A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Prezentációs tünet: Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnatho- palatoschisis)

A vizsgálat menete Familiáris vagy sporadikus? Családi anamnézis: más rokonnak van – e ajak/ szájpadhasadéka? Családfa elemzés Öröklésmenet

Izolált rendellenesség? Alapos fizikális vizsgálat Műszeres (képalkotó) vizsgálatok Öröklésmenet: polygénes, mutifaktoriális modell szerint ismétlődő rendellenesség

Egyéb, újszülöttkorban felismerhető izolált fejlődési rendellenességek Anencephalia Csípőficam Oesophagus- és bélatresiák

Spina bifida

Izolált rendellenességek Pyelectasia (obstructiv uropathia) Cong. vitiumok

Diaphragma hernia

Omphalocele

Van – egyéb társuló tünet? Értelmi fejlődés elmaradása Mozgás fejlődés elmaradása Szervi tünetek: a máj, a vesék, a szív működési zavarai, endokrinológiai tünetek, immunológiai eltérések

Ha nem izolált rendellenesség… lehet – e chromosoma aberratio?

A chromosoma rendellenességek gyanújelei A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia) Az értelmi fejlődés elmaradása A mozgásfejlődés elmaradása Több szervre kiterjedő rendellenességek Minor anomáliák

Patau -, Edwards syndroma Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edwards 1928-2007 Patau- syndroma (a 13-as chromosoma trisomiája) Edwards- syndroma ( a 18-as chromosoma trisomiája)

Patau syndroma Mikrophthalmia Holoprosencephalia Mikrocephalia Corpus callosum agenesia

Patau syndroma Psychomotoros elmaradás Postaxialis hexadaktylia Szívhibák A vesék cystás elváltozásai

Edwards syndroma Súlyos fejlődési elmaradás Mikrognathia Kamptodaktylia Dongaláb

Kamptodaktylia (fixált flexiós tartás) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Edwards syndroma Szívhibák (VSD) Patkóvese Epilepsziás görcsök Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Wolf- Hirschhorn syndroma Ulrich Wolf 1933- , Kurt Hirschhorn 1926--

Dolichocephalia, magas homlok („görög sisak” ) A kéz I. ujjának hypoplasiája

Wolf – Hirschhorn syndroma 4p16.3- microdeletio Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

DiGeorge syndroma 22q11.2 microdeletio

DiGeorge syndroma, velocardiofacialis syndroma Angelo Mari DiGeorge 1921-2009 Jellegzetes arc Mellékpajzsmirigy hypoplasia Újszülöttkori hypocalcaemia Hypothyreosis Thymus aplasia Immunhiányos állapot

DiGeorge syndroma Aortaív és truncus fejlődési rendellenességek Hallás zavar Sérvek Psychomotoros elmaradás Pszichiátriai betegségek

Cornelia de Lange – Brachmann syndroma Cornelia Catharina de Lange 1871- 1950, holland gyermekorvos Winfried R. Clemens Brachmann 1888- 1969, német orvos Familiaris: 3-as chromosoma hosszú kar részleges trisomiája NIPBL (delangin), 5p13.1 deletio

A phenotypus feltűnő jellegzetességei szájpad/ ajak hasadék synophrys (összenőtt, vastag szemöldök) mély elülső és hátulsó hajvonal vékony ajkak, „ponty” száj hosszú philtrum ptosis, myopia

Minor rendellenességek Informatív morfogenetikai variánsok Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések - Epicanthus

Hypertelorismus

Mélyen ülő fül(ek)

Minor rendellenességek Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék

Minor rendellenességek Polydactylia Egyetlen flexiós redő a kéz V. ujján

Minor rendellenességek „Négyujj”- redő Clinodactylia

Minor rendellenességek Számfeletti mamilla (polythelia) A II.- III. lábujj részleges syndactyliája

Minor rendellenességek Gótikus szájpad

Minor rendellenességek Hasadt uvula Újszülöttkori fog

Magzati alkohol syndroma ajak – szájpad hasadék mély, besüppedt orrgyök kis orr, előrenéző orrnyílásokkal alacsony homlok, hirsutismus e regióban mélyen elhelyezkedő fülek vékony felsőajak elsimult philtrum csökevényes mandibula

Korai agyi károsodás Corticalis atrophia Cerebellum hypoplasia Corpus callosum agenesia Basalis ganglionok károsodása

Kábítószerek Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed) Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos,nagy adagban: vitiumok, ajak- szájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol,dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni

Kötőszöveti rendellenességek Supravalvularis aorta stenosis A. pulmonalis stenosis Mitralis billentyű prolapsusa ASD, VSD

Sérvek Bél diverticulosis Vaskos ajkak Hangszalag lazasága

Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7q11. 2 J. C. P Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7q11.2 J.C.P. Williams 1930-?, Alois Beuren 1919-1984

Marfan syndroma 1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1

Egyéb szervrendszerek rendellenességei Csontok, izületek Izomrendszer Bőr és bőrfüggelékek

Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes Ismételt családi előfordulás A családban vérrokonok közötti házasság Jellegzetes phenotypus

Veleszületett anyagcsere betegségek ellátása Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mi a szűrés? Screening Kinyomoz, felkutat Kiválaszt Kiemel a tömegből Bizonyos jel alapján különbséget tesz A még tünetmentes betegség keresése (phenotypus prevenció)

Törvényi háttér Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 81. §-a : „A szűrővizsgálatok célja a lakosság egészségének védelme és az egyén életminőségének, illetve élettartamának növelése a rejtett betegségek, az egyes betegségeket megelőző kórállapotok, valamint az arra hajlamosító kockázati tényezők korai – lehetőleg panaszmentes – szakaszban történő aktív felkutatásával és felismerésével.”

teljes fizikális vizsgálat fejlődési rendellenességek szűrése 1. számú melléklet a 19/2009. (VI. 18.) EüM rendelethez 1. számú melléklet az 51/1997. (XII. 18.) NM rendelethez Életkorhoz kötött szűrővizsgálatok 1. 0–4 napos életkorban: teljes fizikális vizsgálat fejlődési rendellenességek szűrése testtömeg, testhossz, fejkörfogat mérése ideggyógyászat csípőficam szűrése   érzékszervek (hallás, látás)   veleszületett anyagcsere-betegségek

Szűrőprogramok Hagyományos újszülöttkori szűrés Kiterjesztett újszülöttkori szűrés, tandem tömeg spektrometria (MS/MS): kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Magyarországon: 26 Németország: 14 , Ausztria: 29, Svájc: 6 Magzati genetikai szűrés Felnőttkori betegségek szűrése (mamma cc., colon cc., stb.)

Szekunder prevenció A betegség megjelenésének megakadályozása. Hallás és csípőficam szűrés, az intrauterin genetikai diagnosztika is ilyen.

Primer prevenció A betegség nem is jöhet létre Pl.: heterozygota szűrés, genetikai tanácsadás, praeimplantációs genetikai vizsgálat – egészséges blasztoméra beültetése Folsav profilaxis Magzatot károsító tényezők kerülése

Primer prevenció

Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el: mit teszel, ha 1/ pozitív, illetve ha 2/ negatív lesz az eredmény Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy)

Újszülöttkori szűrés feltételei Kezelés nélkül tartós károsodás Viszonylag gyakori kórkép Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek Megalapozott szűrő módszer Egyetértés abban, kiket kell kezelni A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos tüneteket A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek

Módszertani követelmény Specificitás: csak azt jelzi, aki tényleg beteg (nincs hamis pozitivitás) Szenzitivitás: aki viszont beteg, azt mind biztosan jelzi (nincs hamis negativitás)

Súlyos betegségeket előzünk meg Értelmi fogyatékosság Neurológiai tünetek Érzékszervi károsodások Életminőség javul

Robert Guthrie (1916- 1995) Szűrés: 1961

Anyagcsere szűrések hazánkban Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU PKU 1975 Galactosaemia 1976 Hypothyreosis 1982 Biotinidase hiány 1989 Tandem tömegspektrometria 2007

Hagyományos anyagcsere szűrések Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 / Biopterin anyagcsere zavar Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13 Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 Veleszületett hypothyreosis, 1:3000

Tandem tömegspektrometria A különböző metabolitok ionokká alakítása után töltés/tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat

A hazai program Két központ: SE I. Gyermekklinika, Szegedi Gyermekklinika Aminosav acs. zavarok: PKU, jávorfaszörp betegség, tyrosinaemia I, II. típus, citrullinaemia I. típus, arginoszukcinát aciduria, homocisztinuria Zsírsav oxidációs zavarok (6 betegség) Organikus savak metabolizmusának zavarai (9 betegség)

Vérvétel körülményei Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra között (max. szenzitivitás és specificitás: 2 – 6 nap) Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között Szülő írásos nyilatkozata Otthon született gyermek: - házi gyermekorvosok és - védőnők kiemelkedő szerepe!

Guthrie szűrőpapír

Vércsepp minta

Különös helyzetek / ismételt szűrés szükséges Vértranszfúzió Parenteralis táplálás 32. gestációs hétnél korábbi szülés Az újszülött éhezik

Adatok rögzítése a vérvétel tényét és időpontját a gyermek pontos életkorát (< 48 h vagy >48 h) a zárójelentésbe és az egészségügyi könyvbe be kell írni Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás életkor előtt történik, a mintavételt életkortól függetlenül el kell végezni

Nem minden betegség szűrhető egyértelműen az első 5 napon Argininaemia II. típusú tyrosinaemia Malonsav aciduria Hyperornitinaemia – hyperammoniaemia- homocitrullinaemia syndroma Csecsemő/ gyermekkorban is szükséges lehet a vizsgálat

Gondozás A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus kivizsgálás követi PKU: egész életen át speciális diéta Fontos a várandós , PKU miatt gondozott anyák fenilalanin szintjének rendszeres ellenőrzése! Magas szint a magzatban: microcephalia, congenitalis vitium

Anyagcsere központok Szűrés Diagnosztika: DNS módszerek is Kezelés Folyamatos gondozás, követés Életminőség javítása: több orvosi /egyéb szakterület bevonása Átsegítés a felnőttkorba

Speciális étrend javasolt PKU Jávorfaszörp betegség Homocystinuria (+ B6 vit.) Tyrosinaemia (+ NTBC) Metilmalonsav és propionsav aciduria (+ L- carnitin) Galactosaemia

Sikeres kezelés MCAD – hiány (közép -láncú-acil-CoA-dehidrogenáz-hiány) Glutársav aciduria I. típusa Korai dg. nélkül acs.- krízisek, súlyos neurológiai károsodások, korai halál. Th.: speciális étrend, intenzív ellátás Izovaleriánsav aciduria Argininszukcinát aciduria

Gyakori kérdések Kell – e szülői beleegyezés? Mit jelent, ha nem jön válasz? Mennyi idő múlva érkezik válasz pozitív esetben? 1 héten belül Hány beteget szűrnek ki évente? 40 – 50 Vannak – e enyhe vagy tünetmentes betegek? Évente kevesebb, mint 5

Nem kötelező, regionális szűrések Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) Tay- Sachs- Schaffer betegség Thalassaemia Egyéb haemoglobinopathiák Cystás fibrosis Duchenne izomsorvadás hordozói Haemophylia hordozói

Cystás fibrosis CF, mucoviscidosis, 1:2500, a CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 2000 mutációnál több ismeretes!)

Cystás fibrosis

Fejlesztések /jövőbeni lehetőségek Lisosomalis tárolási betegségek (MPS, Fabry) Peroxisomalis betegségek (Zellweger sy., újszülöttkori adrenoleukodystrophia)

Lysosomalis kórképek, enzimpótlás lehetséges Gaucher - kór Mucopolysaccharidosis I. , II. és VI. típusa Pompe - betegség Fabry - kór

Fabry kór

Pompe-kór (infantilis típus) tünetei Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltűnően nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) Mérsékelt májnagyobbodás Nincs értelmi elmaradás Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben

Pompe- kór

MPS I. típus (Hurler kór)

MPS II. típus (Hunter betegség) Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28 1:65000- 132000 Nincs cornea homály

Összefoglalás Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek pontos megfigyelése a legfontosabb! Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálatok Új kezelési, fejlesztési lehetőségek Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség