Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt követően kialakult malignus tumorok kezelésében Dr. Toronyi Éva egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

Bevezetés Az immunosuppressiv therápia jelentős fejlődésének eredményeként a transzplantált vese túlélése jelentősen megnőtt A graft pusztulás két legjelentősebb oka a Chronicus allograft nephropathia Működő grafttal történő halálozás

ALLOGRAFT NEPHROPATHY AND LOSS CONTINUES TO BE A MAJOR CLINICAL PROBLEM SURVIVAL RATES OF FIRST CADAVER KIDNEY TRANSPLANTS ACCORDING TO THE INITIAL IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN1 Grafts surviving (%) cyclosporine only cyclosporine + azathioprine cyclosporine + azathioprine + steroids The introduction of cyclosporine resulted in increased 12 month graft survival; however, graft loss is a continuing challenge with current immunosuppressive regimens. cyclosporine + steroids azathioprine + steroids Years 1. Opelz G. Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kid. Int. 1995; 48 (Suppl. 52): S89-S92.

Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai: Cardiovascularis szövődmények Malignus tumorok- a második halálok vesetranszplantációt követően Infekciók Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 2004

Bevezetés A recipiensek átlag életkora folyamatosan növekszik A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növekszik Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált betegeké A transzplantációt 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásának 20 évvel a transzplantációt követően 40%, míg az azonos életkorú („age matched”) nem transzplantált populációban 6% Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.

Malignus tumorok előfordulási gyakorisága ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; 2004. a tumor kialakulásának rizikója a transzplantáltakban az átlag populációhoz képest 3,12 -szeres (bőrtumorokat nem figyelembe véve) United States Renal Data System;2005 a non-melanoma bőr tumorok kumulativ incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően 7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45% Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889

Malignus tumorok előfordulási gyakorisága 1973 november 17- 2007. május 1.között 2890 vesetranszplantáció történt a Semmelweis Egyetemen 195 daganatos megbetegedést diagnosztizáltunk 178 vesetranszplantált betegben

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is szerepet játszik Immunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis hatással is rendelkeznek Thaunat et al.Cancer and immunosuppression Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005 Steroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésben Azathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően Calcineurin inhibitorok elősegítik a B-sejtek proliferációját a T lymphocyták IL6 secreciójának fokozása által Csökkentik a DNS repair képességét Direkt cellularis hatás révén elősegítik a metastatikus tumor terjedést

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően Az immunszuppressziv therápia az egyik jelentős aetiológiai tényezője a vese transzplantált betegekben előforduló malignus tumorok fokozott incidenciájának Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin inhibitorok pozitív növekedést okozó hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ növekedési effectust fejtenek ki a malignus sejtekre

mTOR inhibitorok mTORinhibitor, Sirolimus,Everolimus Immunosuppressor makrolid 1969-ben a Húsvét szigetek (Rapa-Nui) szigetének talajából izolálták -RAPAMYCIN Kezdetben fungicid ás cytostatikus hatását ismerték fel. 1989-ben jelent meg az első közlemény az immunoszuppressziv hatásról

mTOR inhibitorok mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal complexet képez. Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el. Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció regulációjában Direkt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris anyagcsere jelentős útjait; Transzlációt Transzcripciót A protein stabilitást Apoptosist

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően A tumor képződés legjellemzőbb tulajdonsága, a sejtciklus deregulációja Az mTOR szignál dysregulációja számos humán tumorban megfigyelhető A sejtek a sejtciklus G1 fázisában accumulálódnak Potenciálisan apoptosis jön létre

mycophenolate mofetil, azathioprine cyclosporine tacrolimus SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL DIVISION IN G1 PHASE1 IL-2 mycophenolate mofetil, azathioprine cyclosporine tacrolimus SIROLIMUS OKT3, ALG Stimulus G0 G0 G1 S Resting T-cell Early activation Late activation DNA synthesis Mitosis RAPAMUNE inhibits T-cell reproduction by interrupting cell division in the G1 phase. 1. Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1995; 4: 482-487.

Irodalmi áttekintés Law et al: Rapamycin: an anticancer immunosuppressant? Critical Review in Oncology-Hematology 56(1):47-60. 2005 Rapamycin a tumor növekedést gátolja sejt proliferációt megállítja, tumor sejtekben apoptosist indukál a tumor angiogenesist supprimálja

Irodalmi áttekintés Rapamycin és származékai immunszuppressziv hatású makrolidek Blokkolják az mTOR (mammalian target of rapamycin) funkciót Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos malignus tumor esetében Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin derivates Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005

Irodalmi áttekintés Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin gátolta a metastatikus tumor növekedést és az angiogenesist Csökkentette a VEGF (vascular endothelial growth factor) termelődését Jelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a VEGF stimulációra adott válaszát Redukálja a de novo vagy a recurráló tumor kialakulásának az esélyét a transzplantált betegekben Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de novo posttranszplantációs tumorok előfordulása: Sirolimus/Everolimus -0,60% Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60% CyA/TAC -1,81% P<0,001 szignifikans Kauffman et al; Transplantation 2005. Oct

Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén Recommendations for the Outpatient Surveillance of Renal Transplant Recipients, American Society of Transplantation 2000 European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation ERA-EDTA / ESOT, 2002 Kaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCS

Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén Klinikánk gyakorlatában alkalmazott lehetőségek: Calcineurin inhibitor immunsuppresszio dózisának csökkentése Calcineurin inhibitor immunszuppresszio leállítása mTOR inhibitor conversio: Sirolimus Everolimus

mTOR conversio Sirolimus/Everolimus Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésére Megállítja a sejtciklust a G1 fázisban Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) és az IGF-β expressióját

RAPAMYCIN INDIKÁCIÓ Transplantatum rejectiójának prophylaxisa Chronicus allograft nephropathia kezelése Calcineurin inhibitor toxicitás esetén therápia Antiproliferativ hatás tumoros betegek kezelésére.

Sirolimus alkalmazásának indikációja Klinikánkon I. Összesen 225 beteg kapott Rapamunet 2002-2006 között 208 vesetranszplantált 17 májtranszplantált

Sirolimus alkalmazásának indikációi Klinikánkon II. Vesetranszplantáció de novo: Minimisation-10 TERRA-10 SPK-14 www318-4 Speciális: HUS-2 Tercier-2 Egyéb-12 Vesetranszplantáció nem de novo 1.graft dysfunctio CNI toxicitas-18 CAN-38 Switch study-21 IAK-4 praeIAK-4 2.malignus tumor-59 Anamnesztikusan-5 Posttranszplantációs-54

Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok: Colon adenocc. Transitionalis hólyag tumor Prostata adenocc. Rectum adenocc. Leukaemia

Eredmények I. De novo indikációval Rapamunet kapott betegek között tumor nem alakult ki a vizsgált periódusban Nem de novo, graft dysfunctio miatt Rapamunet kapott betegek között sem alakult ki tumor A transzplantációt megelőző tumoros anamnesis miatt Rapamunet kapott betegeinkben sem észleltünk tumort.

Eredmények II. Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint: saját vese 9 emlő 7 tüdő 7 PTLD 5 Bőr tumor 5 Kaposi sarcoma 4 Prostata 4 Melanoma 3

Eredmények III. Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint: máj adenocc. 2 gége 1 myelodysplasia 1 pajzsmirigy 1 rectum 1 seminoma 1 sublingualis 1 hólyag 1 cervix 1

Eredmények IV. Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 56,35 év Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 60,53 hó Nemek megoszlása 20 nő 39 ffi

Eredmények V. A betegeket Rapamunera convertáltuk: 17 beteget- azonnal 22 beteget- 3 hónapon belül 10 beteget – 1 éven belül 5 beteget 1 éven túl

Eredmények VI. Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején: 6 betegnél észleltünk távoli metastasist 1 multiplex metastasis (elsődleges tumor ismeretlen) 1 vese + tüdő metastasis 1 melanoma + axillaris metastasis 2 Non-Hodgkin lymphoma 1 PTLD 48 betegnél nem volt távoli metastasis

Eredmények VII. 38 él stabil graftfunkcióval Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 27,96 hónap 2 került vissza HD-re 1 tüdő 1 saját vese tumor

Eredmények VIII. 16 beteg exitált Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az exitusig: 21,7 hó Halál oka: 60 %-ban tumoros propagáció 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, pneumonia, tbc, ileus

SZÖVŐDMÉNYEK INFEKCIÓK A conversiót követően Pneumonia- 12 2 esetben letalis kimenetelűt Mycosis- 19 beteg Oralis-14 Oesophagus- 2 Húgyúti -3

Konklúzió I. A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag populációé A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe van Az SRL alapú immunszuppresszió csökkenti a tumor létrejöttének rizikóját

Konklúzió II. SRL konverzió biztonságos volt, acut rejectio nem fordult elő Az SRL therapia során tu. recidiva nem alakult ki Az SRL-MMF vagy SRL-steroid kombináció jól tolerálhatónak bizonyult

Konklúzió III. A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak SRL bázisimmunszuppressziójának hatásvizsgálatára Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján malignus betegség esetén az SRL alapú immunszuppresszió adását javasoljuk.

Köszönöm szépen a figyelmet