Dr Tungler Antal egyetemi tanár MTA IKI, BME KKFT 2009 Hidrogénezés a finomkémiai iparban Kemo-, sztereo-, enantioszelektivitás Dr Tungler Antal egyetemi tanár MTA IKI, BME KKFT 2009

SZERVES MOLEKULÁK IPARI ÁTALAKÍTÁSI LEHETÔSÉGEI oxidáció szénhidrogén alkohol aldehid, keton karbonsav redukció Moltömeg változtatása: krakkolás, pirolízis, oligomerizálás, metatézis Molekula alak változtatás: izomerizálás Alifásból aromás: dehidrociklizálás Heteroatomok bevitele- nitrálás szulfonálás halogénezés aminálás Szénmonoxiddal végzett szintézisek C, O, N, S acilezés, alkilezés Hidratálás, dehidratálás, hidrolízis Óriásmolekulák elõállítása: polimerizáció, polikondenzáció

kg melléktermék/kg termék Az E faktor Iparágazat Termékvolumen tonna/év kg melléktermék/kg termék alapanyagok 104-106 < 15 finomkémiai termékek 102-104 5 >50 gyógyszerek 10-103 25 >100 Atomszelektivitás, vagy atomhasznosítási tényező szelektivitások fajtái: kemoszelektivitás (kompetitiv reakciók különbözõ funkciós csoportokkkal regioszelektivitás (például orto vagy para szubsztitúció aromás vegyületeknél sztereoszelektivitás (enantio vagy diasztereoszelektivitás) atomszelektivitás vagy atomhasznosítási tényezõ ( a kívánt termék molekulatömege osztva a reakcióegyenletben szereplõ összes termék molekulatömegének összegével) az atomszelektivitás az adott reakció vagy eljárás környezetbarát illetve környezetszennyezõ voltáról ad tájékoztatást

Atomszelektivitások összehasonlítása Sztöchiometrikus Katalitikus Redukció 4 PhCOCH3 + NaBH4 + 4 H2O 4 PhCH(OH)CH3 + NaB(OH)4 ASZ = 122/147,5 = 82,7%  PhNO2 + 2Fe +H2O = PhNH2 + Fe2O3ASZ = 93/253 = 36,8% PhCOCH3 + H2  PhCH(OH)CH3 ASZ = 120/120 = 100% heterogén katalitikus  PhNO2 + 3H2 = PhNH2 + 2H2OASZ = 93/129 = 72% Oxidáció 3 PhCH(OH)CH3 + 2 CrO3 + + 3 H2SO4 3 PhCOCH3 + Cr2(SO4)3 + 6 H2O ASZ = 120/270 = 44%  PhCH(OH)CH3 + 1/2 O2  (H2O2) PhCOCH3 + H2O (2 H2O) homogén vagy heterogén katalitikus ASZ = 120/138 = 87% (120/156 = 77%)  C-C kapcsolás Karbonilezés PhCH(OH)CH3 + HCl  PhCH(CH3)Cl + H2O PhCH(CH3)Cl  PhCH(CH3)CO2H + MgCl2 1. Mg 2. CO2 3. Hcl ASZ = 148/243 = 61%  PhCH(OH)CH3 + CO  PhCH(CH3)CO2H homogén katalitikus ASZ = 148/148 = 100% 

Redukció A redukció lehet hidrogén bevitele, oxigén elvétele vagy elektron bevitele a redukálandó anyagba. Redukció fajtái Kémiai redukció Katalitikus hidrogénezés szerves szervetlen homogén heterogén redukálószer katalizátor kombináció katalizált fémes redukció hordozós redukálószer Elektrokémiai redukció Biokémiai redukció

Redukálható funkciós csoportok

karbonil hidrogénezés CC kötés telítés reverzibilis irreverzibilis hidrogénezések aromások telítése hidrogenolízisek karbonil hidrogénezés CC kötés telítés Hidrogénezési reakciók exotermek. Redukciós módszer kiválasztása Reaktáns és redukálószer redox-potenciáljának összehasonlítása (H2+fémkatalizátor hidrogénelektródként viselkedik) Szempontok:hidrogénezés körülményei, szelektivitás, költségek, termelékenység, káros melléktermék kibocsátás.

átmenetifém komplexek HIDROGÉNEZŐ KATALIZÁTOROK homogén heterogén átmenetifém komplexek fémek nemfémek Rh, Pt, Ru, Pd, Co, nemesfémek oxidok foszfin, CO, COD ligandumok elsõsorban hordozón Cu, Zn, Cr, Mo enyhe körülmények Pt, Pd, Rh, Ru szulfidok enantioszelektív redukció lehetséges vascsoport fémei Ni, Mo elválasztás problematikus: vízoldható komplexek Ni, Fe, Co, váz vagy hordozós méreg-állóak Cu fém vagy rézkromit

Homogén hidrogénező átmenetifém komplex katalizátor RhCl(PPh3)3 Wilkinson katalizátor: Működik többféle oldószerben, metanol, etanol, aceton, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten. Elsősorban a C=C kötéseket telíti, más funkciós csoportok nem hidrogéneződnek.

Hidrogénező reakciók csoportosítása a katalizátorok szerint Reakciótípusok Katalizátortípusok Fémek Szulfidok Oxidok AromásokNaftének Pt, Rh Ni, Co WS2, MoS2 Ni3S2, Co9S8 PoliaromásokNafténaromások Pd OlefinekParaffinok Pt, Pd, Rh, Ni, Co, Ru, Ir Ni3S2 DiolefinekOlefinek Pd, más fémek inhibítorral Ni, kénnel mérgezve WS2 + Ni2S3 MoS2 + Ni2S3 AcetilénekOlefinek Pd, Cu+Pd Ni+Cr2O3+S Telítetlen ketonok, aldehidek Telített ketonok, aldehidek Pd, Ni, Co NitrilekAminok Rh, Pt, Pd Ni, Co, Fe Telítetlen savakTelített savak Részlegesen telített savak CuO+Cr2O3 rézkromit Zsírsavészterekzsíralkoholok Ru NitrovegyületekAminok Pt, Pd, Ni CuO

Reakció rendszer Reaktortípus Katalizátor forma csak gáz vagy gőz fix ágyas (cső-) durva szemcsék tabletták monolit szerkezetek fluid ágyas finom szemcsék gáz + folyadék kevert szakaszos buborék-oszlopos cirkulációs kevert folyamatos durva szemcsék csörgedeztető ágyas reaktor finom szemcsék vagy monolit szerkezetek

Hidrogénező reaktorok

A hidrogén előállítása Szénhidrogének vízgőzös, levegős bontása, CO tartalom kiküszöbölése NH3 bontása, kiindulási anyag és nitrogén elválasztása Klóralkáli elektrolízis (Hg tartalom kiküszöbölése) Reformáló és pirolízis üzem véggázai? Finomkémiai ipari reakciókra nem alkalmasak!!

Olefin hidrogénezés Horiuti-Polányi féle mechanizmusa

Ipari példák redukciós eljárásokra Petrolkémia: hidrodeszulfurizálás, hidrokrakk, hidrodezalkilezés, etilén hidrogénes tisztítása Szerves vegyipar : metanol szintézis, benzol, fenol, butanál, 2-etil-hexénál, nitrobenzol hidrogénezés. Szervetlen vegyipar : ammónia szintézis, salétromsav hidrogénezése hidroxilaminná. Élelmiszeripar : olajok, zsírok keményítése

Benztiofén hidrodeszulfurizálása során lejátszódó reakciók

Példák a gyógyszeriparból: Aminok előállítása nitrilek és nitro vegyületek hidrogénezésével, vagy reduktív alkilezéssel Papaverin-szintézis Karbonil csoport vagy S-S kötés redukciója, ACE-gátlók előállítása, Captopril, Enalapril, Lizinopril C=N kötés telítése a Vinpocetin-szintézisben C=C és CC kötések telítése szteroidok szintézisében

A lehetséges sebességmeghatározó részfolyamatok intenzív keverés esetén: gázalakú reaktáns beoldódása a folyadékba, az oldott reaktánsok diffúziója a katalizátorszemcsét körülvevő folyadékfilmen keresztül, az oldott reaktánsok diffúziója a katalizátor pórusaiban, a reaktánsok adszorpciója, a felületi kémiai reakció, a termék(ek) deszorpciója, a termék(ek) diffúziója a katalizátor pórusaiban, a termékek diffúziója a katalizátorszemcsét körülvevő folyadékfilmen keresztül.

1 / r  1 / km + 1 / kr x Basic Autoclave Equation (hidrogénezési reakciókra) kr a katalitikus reakció sebességi koefficiense km a hidrogén transzport sebességi koefficiense h,  h/ho a hidrogén koncentrációk aránya a katalizátor felületen/gáz- folyadék határfelületen x a katalizátor koncentráció. r  kr h, x  km (1 - h, ) 1 / r  1 / km + 1 / kr x

A reakció vizsgálata autoklávban:

Gáz beoldódása különböző diszpergálási eljárásoknál

Biazzi hidrogénező reaktor keverőrendszere

Hidrogénező üzem általános folyamatábrája

Hidrogénezési reakciók reakcióhője mol hidrogénre számolva

Katalizátorok legfontosabb tulajdonságai: aktivitás. stabilitás Katalizátorok legfontosabb tulajdonságai: aktivitás stabilitás szelektivitás

Szelektivitás típusai hidrogénezésekben: Kemoszelektivitás Regioszelektivitás O H P d , O H - O H 2 H 2 O H P d , H +

Sztereoszelektivitás

Enantioszelektivitás

Hogyan befolyásolható a szelektivitás?

A katalizátor változtatásával

A katalizátor módosítása az aktív fém ötvözésével C H P d 3 O A r C H 2 C l O A r C P d - C u H

Aromás aldehidek előállítása SELCAT RA típusú Pd-Cu/C katalizátorral a megfelelő savkloridok hidrogénezésével. C H O C H O O H C H O O C H 3 3 O C H 3 C H O C H O O C O C H 3 O C O C H 3

A katalizátor mérgezésével

A pH vátoztatásával befolyásolható a ketonok hidrogénezésének sztereoszelektivitása A hidrogénezés közti terméke ciklohexanon származék, lúgos közegben az ekvatoriális alkohol képződik feleslegben.

Hogyan befolyásolható a katalizátorok szelektivitása a készítésmód változtatásával?

Heteroaromás vegyületek hidrogénezése (potenciális katalizátormérgek)

Átmenetifém-komplexekkel katalizált kémiai reakciók: hidrogénezés, oxidáció, hidroformilezés, karbonilezés, izomerizáció, kettős kötés vándorlás, dimerizáció, oligomerizáció, polimerizáció, C-C kapcsolás. Olefinek átmenetifém komplexekkel katalizált reakciói Tipikus katalizátorok (L = PPh3) Reakció Ru(II) Co(II) Fe(0) Co(I) Rh(I) Ir(I) Pd(II) Pt(II) Hidrogénezés RuCl64- Co(CN)53- Fe(CO)5 CoH(CO)4 RhClL3 IrI(CO)L2 Pt(SnCl3)53- Hidroformi-lezés RuCl2L4 RhCl(CO)L2 IrCl(CO)L2 Kettős kötés vándorlás FeH(CO)4- RhCl3(olefin)2- PdCl42- Dimerizáció RhCl2(C2H4)2- Oxidáció Metatézis WCl6 – Me2AlCl, Re2O7 – Al2O3 catalysts

CO kémia eljárásai

Átmenetifém-komplexekkel katalizált ipari reakciók Oxo-szintézis, olefinekbõl szénmonoxiddal és hidrogénnel aldehidek, aminok, katalizátorok: kobalt karbonil (150oC, 250 bar), ródium szulfonált trifenilfoszfinos komplexe (100oC, 15 bar) Wacker szintézis, etilénből acetaldehid, katalizátor: tetrakloro-palladát és rézklorid, 110oC, 5 bar

Etilén és propilén Ziegler-Natta féle polimerizációja, katalizátor: titánklorid és alumíniumalkil keveréke (70oC, 5 bar). Metanol karbonilezése ecetsavvá, katalizátorok: ródiumkarbonil-foszfin-klorid/CH3I promotorral, Cataiva eljárásban Ir komplex (175oC, 15 bar). Etilén oligomerizációja α-olefinekké, katalizátor Ni-trialkilfoszfin SHOP eljárás

Katalitikus aszimmetrikus szintézisek További lehetőség a szintézis hatékonyság javítására Minden 100% szelektivitású lépés megfelezi a kiindulási anyag szükségletet ! Homogén, átmenetifém katalizált reakciók, királis ligandumok használatával Heterogén katalitikus reakciók, királis szintonok vagy módosítók alkalmazásával, elsősorban folyadék fázisú hidrogénezések

Az enantioszelektív katalízis korai mérföldkövei 1980-ig Eredmény Királis katalizátor Ee (%) 1912 HCN addíció benzaldehidre Kinin <10 1940 C=N hidrogénezés Királis sav Pt kormon 18 1956 C=C hidrogénezés Pd selyem szálon 66 1966 Ciklopropanálás Cu-Schiff’ bázis komplex 10 1968 Enamid hidrogénezés Rh királis foszfin <15 1978 -keto észter hidrogénezés Ni-tartarát, NaBr 89 1979 -keto észter hidrogénezés Cinkona alkaloid Pt-án >80 1980 Allilalkoholok epoxidálása Ti-tartarát komplex >90 Binap ligandumok Rh, Ru komplexek ~100 H.U. Blaser, F. Spindler, M. Studer: Applied Catalysis A: General 221 (2001) 119-143

Az aszimmetrikus katalízis kronológiája Homogén reakciók Első kísérlet: 1966 diazoecetészter Cu II által katalizált addíciója sztirolra ee~ 10% Az első jó ee: 1972 DIOP ligandummal Az első ipari alkalmazás: 1991 a Takasago mentol eljárásban 1996 Novartis Dual herbicid előállítása, enantioszelektív hidrogénezés 2001 évi Nobel díj: Knowles, Noyori, Sharpless Heterogén reakciók Első kísérlet: 1922 bróm addíciója fahéjsavra ZnO/fruktóz katalizátorral Erlenmeyer Az első jó ee: 1960 beta-ketoészter hidrogénezése borkősavval módosított Raney-nikkel katalizátorral Izumi 1978 alfa-ketoészterek hidrogénezése cinkonidinnel módosított Pt katalizátorral Orito

Aszimmetrikus mentol szintézis

L-Dopa szintézis (Monsanto) Hatásos királis ligandumok

High-tech aszimmetrikus katalitikus eljárás (Novartis)

Homogén átmenetifém komplexek gyakorlati alkalmazhatósága Szelektivitás Aktivitás TOF>10000 h-1 Stabilitás TON>50000 Elválasztás a reakcióelegyből Kétfázisú katalízis Heterogenizált komplexek Felületre rögzített-kémiai kötéssel vagy adszorpcióval Hordozott folyadék fázisú katalízis Kioldódás (leaching)

Homogén és heterogén katalízis összehasonlítása Aktív spécieszek egyformák Heterogén Aktív helyek eltérőek Kisebb hőmérséklet Nagyobb hőmérséklet Kisebb reakciósebesség Nagy reakciósebesség Jó szelektivitás Nagyobb hőmérsékleten kisebb szelektivitás Elválasztás nehéz Elválasztás egyszerű

Cinkonidin királis módosító jelenlétében végzett enantioszelektív hidrogénezések reaktánsai Pt katalizátor Pd katalizátor

Izoforon hidrogénezése (S)-prolin jelenlétében

Enantioszelektív hidrogénezések Saját eredmények

Az enantiodifferenciálódás folyamatának sémája

(-)-dihidroapovinkaminsav-etilészter

Diasztereoszelektív hidrogénezések Saját eredmények

Tiszta enantiomerek elõállítási lehetõségei heterogén katalitikus hidrogénezési reakciókkal Módszerek Homogén átmenetifém komplek katalízis Rögzített homogén katalízis Heterogén katalizátorok királis módosítása Királis adalékok használata Diasztereo- Szelectiv hidrogénezés Példák Metolachlor/ Josiphos Dehidroamino savak DIPAMP/PTA Al2O3 Etilpiruvát Pt/cinkonidin Izoforon Pd-(S)-prolin Schiff bázisok Pikolinsavamid Pd/C Optikai tisztaság jó kíváló jó gyenge  hozam elfogadható Használható-ság széles növekvő szűk Ipari alkalmazható-ság igéretes korlátozott nincs reményteli