A HIV jövője. Általános háttér: a kórokozók evolúciója A hagyományos nézet Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül.

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
Lehetséges-e ma átfogó közoktatási reform a finanszírozás reformja nélkül? Hermann Zoltán MTA Közgazdaságtudományi Intézet Oktatási.
Advertisements

Rugalmas nyugdíjkorhatár tervezése
Kvantitatív módszerek
Az evolúció régen és most
Népesedési folyamatok
AFRIKA Készítette: Csik Annamária Molnár Vivien Ring Evelin.
AIDS Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (Szerzett Immunhiányos Tünetegyüttes)
Vírusok Kanyaró Mumpsz Rubeola.
14. A madárvonulás természetvédelemi és humán jelentősége, a védelem eszközei és a vonuló fajok jövőbeni kilátásai Humán jelentőség -Mítoszok és vallások.
Müller Viktor A HIV múltja és jövője – honnan jött és hová tart? december 4. szerda ELTE TTK Déli Tömb fszt., Kitaibel Pál terem (0-823) Budapest,
Darwini medicina Müller Viktor ELTE Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék
+ = ? Müller Viktor ELTE Biológiai Intézet Megszelídül-e a HIV? Modellekkel a vírus nyomában.
Vírusok a számítógépben A HIV-járvány eredetének szimulációja
A társadalmi tértudományok alapjai (Bepillantás egy előadásba)
Becsléselméleti ismétlés
AIDS Világnap: december 01..
Gyermekkor és gyermekkortörténet a kezdetektől napjainkig,különös tekintettel a középkór és reneszánsz gyermekképére.
Az emberiség életében Készítette: Árvay Brigitta
IPARÁGAK VÁLTOZÁSA : HELYI GAZDASÁGFEJLESZTÉS EVOLUCIONISTA SZEMSZÖGBŐL Bajmócy Zoltán egyetemi adjunktus Szegedi Tudományegyetem Gazdaságtudományi Kar.
Regresszióanalízis 10. gyakorlat.
Immunrendszer Betegségei.
TÖBBSZÖRÖS REGRESSZIÓS SZÁMÍTÁSOK II
Az MNB inflációs előrejelzésének szakmai háttere Hamecz István ügyvezető igazgató október 18.
Kvantitatív módszerek
Lakossági eladósodási és megtakarítási trendek Barabás Gyula Magyar Nemzeti Bank Budapest, november 25.
Transzdukció Készítette: Őri Zsuzsanna Emese 2007.március 30.
Statisztika a szociológiában
Aszexuális, szimpatrikus speciáció
Biostatisztika, MS Excel
A vírusok törzse.
A HIV FERTŐZÉS IMMUNPATHOGENEZISE. A HUMÁN IMMUNDEFICIENCIA VÍRUS (HIV)
Szabó-Bartha Anett Szabó-Bartha Anett A KRÓNIKUS BETEGSÉGGEL VALÓ MEGKÜZDÉS VIZSGÁLATA A BETEGSÉG-REPREZENTÁCIÓ JELENSÉGÉN KERESZTÜL Debreceni Egyetem.
Mérnökökológia Musa Ildikó BME VKKT.
$ Információ Következmény Döntés Statisztikai X.  Gyakorlati problémák megoldásának alapja  Elemzéseink célja és eredménye  Központi szerep az egyén.
Versengő társulások Mi történik egy olyan térbeli modellben, ahol sok stratégia létezik? Lokálisan csak a stratégiák kis hányada lehet jelen. => az evolúciós.
Bali Mihály (földrajz-környezettan)
ELHÍZÁS a XXI. század járványa?. A VILÁG LEGNAGYOBB JÁRVÁNYAI PESTIS – a fekete halál Kr.e.430 LEPRA.
Az AIDS modellezése Müller Viktor ELTE Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék.
A HIV-fertőzés alapmodellje Vírusdinamika = a szervezeten belüli folyamatok modellezése.
A HIV jövője. Általános háttér: a kórokozók evolúciója A hagyományos nézet Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül.
„Breaking news”. Matematikai modellezés az AIDS-kutatásban Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport
Az AIDS modellezése Müller Viktor ELTE Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék.
Kompartmentmodellek. Vér és nyirok NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e.
Alapmodell + HIV-ellenes effektorsejtek Alapmodell: Folyamatfüggvények.
Az alacsony egyensúlyi szint problémája Callaway és Perelson Bull Math Biol 64: (2002) nyomán Hogyan magyarázható az alacsony egyensúlyi (?) vírusszint.
Legyőzhető-e a HIV-járvány a jelenlegi eszközeinkkel? Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport
A HIV-fertőzés ezer arca: a vírus, a betegség, a járvány
Megállíthatnánk-e a HIV-járványt, ha igazán akarnánk? Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport
A molekuláris evolúció neutrális elmélete
A HIV elleni harc globális kilátásai: új eredmények és remények Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport
Az exogén és endogén antigének bemutatása
„Ez velünk nem fordulhat elő!”
Nagy térbeli felbontású műholdas szárazság-index trendek vizsgálata a Kárpát-medence térségében között Orvos István Péter Homonnai Viktória Jánosi.
Öngyilkosság és időjárás összefüggése Magyarországon
KULCSSZAVAK ÉLETJELENSÉG EUKARIÓTA TERMÉSZETES RENDSZER EVOLÚCIÓ
Világot fenyegető vírus Semmi sem biztos; csak a halál.
Vírusok.
Hőmérséklet változás A hőmérséklet az anyagok egyik fizikai jellemzője, állapothatározó. Változása szorosan összefügg az anyag más makroszkopikus tulajdonságainak.
Hőmérséklet változás A hőmérséklet az anyagok egyik fizikai jellemzője, állapothatározó. Változása szorosan összefügg az anyag más makroszkopikus tulajdonságainak.
Immunbiológia - II. A T sejt receptor (TCR) heterodimer CITOSZÓL EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN kötőhely  lánc  lánc VV VV CC CC VV VV
Foglalkoztatottság, szegénység. Direkt kapcsolat a jövedelmi helyzet és a munkaerő-piaci státusz között Indirekt összefüggések – gyermeknevelés támogatása,
HARC A VÍRUSOK ELLEN, A VÉDŐOLTÁSOK FEJLESZTÉSE LABORATÓRIUMI KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT Szekeres Zsófi.
Előrejelzés Összeállította: Sójáné Dux Ágnes. Előrejelzés Az időbeli folyamatok elemzésének segítségével lehetőség nyílik a korábban láthatatlan trendek.
Önkormányzati Egészségügyi Napok
A HIV-fertőzés ezer arca: a vírus, a betegség, a járvány
Fertőzés immunológia Dr. Falus András egyetemi tanár
A nemi betegségek napjainkban
1 hónappal az országgyűlési választások előtt Politikatörténti Intézet Dr. Stumpf István március 11.
Parazitizmus Def.: Olyan szervezetek, amelyek a gazdaállatot nem ölik meg (vagy nem azonnal), de súlyos fitnisz csökkenést okoz(hat)nak. (Az „ideális”
Trendelemzés előadó: Ketskeméty László
Előadás másolata:

A HIV jövője

Általános háttér: a kórokozók evolúciója A hagyományos nézet Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül. Indoklás: jobban terjed a betegség, ha tovább életben marad a gazda. Folyomány: a virulens fertőzések fiatal evolúciós múltra tekintenek vissza, azaz nemrég terjedt át a kórokozó az új gazdára. Példák: HIV, Ebola, Legionella, SARS, stb. Ellenpéldák: kanyaró (~10000 év), malária (~ év), fügedarazsak fonálféreg parazitái (több millió év), stb. Torzított mintavétel

A kórokozók evolúciója: cserearány trade-off = cserearány virulencia és fertőzőképesség általában összefüggenek a hordozók fertőzőképessége a fertőző időszak hossza * gyorsabb replikáció előnyhátrány a kimenetel a pontos „paraméterektől” függ

A fertőzési ráta lineárisnál lassabban lineárisan lineárisnál gyorsabban nő a virulencia függvényében. Lineárisnál lassabban növekvő függvény esetén a virulencia valamilyen köztes értéke maximalizálja a kórokozó terjedőképességét. R 0 : basic reproductive ratio b: fertőzési ráta v: virulencia, a fertőzés okozta halálozás rátája

HIV-1 Evolúciósan fiatal gazdaváltás Nagy evolúciós potenciál Örökletes variabilitás a virulenciában Változik-e a virulencia? © Anup Shah / naturepl.com

HIV: a cserearány becslése Vírusszint szerint sztratifikált kohorsz: magasabb vírusszint rövidebb túlélést jósol. Az átadódás éves valószínűsége HIV-diszkordáns párokban és a várható élettartam a vírusszint függvényében. Magasabb vírusszint nagyobb fertőzőképességgel és rövidebb élettartammal párosul: cserearány Source: Fraser et al. PNAS 2007

HIV: az optimális virulencia becslése Folytonos vonal: transzmissziós potenciál a vírusszint függvényében (modellbecslés). Oszlopok: a vírusszint eloszlása (hisztogram) Amszterdamban (fekete) és Zambiában (fehér). A jelenlegi vírusszint nagyon közel van a vírus számára optimális értékhez! Source: Fraser et al. PNAS 2007

Adatelemzés: megfigyelhető-e trend? Változott-e a dokumentált járványokban a ténylegesen megfigyelhető virulencia? Swiss HIV Cohort Study – SHCS >13000 beteg adatok 1983-tól MASTER kohorsz (Olaszország) >17000 páciens adatok 1981-től Számszerűsíteni kell a virulenciát.

A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta vírusszint

A virulencia számszerűsítése a CD4+ T sejtek fogyási rátája a lappangási periódus vírusszintje („setpoint”) adatszelekció: sosem kezelt fehér lappangási időszak

Időbeli trend tesztelése A fertőzések datálása: legkorábbi pozitív teszt Statisztika: többváltozós lineáris regresszió dátum nem rizikócsoport (HET, IDU, MSM) életkor kezdeti CD4 sejtszám (mixed-effect models)

A Svájci HIV Kohorsz (SHCS) >13000 beteg adatok 1983-tól Nem találtunk időbeli tendenciát. AIDS 2006, 20:889–894 CD4 fogyás (n=817) vírusszint (n=549)

SHCS: csúszóablakos átlag Rövid távú ingadozások hosszú távú tendencia nélkül

Az olasz MASTER kohorsz Szignifikáns trend növekvő virulencia felé. Kb. 30 év alatt felére rövidülhet a lappangási időszak. A vírusszint évi 15%-kal emelkedik. Különbségek a rizikócsoportok között. >17000 páciens adatok 1981-től CD4 fogyás (n=1423), vírusszint (n=785)

MASTER: csúszóablakos átlag CD4 fogyás rátájavírusszint IDU HET MSM

Konklúzió A HIV virulenciája az egyes járványokban eltérő trendeket mutathat. Nincs egyetlen „globális trend”. Halvány fogalmunk sincs, mi történik Afrikában. Más vizsgálatokban csökkenő, stabil és növekvő virulencia egyaránt előfordul.

Spekuláció A különböző járványok virulenciája konvergál. Alacsony kezdeti szint (pl. olasz IDU) → növekedés Optimális szint (Svájc) → fluktuáció trend nélkül (magas kezdeti szint → csökkenés) A jelenlegi virulencia közel lehet az optimálishoz. Az AIDS rövid távon nem szelídül meg.

SIV: nempatogén fertőzések SIV: majom (simian) immundeficiencia vírus A természetes SIV-fertőzések (koadaptált afrikai majmokban) nem okoznak betegséget. Magas vírusszint! Nincs krónikus (szisztémás) immunaktiváció.

Az evolúció útja? A vírus evolúciója Magas mutációs ráta Gyors replikáció, rövid generációs idő De: rövidlátó evolúció A gazdaszervezet evolúciója: Lassabb De: a hosszabb túlélés közvetlen előny

A természetes SIV-fertőzések tanulságai Nem a vírusok „szelídültek meg”. Lehet, hogy a gazdafajok alkalmazkodtak. A gazda evolúciója megváltoztathatja a vírus cserearány-görbéit. Spekuláció: a SIV vírusok lokális immunaktiváció kiváltására szelektálódtak – a szisztémás aktiváció nem kívánt melléktermék lehet. Bartha, I., Simon, P. & Müller, V. (2008) Has HIV evolved to induce immune pathogenesis? Trends Immunol 29,

Immunaktiváció és betegség a HIV-fertőzésben: adaptáció vagy evolúciós véletlen? Bartha István 1, Simon Péter 2, Müller Viktor 1 1 ELTE Biológiai Intézet, Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék 2 ELTE Matematikai Intézet

Krónikus immunaktiváció és patogenezis B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata. Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.

Krónikus immunaktiváció és patogenezis B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata. Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.  A patogenezis nem szükségszerű velejárója a vírusreplikációnak! Adaptáció vagy evolúciós véletlen?

Krónikus immunaktiváció és patogenezis Miért lehet „jó” a vírusnak? Aktivált célsejtek fertőzhetők  a fertőzhető állomány növelése Triviális?

Modellezés: általános feltevések A vírus koncentrációfüggő módon aktiválja a nyugvó célsejteket. Csak az aktivált célsejtek fertőzhetők. (A vírus szintjét a vírustermelő sejtek szintjével írjuk le).

Modellezés: az aktiváció hatótávja Szisztémás minden célsejtre hat Lokális csak az aktiváló vírus szomszédságában hat Kétféle immunaktivációt modellezünk:

A szisztémás immunaktiváció modellje Quiescent and activated Target cells and Infected cells Q: nyugvó célsejtek T: aktivált célsejtek I: fertőzött sejtek

A szisztémás immunaktiváció modellje Magasabb aktivációs hatékonyság magasabb vírusszintet eredményez! Szelekciós előny?

Evolúciós kísérlet Kompetíció: két vírusváltozat eltérő aktivációs képességgel. Győz-e az erősebb aktivációs képességű vírus? A kimenetel megjósolja az evolúció irányát.

Szisztémás modell: két versengő változat NINCS SZELEKCIÓS ELŐNY! Kulcs: az aktivált célsejtek az összes vírus számára egyformán hozzáférhetők.

Lokális immunaktiváció: szimulációs modell Kulcs: “alapító hatás” A lokális vírusreplikáció a lokális célsejt- aktiváció függvénye AZ AKTIVÁTOR VÍRUS ELTERJED!

A lokális immunaktiváció szelekciós előnyt biztosít Az előny az alapító hatás függvénye.

Konklúzió A lokális immunaktiváció hatékonysága szelekció alatt áll, de a szisztémás aktivációé nem.

Hipotézis A szisztémás és a lokális immunaktiváció szétkapcsolható. A patogenezis a szisztémás immunaktiváció következménye.  A virulencia csökkenhet az evolúció során. természetes SIV-fertőzések! az időskáláról semmit sem mond a modell. nem világos, hogy a gazda vagy a vírus evolúciója révén történhet-e. (A lokális immunaktiváció okozhat szisztémás aktivációt nem koevolvált gazdafajokban).

Gyógyászati jelentőség (predikció) A kóros immunaktivációt gátló kezelés gátolná a patogenezist. A szisztémás aktivációt célzottan gátló kezelés ellen nem alakul ki rezisztencia.

Köszönetnyilvánítás Bartha István Simon Péter, ELTE Matematikai Intézet