasz oldott Ag Sejtfelszíni natív Ag Peptid antigének Sejtfelszíni MHC- peptid komplex T-sejt válasz Sejt felszíni peptidek APC