Felejthetetlen élményeim az Ünnepelttel Pentaglobin® és az immunszupresszió Felejthetetlen élményeim az Ünnepelttel Dr. Fazakas János, PhD Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika

Az immunszupresszió antigén felismerés gátlás: proliferáció gátlás: szteroidok proliferáció gátlás: azatioprin, ciklofoszfamid, MMF depléció-moduláció gátlás: mono- és poliklonális antitestek citokin termelés gátlás ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, antiCD25 Ig oligonukleotidok, adhéziós molekulák, FTY720 az I/R illetve migratio jelenségében közreműködő molekulák közvetlen vagy közvetett funkciómódosítása meggátolja a szenzitizációt; kisérletes stádium tüdő károsodás monoklonális antitestek, receptor konjugátumok a kostimulációs út molekuláinak vagy receptorainak (CD80/86, CD28/CTLA, CD40, CD154, BRP-7, ICOS stb.) gátlásán alapszik: lymphocyta apoptosis; trombozis hajlam a sejtszaporodás gátlása megakadályozza a rejekciót DNS szintű gátlás a nukleinsavak de novo és salvage pathway szintézise inhibitiójával kromozoma törés purin analogok: azatioprin, ciklofoszfamid, MMF, primidin analogok nem gátolnal elözőleg szenzitizitált sejteket. Depléció/moduláció : T-sejtek szubpopulációk számának csökkentése, mono- és poliklonális antitestek; cytokine release syndrome; indukció, szteroid rezisztens rejekció, T-sejtek opszonizációja azok megsemmisítését eredményezi a RES révén Citokin paradigma a humorális köztitermékek szintézisének megszakításával megelőzni a rejekciót ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, anti-CD25 monoklonális antitestek ischaemia-reperfusio migráció gátlás oligonukleotidok, adhéziós molekulák, FTY720 kostimulációs blokád monoklonális antitestek, receptor konjugát (CD80, CD40, CD156…)

3 3

PSC AIH PBC CC: 40 cmH2O PB: 20 cmH2O Hepatobiliáris betegség Colitis ulcerosa Crohn betegség PSC nagy epeút + kis epeút AIH PBC PSC: primer sclerotizáló cholangitis AIH: autoimmun hepatitis PBC: primer billiáris cirrhosis 4

korreláció a szérum bilirubin szint és a bakteriális DNS között r = 0,657 A sequential study of serum bacterial DNA in patients with advanced cirrhosis and ascites Hepatology 2004 32(2): 484-491 5

World J Gastroenterol 2010, 16(4): 453-457 PSC: primer sclerotizáló cholangitis AIH: autoimmun hepatitis PBC: primer billiáris cirrhosis World J Gastroenterol 2010, 16(4): 453-457

World J Gastroenterol 2008 ; 14(21): 3328-3337

PSC + Colitis ulcerosa + multiplex májtályogok 4 hónapig epeúti szepszis; multiplex májtályogok PMS, szeptikusan cachexiás, járásképtelen, szondatáplálás; állandó kórházi kezelés Klinikai diagnózis: PSC, Colitis ulcerosa, Abscesus hep. Szepszis Miért nem ? MTx relatív kontraindikált: hepatikus szeptikus góc szeptikus shock + reperfuziós szindróma + graft reszuszcitáció ? Miért igen ? Fiatal - 20 éves, egyébként egészséges Hogyan ?  Terv HK mintavétel  tenyésztés Empirikusan antibiotikum, antimikotikum Pentaglobin tervezetten intra és posztoperatív 7 napon Immunsszupreszió alacsonyabb szérum szintekkel PSC: Primer sclerotizáló cholangitis

OLTx: 7 E vvt. konc, 12 FFP, időnként szeptikus keringés „cross clamp” + „by pass” + CIT 390 min, WIT 48 min Posztoperatív vazopresszor 18 órán keresztül és 12 órás lélegeztetés pop. májtályog tenyésztés: Pseudomonas ae., Acinetobacter sp. empirikus kezelés: Tazocin-Targocid-Klion-Mycosyst Pentaglobin tervezetten intra (2xttkg) és posztoperatív 7 napon (1x ttkg) Immunszuppresszió alacsonyabb szintekkel: FK (70% szint), Solu-Medrol, 5 naptól Cellcept nem volt rejekció

Akut májelégtelenség + Szepszis 5-6 hete hasmenés (6-8 / nap); 2 hét icterus, coagulopathia progresszív májelégtelenség: plasmaferezis, gépi lélegeztetés Klinikai diagnózis: Akut májelégtelenség, Pneumonia l.s., Szepszis Miért nem ? MTx kontraindikált: extrahepatikus szeptikus góc Miért igen ? Fiatal, egyébként egészséges édesanya 3 gyermek, legkisebb 2 hónapos Hogyan ?  Terv Mellkas CT  BAL mintavétel  tenyésztés Empirikusan antibiotikum, antimikotikum Pentaglobin tervezetten intraoperatív és posztoperatív 7 napon Immunsszupreszió alacsonyabb szérum szintekkel

OLTx: 8 E vvt. konc, 11 FFP, 20 E FFP, fibrinogén-PCC; CIT 458 min, WIT 62 min vazopresszor 5 órán keresztül, 5 nap lélegeztetés  7 nap gyógyult BAL tenyésztés: Pneumococcus, Haemophilus sp.; Candida albicans empirikus kezelés: Tazocin-Targocid-Abelcet Pentaglobin tervezetten intra (2xttkg) és posztoperatív 7 napon (1x ttkg) Immunszuppresszió alacsonyabb szintekkel: FK 506 (70% szint), Solu-Medrol, 10 naptól Cellcept 10 napon kp fokú rejekció (5/9): 3 szteroid shot (1gr), gyógyult

MTx + Colitis ulcerosa: „akut fázis” Klinikai diagnózis: Cirrhosis hep., Colitis ulcerosa. PSC (primer sclerotizáló cholangitis) Colitis ulcerosa: „afroid” stádium OLTx:1 FFP, krisztalloid + HA 5%-20%: 6500 ml ; CIT 368 min, WIT 73 min extubáció: 2 órás lélegeztetés; vazopresszor igény nem volt Posztop 2 naptól:hasmenés „friss véres”+ SIRS/szepszis  4 E VVT Empirikusan antibiotikum Pentaglobin tervezetten posztoperatív 2 naptól, 4 napig (1x ttkg) Immunsszupreszió alacsonyabb szintekkel 10 nap enyhe rejekció(2/9): FK dózis emelése

West Nile vírus fertőzés szekond vesetranszplantált (1994,1998); hasi fájdalom-hasmenés-láz-oligouria Cheyne-Stokes légzés,GCS: 2-3-3, Apache II: 14; gépi lélegeztetés szeptiko-toxikus állapot  hydrocortizon monoterápia jó graft funkció empirikus antibiotikus, antimikotikus és antivirális kezelés góckeresés  test CT vizsgálat: primer graft graftectomia continua láz + emelkedő gyulladásos paraméterek + tarkókötöttség neurológiai konzílium + liquor vizsgálata : vírusos eredet Pentaglobin  láztalanná vált (5+7nap) IgG-t 1:10 és IgM-t 1:320 -beteg savójából és liquorából is 11 napi gépi lélegeztetés, jó graft funkció, 23-nap immunszupresszió komb.

West Nile vírus nincs kifejlesztett profilaxis és etiológiai kezelés terápia: immunoglobulinnal és alfa-béta interferonnal + szupportív terápia megbetegedés lefolyása sokkal agresszívabb a szervtranszplantáltak körében Pentaglobin

OLTx n = 463 Pentaglobin 1994-2003; 163 OLTx, 2003-2010; 300 OLTx, PSC, PBC, AIH 37 beteg 14 meghalt 2003-2010; 300 OLTx, PSC, PBC, AIH 85 beteg  2 meghalt APACHE II: 29±4 MELD: 31±3 Pentaglobin 63 beteg  1 meghalt 22 beteg  1 meghalt NNT ? APACHE II: 26±5 MELD: 29±6 APACHE II: 14 ± 4 MELD: 11±3

Antiinflammáció  immunszupresszió nincs kifejlesztett profilaxis és etiológiai kezelés „Best standard care” Korán !!! Miért igen ? Miért nem ? Proinflammáció Antiinflammáció  immunszupresszió

new ways of thinking about them’’ ‘‘The important thing in science is not so much to obtain new facts as to discover new ways of thinking about them’’ Sir William Bragg Noble Prize winner in Physics 1915