1 Gyulladásés akut-fázis reakció Falus András

2 AKUT FÁZIS REAKCIÓ, AKUT FÁZIS FEHÉRJÉK Tűz- ……….és a gyújtogatók Tűzoltás- …és az oltóanyagok Riasztás…. az alarm rendszer

3 VELESZÜLETETT SZERZETT („innate”) („adaptive”) nem antigén-specifikus antigénspecifikus nincs memóriája memóriával rendelkezik azonnal működik latenciája van lineárisan erősített exponenciálisan erősített

4 Gyulladásos folyamatok Természetes immunitáshoz tartoznak Fajtái Helyi –Heveny –Krónikus Szisztémás akutfázis reakció (AFR)

5

6 „Tűz”: fertőzés (bakteriális-LPS, vírus..) kémiai hatások (sav, lúg, oxidáció-égés..) necrosis-égés radioaktív sugárzás, aktív gyökök tumor intenzív lokális immunreakció súlyos metabolikus zavar EXOGÉN ENDOGÉN

7 A korai mediátorok pleiotróp hatásai I. Kemotaktikus –Leukocyta toborzás Szekréciós –Hízósejt degranuláció: hisztamin Vasodilatáció

8 A korai mediátorok pleiotróp hatásai II. Szekréciós –Leukocyta: proteáz szekréció (pl. elasztáz) Permeabilitás  Génexpresszió –Endothel: adhéziós fehérjék ICAM (intercelluláris adhéziós molekulák), ELAM (endotheliális adhéziós molekulák), szelektinek

9 „Riasztás” makrofág endotel fibroblaszt keratinocita T sejt TESTSZERTE ELŐFORDULÓ SEJTEK IL-6 IL-1 TNF  IFN  *

10 „Tűzoltóság-2” MÁJ „Tűzoltóság-1” HYPOTHALAMUS- HYPOPHYSIS- MELLÉKVESE

11 A központi idegrendszer (CNS) akutfázis-reakciója Gyulladásos citokinek  hypothalamus –Láz –Étvágytalanság –Hipofízis -mellékvese (HPA) Glukokortikoid szekréció

12 „Tűzoltóság-1” gyulladásgátlás IL

13 IL-6 TNF-alfa IL-11 LIF Oncostatin-M CNTF IFN IL-1 ACTH glukokortikoidok AKUT FAZIS FEHERJEK májsejt PERMISSZIV FAKTOR HT-HP-ADR

14 A máj akutfázis reakciója (AFR) „Tűzoltóság-2”

15 Akut- fázis fehérjék proteáz inhibitorok  2makroglobulin  antitripszin komplement C3, B faktor, C1inhib véralvadási fehérjék fibrinogén opszoninek C3, CRP, SAA SAP mannán kötő lektin Immunválaszt C3, SAP, prot.inhib módosító fehérjék Gyökfogók albumin, SAA, coeruloplazmin

16 Akut- fázis fehérjék emelkedés csökkenés C3, Bf, coeruloplazmin –1.5-2X  1antitripszin, haptoglobulin, 2-4 X fibrinogén C1inhibitor- 6-8X CRP, SAA X !!!!! transzferrin, albumin, fibronektin X

17 Az AFP-k funkciói Véralvadás: fibrinogén Opszonizáció: CRP –Streptococcus pneumoniae C poliszaccharid Fagocitózis és antigén bemutatás –Baktéruimok –Autoantigének Proteáz gátlók: MG (makroglobulin), AAT, Gyökfogók: coeruloplasmin (ferroxidáz enzim) Immunmodulátorok –C3, MG (IL-1 kötés) Szállítófehérjék –haptoglobin: hemoglobin

18 Az AFR eredménye: a szisztémás, akut gyulladás gátlása

19

20 kiváltó ingerek baktérium (endotoxin) virus szövet elhalás égés, stress jelzorendszer máj akut fázis reakció citokinek (IL-6, TNF, IL-1 LIF, IL-11) sejtek (makrophag, endothel keratinocyta, fibroblast) hemosztázis gyökfogók komplement antiproteázok akut fázis fehérjék

21 Fertözés LPS MACROPHAGOK ENDOTHEL SEJTEK KERATINOCYTAK FIBROBLASTOK * * * * * * HEPATOCYTAK NEUROENDOKRIN SEJTEK Akut fázis fehérjék ACTH, kortizol IL-6, stb. elimináció gyulladásgátló hatás

22 AFR

23

24 A téma aktualitása Antibiotikum rezisztencia Biológiai hadviselés 1980~2007: ~40 betegség okozó faj.

25 A fertőzések terjedésének okai- az infectológia növekvő jelentősége Anti-mikrobiális szerek - evolúciós nyomás, rezisztens törzsek terjedése Immunhiányok, immunszuppresszív terápiák- in vivo „kisérleti telep” Civilizációs környezet- légkondicionálás- - új ipari ökológiai viszonyok Új etiológiai megközelitések: Staphylococcus-osteomyelitis Helicobacter p.- ulcus Chlamydia, CMV- infarctus A következő év sztárfoglalkozása: molekuláris infectológus, epidemiológus genomikai, bioinformatikai háttérrel

26 Sajátosságok Veleszületett + szerzett Behatolás helye befolyásolja a választ Szövetspecifitás –EBV: B-sejt CR2 receptor –HIV (MPh, T(CD4), kemokinR!)

27 Kórokozó természete A tünetek okai –Baktérium toxinok –Vírus indukálta nekrózis –Gyulladás és/vagy túlérzékenységi reakció

28 Anti- bakteriális immunválasz „extracelluláris” bakteriális hatás: károsító hatás: toxinok „intracelluláris” bakteriális hatás: károsító hatás: sejten belüli

29 Immunválasz extracell. bakt. ellen –Pl.: Staphyloc., Meningoc. Természetes –komplement –fagocitózis: PRR, CR

30 Szerzett –Th2  IL-4, IL-5 –plazma sejtek Antitestek Neutralizálás, opszonizáció, kompl. akt.

31 Intravezikuláris bakt. ellen IL12 INF 

32 Immunválasz paraziták ellen Pl. Trypanosoma (álomkór), Ascaris (orsóféreg) Eliminációjuk nehéz –nagy méret –eukarióták „kimerítik” az immunrendszert

33 Aktivált macrophag eosinophil gr B ly Th1 Th2 NK O-függö killing kationos fehérjék IgE fagocitózis T sejtek

34 Természtes iv. Interferon antivirális hatása Vírus replikáció gátlása MHC I expresszió növelése NK sejt aktiváció Vírus fertőzött sejt

35 Celluláris iv.: NK Célsejt

36 Szerzett celluláris iv.: CTL Perforin, granzym FAS, FASL

37

38 Facialis sarcoidosis AIDS Cysts of Pneumocystis carinii

39

40

41 Túlélési „trükkök” a mikróbáknál- I. HLA mimikriKlebsiella- HLA-B27 HIV-HLA.. adenovirusok- Szöveti keresztreakciók Streptococcus- szívizom, vese Mycobacterium- hősokkfehérjék, pl. izület malaria- thymosin Komplement kölcsönhatásokLeishmania CR1, CR3 használat Trypanosoma- DAF hatás EBV- CR2 használat Szérumfehérje-köpeny Streptococcus- IgA Staphylococcus- IgG Haemophilus- fibrinogén

42 Túlélési „trükkök” a mikróbáknál- II. IgA bontó proteázStreptococcus, Neisseria, Haemophilus anti-kemotaktikus faktor Bordatella antigenikus variancia adeno-, influenza-, HIV vírusok MHC expresszió gátlás adeno-, herpesvírusok citokinhatás befolyásolása vaccinia, himlő, EBV növekedési faktor szerű hatás vaccinia-, adeno-, papilloma vírusok

43 A fertőzés kimenetele A kórokozó eliminálódik Győz a kórokozó Krónikus gyulladás –Granuloma, fibrózis –Túlérzékenység –Autoimmun keresztreakció

44