Terápia Műtét………….lokális! Kemoterápia…………szisztémás Sugárkezelés…………lokális!

Gyógyszeres kezelés 1., Kemoterápia 2., Célterápia 3., VEGF-gátlás

Kemoterápia I. Family Molecules Targets Anthracyclines- Anthracenediones Doxorubicin Epirubicin Idarubicin Mitoxantrone Topoisomerase II DNA Topo-I Inhibitors Irinotecan Topotecan Topoisomerase I Antimetabolites Fluorouracil Methotrexate Mercaptopurine Fludarabine Cytarabine Gemcitabine Capecitabine Puric and pyrimidic bases

Kemoterápia II. Family Molecules Targets Alkylating agents Cyclophosphamide Melphalan Ifosfamide Busulfan DNA Spindle inhibitors Vinorelbine Vincristine Vindesine Vinblastine Tubuline Docetaxel Paclitaxel Platinum salts Carboplatine Cisplatine Oxaliplatine

Kemoterápia Osztódó sejtekre hat: Adjuváns KT: Metasztatikus KT…………….. CMF: 3% (1970) Antraciklin : 4,6% (1980) Taxotere: 6% (1990) Metasztatikus KT……………..

Kezelések leggyakoribb mellékhatásai: 1., Hányás 2., Neutropénia 3., Anaemia 4., Thrombocytopénia 5., Cardiotoxicitás 6., Nephrotoxixitás 7., Hajhullás

Hányás Kezelés lehetőségei Tipusai: korai-késői-megelőlegezett Oka: a kemoreceptor triggerzóna aktiválódása Kezelése: preventív!!!!!!!!!!!

Neutropenia Kezelés lehetőségei 1.,Kolónia-stimuláló faktorokat alkalamazunk 2., Őssejt-szupportáció 3., Csontvelő transzplantáció

Anaemia és kezelése 1., Transzfúziót adunk 2.,Szintetikusan előállított erythropoetint adunk (EPO) De!!!!! Ki kell zárni, hogy nem vashiány e az oka .

Mit takarnak a fogalmak? Neo-adjuváns-adjuváns-palliatív Kuratív-palliatív terápia Szupportív terápia

Mit takarnak a fogalmak? Szupportáció: támogató kezelés „Ami elromlott a kezelés miatt, hozzuk helyre!!!!!” Palliáció: tüneti terápia „Nem tudjuk meggyógyítani a beteget, de a panaszait enyhítjük, javítjuk az életminőségét.”

Célzott terápia

Célzott terápia 1., Molekuláris célpontok és lehetséges kezelési módok 2.,Diagnosztikai nehézségek a célcsoport kiválasztásánál 3., A célzott terápia mellékhatásai

Célterápia I. Molekuláris targetek Daganatellenes szerek hatásmechanizmus Daganattípus Steroid hormon receptorok Anti-ösztrogének Aromataze-inhibítorok GNRH-analógok Anti-androgének Alkalmazott emlőkarcinómában   Alkalmazott prosztata karcinómában Növekedési faktor receptorok ErbB1 (EGFR) ErbB2 (HER2) ErbB1 and ErbB2 Pan-ErB cetuximab,panitumumab gefitinib, erlotinib trastuzumab Lapatinib Caneritinib, Vastagbél-,Fej-nyak-, hasnyálmirigy-daganat. NSCLC Emlődaganat

Célterápia I. Molekuláris targetek Daganatellenes szerek hatásmechanizmus Daganattípus Steroid hormon receptorok Anti-ösztrogének Aromataze-inhibítorok GNRH-analógok Anti-androgének Alkalmazott emlőkarcinómában   Alkalmazott prosztata karcinómában Növekedési faktor receptorok ErbB1 (EGFR) ErbB2 (HER2) ErbB1 and ErbB2 Pan-ErB cetuximab,panitumumab gefitinib, erlotinib trastuzumab Lapatinib Caneritinib, Vastagbél-,Fej-nyak-, hasnyálmirigy-daganat. NSCLC Emlődaganat

Sejtfelszíni növekedési faktor receptor-család Extracelluláris egység Transzmembrán egység Intracelluláris TK -alegység ErbB1 ErbB2 ErbB3 {EGFR} {HER2/neu} {HER3} ErbB4 {HER4} In malignant cells, EGFr tyrosine kinase is inappropriately activated and drives uncontrolled cancer growth.1 Excessive signaling in tumor cells may be the result of EGFr overexpression, increased production of receptor ligands, heterodimerization with other ErbB receptors, transactivation heterologous signaling networks within the cell, activating mutations, or loss of regulatory mechanisms for receptor signaling. Receptor tyrosine kinase activation mediates several processes including cell proliferation, apoptosis, angiogenesis, and metastatic tumor spread.2 Ritter CA, Arteaga CL. The epidermal growth factor receptor–tyrosine kinase: a promising therapeutic target in solid tumors. Semin Oncol. 2003;30(suppl 1):3-11. Woodburn JR. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy. Pharmacol Ther. 1999;82:241-250.

EGFR-receptorokon keresztüli jelátvitel P13K FKHR Akt mTOR PTEN MEK 1/2 MAPK BAD GSK-3 SOS Grb-2 Shc Ras Raf Jun FOS Myc p27 Cyclin D-1 Ligand Signal Adapters and Enzymes Cascade EGFr dimer MAPK = mitogen-activated protein kinase P13k = phosphatidylinositol 3-kinase Transcription Factors After receptor-ligand binding, dimerization, and autophosphorylation of the receptor TK, a complex series of signal transduction pathways are activated. In normal cells, the EGFr signal is strictly regulated.1 Activation of these pathways leads to cell proliferation, differentiation, migration/motility, adhesion, prevention of apoptosis, enhanced survival, and gene transcription.1 For example, PI3K activation is critical for controlling apoptosis and downstream phosphorylation of Akt, and MAPK is important for regulating cell proliferation and survival.2 The inhibition of cell growth resulting from blockade of EGFr is characterized by G↑ phase arrest.2 It has been shown that EGFr activation induces cyclin D-1, a protein that activates cyclin-dependent kinases and cell-cycle progression through the G↑ phase.3 Ritter CA, Arteaga CL. The epidermal growth factor receptor–tyrosine kinase: promising therapeutic target in solid tumors. Semin Oncol. 2003;30(suppl 1):3-11. Mendelsohn J. Targeting the epidermal growth factor receptor for cancer therapy. J Clin Oncol. 2002;20(suppl 18):1s-13s. Herbst RS, Shin DM. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumors: a new paradigm for cancer therapy. Cancer. 2002;94:1593-1611.

Célterápia II. Molekuláris targetek Daganatellenes szerek hatásmechanizmus Daganattípus Szignal transzdukciót gátlók KIT-receptor Ras Raf    m-Tor imatinib FT-gátlók:tipifarnib, lonafarnib B-Raf-kináz-gátló:sorafenib  m-Tor gátló: temsirolimus, everolimus GIST FIII: MDS, CML, emlő, NSCLC FII: Melanoma malignum, Vesedaganat, HCC  FIII. Emlő, vese Sejtciklust szabályozók Proteoszoma Ciklin dependens kinázok Hiszton deacetiláz HGF/SF,c-met bortesomid Flavopiridol HDAC-gátló MoAb:AMG102 Myeloma multiplex PhsI NSCLC F.I-II számtalan daganatnál NSCLC

Célterápia III. Molekuláris targetek Daganatellenes szerek hatásmechanizmus Daganattípus Apoptózis regulátorok TRAIL Bcl-2 P53 Caspase XIAP, FLIP Mapatumumab,lexatumumab Antisense (G3139) Nutlin Sphingozine-kináz(phenoxodiol) F I:NSCLC,medulloblastoma F I-II:Melanoma malignum Phs II: fej-nyak daganatban Phs II: emlő, prostata Angiogenezis gátlók VEGF VEGF-R  Integrin Mátrix proteázok Endothel Bevacizumab  sunitinib,sorafenib,pazopanib Integrin-inhibítor:cilengitide MMP-inhibítorok: marimastat,BAY12-9566,AG3340,stb Angiostatin, endostatin Thalidomid Vastagbél, emlő, tüdő, vesedaganat Phs I-II :Fej-nyak, vastagbél, NSCLC, gyomor-, vesedaganat

Célterápia III. Molekuláris targetek Daganatellenes szerek hatásmechanizmus Daganattípus Apoptózis regulátorok TRAIL Bcl-2 P53 Caspase XIAP, FLIP Mapatumumab,lexatumumab Antisense (G3139) Nutlin Sphingozine-kináz(phenoxodiol) F I:NSCLC,medulloblastoma F I-II:Melanoma malignum Phs II: fej-nyak daganatban Phs II: emlő, prostata Angiogenezis gátlók VEGF VEGF-R  Integrin Mátrix proteázok Endothel Bevacizumab  sunitinib,sorafenib,pazopanib Integrin-inhibítor:cilengitide MMP-inhibítorok: marimastat,BAY12-9566,AG3340,stb Angiostatin, endostatin Thalidomid Vastagbél, emlő, tüdő, vesedaganat Phs I-II :Fej-nyak, vastagbél, NSCLC, gyomor-, vesedaganat

VEGF-gátlás

Neo-angiogenezis

Diagnosztikai nehézségek a célcsoport kiválasztásánál Szelektív szerek Pontos betegkiválasztás Molekuláris targetek=molekuláris diagnosztika Prediktív patológia!!!

A célzott terápia mellékhatásai Támadáspont szerint Gyógyszertípus szerint EGFR- és szignáltranszdukció gátlók Bőrtünetek Gastrointestinális-panaszok Vérképzés Szívizomkárosodás Gyengeség, fogyás Angiogenezis-gátlók Magasvérnyomás Thromboembolia Vérzés Sebgyógyulási zavar Proteinuria Monoklonális antitestek Allergia TK-gátlók Gastrointestinális panaszok Egyéb molekulák Kevés adat

EGFR-gátlók bőrmellékhatásai

A célzott terápia mellékhatásai Támadáspont szerint Gyógyszertípus szerint EGFR- és szignáltranszdukció gátlók Bőrtünetek Gastrointestinális-panaszok Vérképzés Szívizomkárosodás Gyengeség, fogyás Angiogenezis-gátlók Magasvérnyomás Thromboembolia Vérzés Sebgyógyulási zavar Proteinuria Monoklonális antitestek Allergia TK-gátlók Gastrointestinális panaszok Egyéb molekulák Kevés adat

Urticaria IgE mediálta reakció Gyakran társul angiooedema, vagy anaphylaxiás reakció, esetleg shock!

Angiooedema

Vasculitis allergica Jellegzetesen viszkető, purpuriform maculák, urticariform léziók, ritkán bullosus jelleg.