Dinamikus tesztek a hypothalamus-hipofízis diagnosztikájában Góth Miklós dr. 2004.09.15.

Acromegalia I. Diagnosztikus vizsgálatok célja: A kórosan fokozott GH szekréció bizonyítása Az autonóm elválasztás forrásának (hipofízisadenoma) azonosítása (MRI, látótér- látásélesség-vizsgálat) A megmaradt hipofízisfunkció kiértékelése (esetleges hormonhiányok és PRL-túltermelés kimutatása) Az acromegalia beavatkozást igénylő metabolikus és strukturális szövődményeinek kórismézése

Acromegalia II. Random GH-szint, IGF-I meghatározás Random GH meghatározás az elválasztás pulzáló és stressz-függő jellege miatt diagnosztikus célra nem alkalmas IGF-I meghatározása tükrözi a megelőző 24-48 óra integrált GH- elválasztását. Alkalmas az életkornak megfelelő normális érték alapján: -szűrővizsgálatra -ismert betegség követésére Ha az IGF-I értéket befolyásoló egyéb tényezőket is figyelembe vesszük, az emelkedett IGF-I szint diagnosztikus acromegaliára

Acromegalia III. oGTT Alapvizsgálat: oGTT. Aktív betegség: 75 g orális glükóz adására a GH szint nem csökken 1 (0,5) ng/ml alá Kivitelezés: éjféltől éhezés vénás kanül, GH és vércukor meghatározás: -30, 0, 30, 60, 90, 120 (180) perc Vizsgálat alkalmas: csökkent glükóztolerancia/diabetes mellitus - az acromegalia gyakori szövődménye - kimutatására

Acromegalia IV. Átlagos GH Indikáció: a betegség követése Ötpontos napi GH-görbe Vénás kanül: stressz elkerülésére Saját gyakorlat: 8.00-10.00-13.00-16.00-24.00 órakor Normális: -átlag < 2.5 ng/ml -legalább egy érték< 0.5 ng/ml

Acromegalia V. A reziduális hipofízis- működés kiértékelése Bazális PRL, FSH, LH, TSH, T4, T3, E2 (nők), tesztoszteron (férfiak), reggeli kortizolszint meghatározás PRL koszekréció gyakori. Emelkedett érték esetén: a klinikailag nem jelentős macroPRL vizsgálat jav. Szekunder hypadrenia gyanú: ACTH-rezerv kimutatása ITT révén

Acromegalia kezelése során gyakran nem Acromegalia VI. A biokémiai „gyógyulás” meghatározása Acromegalia kezelése során gyakran nem sikerül az élettani GH-dinamikát helyreállítani. A kezelés biokémiai célja: „Biztonságos” GH szint elérése: átlagos GH koncentráció oGTT: GH nadír IGF-I

Inzulin hypoglykaemiás teszt (ITT) I. Arany standard Neuroglycopenia-stressz-hypothalmaus/hypophysis serkentés: CRH/ACTH, GH, PRL Iv. 0.15 (0.1) E/kg inz. Cushing, acromegalia: lehet 0.30 E. Ha 45p körül nincs hypoglykaemia (izzadás, pulzusszám emelkedés, „one touch”), ismételt inzulin adás Vérvétel: -15 (GH), 0, 15, 30, (45), 60, (90), 120 perc Ismételt inzulin adás: vérvétel 60, 75, 150 perc is. Endokrin szakorvos felügyelete mellett Kortizol, kortizon, prednisolon 24 órára kihagyandó Kontraind.: epilepsia (ismeretlen eszm.vesztés), ISZB Relatív kontraindikáció: > 75 év, cerebrovasc betegség

ITT II. Értékelhető: vércukor min < 2,2 mmol/l Súlyos hypoglyc. glükóz infúzió, vérminták vétele folytatandó a teszt végén: 100 mg hydrocortison iv. (1 amp. Solu-Cortef) Előfeltétel: plazma cortisol >100 nmol/l legyen; hypothyreosis: alacsony válasz lehet, előtte min. 3 havi T4 pótlás Értékelés. Ép válasz: kortizol >550 nmol/l GH >3 ng/ml [PRL ?]

Négyes bolus teszt Iv. katéter 1µg/kg GHRH, CRH, 100µg GnRH, 200µg TRH Vérvétel: -15, 0, 15, 30, 60, 90, 120p. GH, ACTH, cortisol, LH, FSH, TSH, PRL Javallat: hypophysis műtét után a hypophysis működés felmérésére Nem alkalmas: hypopit. tisztázására: hypothalamicus hypopit. rejtve marad, illetve „down regul.” miatt a hypothalamicus hormonok ismételt adása után lehet megítélni a valós választ

Kiket vizsgáljunk felnőttkorti GHD gyanújával? Consensus... JCEM, 83: 379, 1998 Megfelelő klinikai kontextus figyelembevételével a biokémiai tesztek az alábbi esetekben végzendők el: Igazolt hypothalamus vagy hypophysis betegség fennállásakor Koponya besugárzásban részesültekben CO GHD eseteiben

Súlyos GHD a klinikai kontextus mellett provokatív biokémiai tesztekkel igazolható (Consensus, JCEM, 83:379, 1998) A választandó diagnosztikus teszt az ITT, amely révén a GHD elkülöníthető az idősödést és elhízást kísérő csökkent GH szekréciótól Súlyos GHD definíciója: az ITT-re adott csúcs GH válasz < 3 µg/l Alternatív provokációs tesztek alkalmazásakor meghatározandó a megfelelő küszöb érték. (Clonidin teszt megbízhatatlan) Önmagában alkalmazható, bár diagnosztikus értékük kisebb, mint az ITT: -Arginin teszt -Glukagon teszt A GHRH+arginin kombinált alkalmazása az ITT legjobb alternatívája

Azok a betegek, akik megfelelő anamnézissel rendelkeznek, és Mely betegek nem igénylik GH stimulációs teszt elvégzését felnőttkori GHD diagnózisához? Azok a betegek, akik megfelelő anamnézissel rendelkeznek, és További 3 vagy 4 hypophysis hormon hiányuk van, vagy IGF-I szintjük < 84 µg/l (megfelelő assay-t alkalmazva) nem igényelnek stimulációs teszt elvégzését felnőttkori GHD diagnózisához A klinikai gyakorlatban kizárandók azok az okok, amelyek alacsony szérum IGF-I-t idéznek elő Hartman et al, JCEM 87:477, 2002

Provokatív tesztre adott károsodott GH válasz %-os aránya felnőttkori szerzett GHD-ban traumás koponya sérülés (TBI), subarachnoidealis vérzés (SAH), vagy agytumor (BT) esetén

Arginin teszt GH rezerv kimutatására Javallat: - ITT kontraindikáció - 2. tesztként Éhomra 0.5 g/kg, max 30g 100 ml 0.9% NaCl-ban 30 perc alatt Vérvétel: -15, 0, (15), 30, 60, (90), 120 perc

Glukagon teszt GH rezerv vizsgálatára (ACTH/kortizol: ha ITT kontraind.) Relatív ellenjavallat: Súlyos kortizol hiány: bazális kortizol >100 nmol/l legyen; Hypothyreosis (előtte T4 pótlás) Éhomra 1 mg (90 kg ts felett 1.4 mg) glukagon sc. (Glucagen, Novo) Mellékhatás: hányinger Vérvétel: vércukor, GH: -15, 0, 30, 60, 90, 120, 180, 210 (240) perc Vércukor emelkedés 90. perc körül, majd csökken

GHRH teszt Nem alkalmas a GH szekréció normális voltának megállapítására: Hypothalamicus GHRH hiány esetén lehet normális válasz Vérvétel: -15, 0, 30, 60, 120 perc mások: 15 percenként Mellékhatás: arckipirulás, hipotónia

Felnőttkori súlyos GHD-ban a GHRH+argininre adott GH válasz és össz IGF-I között pozitív korreláció van (r = 0.26; p<0.0001)

ITT-re és GHRH+ARG tesztekre adott csúcs GH válaszok ugyanazon, ismert hypophysis betegségben szenvedő betegekben GHD: 80.1% Súlyos GHD: 70.2% GHD: 87.7% Súlyos GHD: 80.9% n=131 16.5 9.0

Egyedi csúcs GH válaszok ITT-re és GHRH+ARG-re megfelelő klinikai kontextus fennállásakor GHD gyanúja esetén ugyanazon 66 felnőtt betegben 10 20 30 40 50 3 5 ITT 10 20 30 40 50 9 16.5 GHRH+ARG GH (µg/L) normális GH válasz: 36.4 % részleges GHD: 9 % súlyos GHD: 54.6% normális GH válasz: 25.8 % részleges GHD: 9 % súlyos GHD: 65.2%

GHRH és GHRP-6 diagnosztikus teszt felnőttkori GHD-ben Egyéni GHRH + GHRP6 által mediált GH csúcsok kontroll személyekben és GHD betegekben. A GH szekréció folytonos a fokozott és kórosan alacsony szekréció között, bár a normális és kóros közötti átmeneti szekréció 15 µg/L koncentráció körül van. (logaritmikus ábrázolás) Popovic et al, Lancet 356:1137-42, 2000

Provokatív tesztekre adott átlagos és egyéni csúcs GH válaszok egészséges sovány személyekben GH (µg/L) ITT ARG CLO GLUC GHRH GHRH +PD GHRH +ARG GHRH +GHRPs

Provokatív tesztekre adott átlagos és egyéni csúcs GH válaszok egészséges sovány és elhízott személyekben ITT GHRH GHRH+PD GHRH+ARG GH (µg/L) Ghrelin Sovány Elhízott

Átlagos és egyéni GH válaszok GHRH+ARG terhelésre egészséges, elhízott és GHD-vel járó hypopituitaer személyekben

Alacsony dózisú DEX teszt; LDDST DEX: szintetikus glükokortikoid, 30x hatékonyabb > kortizol Hosszú hatástartam. Éjféli teszt: 1 mg (1.5/2 mg: nem kül.) LDDST: 6 ó-ként 0.5 mg 2 nap: szenzitivitás: 99%, specificit: 98% vs éjféli teszt: 88% (álpoz.). Cut off érték: 50 nmol/l. Egyesek javaslata: amb gyakorlatban is az LDDST végzendő Máj enzim induktorok: carmamazepin (Neurotop,. Stazepin, Tegretol...) phenobarbital (Sevenal, Sevenaletta) phenytoin ( Diphedan Epanutin) rifampycin (Rifamed, Rizazid) redukálják a DEX szintet: értékelhetetlen vizsgálat

Kis/nagydózisú DEX szuppresszió: Ép: kis dózis: kortizol < 50 nmol/l. Hypophysaer Cushing kór: Kis dózis: elégtelen szuppresszió; Nagy dózis: min. 50%-os szuppresszió; Ectopiás ACTH szindróma: nagy dózis sem szupprimál

CRH teszt I. Cushing szindróma Releasing hormon tesztek: hipofízis betegség esetén a még funkcionáló mirigyrész nagyságának megállapítása CRH teszt alkalmazás: Cushing-kór és ectopiás Cushing-szindróma elkülönítésében: Cushing-kór többsége: ACTH, kortizol nagymértékű növekedése vs. Ectopiás Cushing-szindróma: általában nincs változás 100 µg iv. 30 sec. Vérvétel (ACTH, kortizol): -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120p. Mellékhatás: arc kipirulás, fémes szájíz, ritkán hipotónia oCRH (USA) vs. hCRH (USÁ-n kívül; Mo: Ferring, corticorelin). oCRH hatékonyabb. Ok? CRH binding protein miatt gyorsabb hCRH clearance

hCRH-ra ACTH, kortizol Cushing kór: emelkedik Ectopiás ACTH szindróma: nem változik

CRH teszt II. Cushing-szindróma Értékelés: ACTH: -15 p és 0 p, ill. 15 p és 30 p átlaga Poz ACTH válasz: > 35%, >50%, >105%, > 2x alapérték Szenzitivitás: 70/85/87/93%, specificitás: 100% (nincs álpozitív) Értékelés: kortizol: -15 p és 0 p átlaga, illetve 15-30, 30-45, 45-60 p átlaga Poz. kortizol válasz: > 14%, >20%, >50%, >560 nmol/l Szenzitivitás: 50/67/85/91%; Specificitás: 88/100%

CRH teszt III. Cushing-szindróma Igen jó az ACTH dependens Cushing-szindrómák (Cushing-kór, ectopiás ACTH-szindróma) elkülönítésében A kritériumok -függenek a CRH fajtájától -nem kidolgozottak! Legjobb: CRH és nagy dózisú DEX teszt egyaránt való elvégzése

Cushing kór: CRH után centrális/perifériás ACTH arány > 3 (2) Cushing kór: CRH után centrális/perifériás ACTH arány > 3 (2). Intersinus arány >1.4: vmely oldal mellett

Sinus petrosus inferior vénás vérvétel ACTH excessus hypophysis eredetének igazolására Mko. sinus petrosus inf. és egy perifériás véna: ACTH meghatározás; a legjobb diagnosztikus eljárás 100 µg o/h CRH iv. Vérvétel: -5, 0, 3, 5, 10 perc Vérminta: jo. és bo. sinus petrosus inferior és perif.véna Cushing kór: bazális hányados > 2 és/vagy CRH utáni hányados >3 (mások: >2) Specificitás 100%, szenzitivitás 96% Szövődmény: vérzés (ritka), neur. tünetek (igen ritka) Oldaliság lokalizálására: ha a 2 oldal közti arány >1.4, a dg-s pontosság: bazális: 76%, CRH után: kissé jobb

ITT: hypothalamus-hyp-mv tengely Reggeli kortizol < 100 nmol/l: teljes ACTH hiány gyanú > 450 nmol/l: ACTH hiány valószínűtlen 100-450 nmol/l: rezerv vizsgálat (ITT) Ha szubnormális válasz, de bazális kortizol > 250 nmol/l, nem kell folyamatos szteroid pótlás, csak betegség, műtét esetén; kell szteroid kártya. Többi beteg: kell szubsztitúció

Centrális hypadrenia; CRH teszt és ACTH-t növelő egyéb peptidek Szekundaer hypadrenia: nincs ACTH, kortizol válasz Tercier (hypothalamics)) hypadrenia: késői válasz Vazopresszin; Növeli: -ACTH-t -CRH ACTH-t kibocsátó hatását Corticotrop-vasopressin receptorokra hat Hexarelin Valószínűleg a vazopresszin szekréción keresztül hat

Metopiron teszt Felejthető vizsgálat!!! Kortizol bioszintézis utolsó lépéséért felelős enzim gátlása Rövid teszt: éjfélkor 25-30 mg/kg, másnap 08.00 órakor vérvétel: 11-Desoxycortisol (11-DOC-ol), ACTH, kortizol ACTH rezerv meghatározásra (hypopituitarismus: nincs ACTH válasz) Cushing kór dg (ritkán): normális (11-DOC-ol >7µg/dl.) ACTH > 150 pg/ml, kortizol < 138 nmol/l) v. hiperaktív 11-DOC-ol, ACTH válasz. Ectopiás Cushing szindróma: csökkent válasz. Addison is csökkent 11-DOC-ol válasz, de ott magas ACTH! Cushing kór - ectopiás Cushing szindr. diff.: specificitás 100%, szenzitivitás 71% (sok álnegaív!) Felejthető vizsgálat!!!

TSH adenoma I. TSHoma: mérhető TSH, emelkedett fT3, fT4; 30%-ban normális TSH. Ok? Fokozott biológiai aktivitás? Tumor által szekretált TSH biológiai/immunológiai aktivitás arány lehet normális, csökkent vagy emelkedett fAS/TSH moláris arány >1. Ok: fAS fokozott szekréciója vagy kevert TSH-fAS adenoma TRH teszt: nincs TSH emelkedés; gyakorlat: lehet emelk. nincs fAS emelkedés Diff dg: pajzsm hormon reziszt: TRH-ra van TSH emelk. Octreotid teszt: 100 µg sc. Vérvétel: 0, ½, 1, 3, 4, 8, 12 óra TSHoma: gyakorlatilag mindig TSH csökkenés, nadir: 8ó

TSH adenoma II. T3 szuppresszió (dinamikus teszt) 80/100 µg (Berlin Chemie 50 µg tbl) 8-10 napon át. TSHoma: TSH-t nem gátol. Jó szenzitivitás, specificitás Kontraindikáció: időskor, ISZB T3 analóg tetrajódecetsav (TRIAC) per os terápiás alkalmazás (saját esetek): nem vált be

TRH terhelés Gonadotropinoma kórismézése Ép: TRH-ra nincs LH, FSH, alegység emelkedés. Gonadoatropinoma: előzőek, főleg LHß-alegység emelkedés Pozitív válasz: emelkedés > 50%. PRL rezerv kimutatása! (HypoPRLaemia) GH válasz: acromegalia: paradox emelkedés

Releasing hormon (RH) teszt súlyos szövődménye Hypophysis macroadenoma spontán bevérzés nem ritka RH ritkán okozhat macroadenoma apoplexiát, GnRH, GnRH analóg gyakrabban > TRH (heves fejfájás...) Mechanizmus: Érrendszerre kifejtett direkt hatás? 1 héten belül elvégzett dekompressziós műtét javítja a látásélességet (88%), látóteret (92%), oculom. paresist (100%) és az átmeneti vagy végleges trop hormon hiányt Következtetés: macroadenoma esetén a RH teszt kockázatos. Miután opus mindenképpen, a teszt elvégzése felesleges, ill. gondos egyéni mérlegelést igényel; főleg időskor, cardio- cerebrovascularis betegség: fokozott elővigyázatosság! Műtét után a teszt szükséges, a visszamaradt ép hypophysis bevérzése valószínűtlen

TRH terhelés TSH rezerv vizsgálatára. 200 µg iv. TRH Indikáció: hipofízis TSH és hypothalamicus TRH hiány differenciálás; Szekunder hypothyreosis: nincs dg-s értéke. Kombinálható GnRH teszttel Fekve végzendő. Mellékhatások: átmeneti hipertónia, hányinger, kipirulás, vizelési inger. TSH meghatározás: 0, 20/30, 60 perc. Ép válasz: TSH > 3.4/4.0 mE/l-re emelkedik; TSH emelk. > 2,0 mE/l 20/30 perces érték > 60 perces érték Hypophysaer hypothyreosis: alacsony FT4, TSH nem emelk. Hypothalamicus „ : 60p >20/30p TSH (mindig kóros)

GnRH/Decapeptyl teszt GnRH/Decapeptyl (tartós hatású GnRH) javallata: Potenciális gonadotrop hiány megerősítése: LH/FSH rezerv kimutatására. Ciklus (ha van) 3-10. napján. Vérv.: GnRH: 0, 15, 30, 60, 120p. Decapept.: 0, 2, 4, 6, 8ó Hypophysaer hypogonadismus: LH/FSH válasz elmarad; hypothalamicus-hypophysaer hypogonadismus diff-ra nem megbízható. Maximális válasz: 15-60 perc között Gonadotropin hiány: [alacsony/normális FSH, LH] Ffi: alacsony tesztoszt, GnRH-ra nincs FSH/LH emelkedés Nő: amenorrhoea, alacsony E2, nincs FSH/LH emelkedés (Clomiphen-re sincs). Lehet TRH-val ITT-vel együtt. Egyes szerzők: nincs dg-s értéke; Javallat: pulzáló GnRH th előtt (infertilitás) a gonadotrop rezerv megállapítására