A gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése és az ezt megelőző értékelés
Korábban: „törzskönyvezés” Ma nem használjuk, mert az EU kizárólag a „forgalomba hozatal engedélyezés”-t használja Noha „törzskönyv” fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély
Miért kell erről beszélni? A gyógyszerész állandóan olyan helyzetbe kerül, hogy új szerekrõl kell nyilatkoznia... Elképzelhetetlen, hogy ne tudja, hogyan kerülnek a gyógyszerek értékelésre, engedélyezésre!
Alaphelyzet: Feltalálók feltalálnak valamit Természetgyógyászok jönnek... Kolléga talált vagy orvos kitalált valamit Beteg hallott valamit s a gyógyszerész nem mondhatja, hogy ő sem érti!
A vonatkozó jogszabályok A Gyógyszertörvény 52/2005. (XI. 18.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról 30/2005. (VIII. 2.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról
A vonatkozó szakmai szabályok (soft law) Az EU Bizottság munkacsoportja* által szerkesztett Felhívás a kérelmezőknek Notice to Applicants (több kötet) Az Európai Gyógyszerügynökség (lásd később) munkacsoportjai* által kiadott útmutatók A Gyógyszerhatóságok Vezetői Heads of Medicines Agencies munkacsoportjai* által szerkesztett útmutatók OGYI módszertani levelek *tagállami képviselőkből áll
GYÓGYSZER: miért kell engedélyezni? termék + információ (WHO)... + ...és hatósági garancia a kettõ egymásnak való megfelelésére („engedélyezés”)
Mi kap forgalomba hozatali engedélyt? Gyógyszerkészítmény! Gyógyszeranyag (ható- és segéd- anyagok) az EU-ban „önmagukban” nem! (Rögzített minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de pl. az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát „Megfelelőségi tanúsítványt”, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket pl. a WHO „törzskönyvezi” a hatóanyagokat is („pre-kvalifikáció”)
Definíciók: a gyógyszer típusai Homeopátiás (hasonszenvi) = lásd korábban Allopátiás = ami nem homeopátiás Növényi szerek: lásd később Orvosi gáz = légnemű gyógyszeranyag + nyomásálló tartálya
Definíciók: a gyógyszer típusai Radioaktív gyógyszer = a felhasználásra kész formájában radioaktív izotóp is van Izotópgenerátor = anyaizotóp radioaktív bomlásleányizotóp, ez leválasztható gyógyszer jelzésére Radioaktív készlet (kit) = a felhasználás előtt jelzik izotóppal (prekurzorral) Radioizotóp-prekurzor = izotóp, amivel más anyagot jeleznek felhasználás előtt
Az illetékes hatóság gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének kiadására Bizonyos, EU közösségi rendeletben rögzített típusú szerek esetében az EU Bizottsága (centralizált eljárás, lásd később) egyébként az OGYI immunológiai gyógyszerek esetében az OGYI mellett az OEK az értékelésben szakhatóságként közreműködik
Immunológiai gyógyszerek Vakcina = aktív immunizáló Szérum = passzív immunizáló Toxin = a szervezetbe juttatva, im-munállapotának meghatározására Allergén = allergiát kiváltó anyaggal szembeni immunválasz azonosítására
Mi történik a forgalomba hozatali engedélyezés során? Termékbesorolás ez gyógyszer? Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak két oldala van, mint az érmének!
„Termékbesorolás” Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába? gyakori kérdés „határterületi” termékek esetében (vállalkozók, OÉTI): az OGYI megítélése szerint gyógyszer-e? ?
„Jogi oldal” mintegy: „szerződés” a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között (más lehet a gyártó és a forgalomba hozatali engedély jogosultja - termékfelelősség - mellékhatás-bejelentés - egyetértés a kísérő- iratokban - a forgalmazás beszüntetésének kötelező bejelentése...)
Szakmai oldal: értékelés minősége (mennyiségi összetétele is) meghatározott (ide értve: gyártása rögzített, körülményei megfelelőek: GMP) terápiás hatásossága klinikailag bizonyított (lásd kivételek*!) előny/kockázat aránya pozitív („relatív ártalmatlanság”) Korábban: Q, S, E Quality, Safety, Efficacy ma előny/kockázat arány *egyes homeopátiás és a hagyományos növényi gyógyszerek
A továbbiakban hogyan tárgyaljuk: Az engedélyek típusai A beadványok típusai A forgalomba hozatali engedély tartalma Nemzetközi gyógyszer-értékelési együttműködés és az EU eljárásai A beadványok szakmai tartalma és a gyógyszerértékelés
1. A gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyeinek típusai ?
A forgalomba hozatali engedélyek típusai Kétfélképpen osztályozható 1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján 1.2 Az eljárás kezdeményezője szerint
A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján Attól függően, hogy mennyire egyértelműen sikerült bizonyítani a hatásosságot: („közönséges”: 5 év után újraértékelik, majd visszavonásig érvényes) ideiglenes kivételes
A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1 A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.1 az értékelés teljessége alapján („közönséges”) Ideiglenes az eddig észlelt előny/kockázat pozitív, de a hatásosság bizonyítása még nincs befejezve Kivételes a hatásosság és a pozitív előny/kockázat csak valószínűsíthető, mert nincs elegendő beteg mindkét utóbbi: ha a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll!
Az ideiglenes forgalomba hozatali engedély legfeljebb 1 évre adható, s egy ízben hosszabbítható (tipikus eset: addig be kell fejezni a hatás bizonyítását!) ilyen 1+1 évre kiadható kórokozó, toxin, kémiai anyag vagy nukleáris sugárzás feltételezett vagy igazolt terjedésének megakadályozása érdekében is madárinfluenza-vakcina 2006 március
A kivételes forgalomba hozatali engedély Ritka a betegség, olyan kevés a beteg, hogy statisztikailag szignifikáns hatásbizonyító eredmények nem, vagy csak igen hosszú idő alatt lennének elérhetők
Mind az ideiglenes, mind a kivételes forgalomba hozatali engedélyben az engedélyező hatóság kiköti, hogy milyen adatokat kell folyamatosan jelenteni (főleg a biztonságos alkalmazásra vonatkozókat) a hatóság a helyzetet évente értékeli
A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.2 a kezdeményező szerint Általános: „cég” által kezdeményezett eljárás a Cég lesz a forgalomba hozatali engedély jogosultja Kivételes: OGYI által kezdeményezett eljárás - a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll (=fontos gyógyszer) - a gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett - az ottani forgalomba hozatali engedély jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni
OGYI által kezdeményezett eljárás Az OGYI úgy jut dokumentációhoz, hogy annak az EGT-tagállamnak a hatóságától, ahol a szer engedélyezett, elkéri az engedély másolatát és az értékelő jelentést (lásd később) Ilyenkor a Magyar Államé a termékfelelősség (lásd később) – ezért csak módjával élünk ezzel a lehetőséggel!
2. A beadványok típusai
Igen általánosan: Teljes beadvány-típusok Egyszerűsített beadvány (ha erre jogszabály lehetőséget ad) Ma ilyen: - javallat nélküli homeopátiás gyógyszerek - ú.n. hagyományos növény gyógyszerek (lásd később!)
Teljes beadvány-típusok Fajtái: milyen, honnan származó adatokkal bizonyítom, hogy a benyújtott gyógyszer minősége és terápiás előny/kockázat aránya megfelelő?
Általában mit tartalmaz egy forgalomba hozatali engedély kiadását kérő teljes beadvány? „Kémiai-gyógyszerészeti” rész Hatóanyag gyártás, minőségrögzítés Készítmény kifejlesztés, gyártás, minőségrögzítés Nem-klinikai (preklinikai) rész Állatkísérletes farmakológia és toxikológia Klinikai rész Klinikai vizsgálatok embereken
Teljes beadvány-típusok: milyen technikát alkalmaz (a „minőségi”, azaz kémiai-gyógyszerészeti rész mindig saját munkán alapul) Saját kísérletes beadvány (saját nem-klinikai és klinikai vizsgálati adatok) Bibliográfiai beadvány (komplett nem-klinika és klinika, de irodalmi adatokkal) Hivatkozó beadvány (egy vagy több rész hiányos, arra hivatkozik, hogy más beadványban már szerepelt) A fentiek valamilyen kombinációja („hibrid”)
Hivatkozó beadványok fajtái Saját korábbi beadványra („családbővítés”) pl. már van 100 mg-os tablettája: most 50 mg-osat is kér Más forgalomba hozatali engedély jogosult beadványára, annak engedélyével pl. megvette a licencet, és saját neve alatt is engedélyezteti Más forgalomba hozatali engedély jogosult korábbi beadványára, annak engedélye nélkül, ha ezt se szabadalom, se adatkizárólagosság nem tiltja (= „generikus beadvány”)
Egyenértékűségi beadvány A hivatkozó beadvány speciális esete, főszabályként bioegyenértékűséget igazol a hivatkozott (referencia) készítménnyel: vagy egy gyógyszerészetileg egyenértékű más szerre hivatkozik és egyáltalán nem nyújt be nem-klinikát és klinikát (=generikus beadvány) vagy egy gyógyszerészetileg nem egyenértékű más szerre hivatkozik azért, hogy bizonyos, ált. nem-klinikai dokumentáció benyújtását „megspórolja” pl. szemcsepp esetében azonos hatóanyagú injekcióra hivatkozik, s a krónikus toxicitási vizsgálatokat nem ismétli meg
„Gyógyszerészeti egyenértékűség” voltaképp semmi köze a valódi „egyenértékűséghez” Két készítmény: azonos hatóanyag az alkalmazás szempontjából összehasonlítható gyógyszerformák hatáserősség? Különböző filozófiák - csak azonos hatáserősségek? (OGYI) - két 50 mg-os tabletta = egy 100 mg-os tabletta? - ½ 100 mg-os tabletta = egy 50 mg-os tabletta? (A felezővonal kikötve?)
Nézzük át részletesen ezeket a „teljes” beadvány-típusokat
Saját kísérletes beadvány Lényege tehát, hogy minden szükséges kémiai-állatkísérletes – humán klinikai vizsgálatot a benyújtó végezett (végeztetett) el több százezer oldal többszáz-millió dollár
330.000 oldalnyi papír
Bibliográfiai beadvány Régi hatóanyag, “elismert hatás”, legalább 10 éve Európában (de ha keveset használták, több kell) Nem saját farmakológiát, toxikológiát és klinikát ad be, hanem jól feldolgozott irodalmi adatokat
Hivatkozó: gyógyszercsalád-bővítés Pl. új hatáserősség, új gyógyszerforma Értelemszerűen nem kell mindent újra beadni, csak ami az adott új gyógyszerformára (hatáserősségre) jellemző (Célszerű a saját kísérletes beadvány formátumát használni és indokolni, hogy mit miért nem nyújt be)
Hivatkozó: generikus beadvány Nem kell nem-klinikai és klinikai adatokat benyújtani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel persze az egyenértékűséget bizonyítani kell (nem a „gyógyszerészeti” egyenértékűségről van szó!)
Generikus beadvány Forgalomban van másik gyártó (ált.: az innovátor) gyógyszerkészítménye Lejárt a hatóanyagra vonatkozó szabadalom (tipikus esetben 20 év) esetleg más szabadalom is, lásd később Lejárt a készítményre vonatkozó “adatkizárólagosság” folytatás előtt tisztázzuk ezeket a fogalmakat!
Előbb azonban tisztázzunk bizonyos fogalmakat (részben tavalyról ismerős) Szabadalom Bolar-feltétel Adatkizárólagosság
Gyógyszerekre vonatkozó szabadalom Az új gyógyszerre (=az első indikáció) termékszabadalom (!) adható Ugyanis szabadalom elvben lehet: eljárásoltalom (a ’80-as években még a gyógyszerre is ez vonatkozott! Csak a szintézis védett, a molekula nem, más szintézissel előállítható) termékoltalom (maga a molekula védett)
Bizonyos feltételek esetén: „kényszerengedély” Mi ez: bizonyos feltételek esetén a találmány hasznosítására hatósági engedély, a jogosult hozzájárulása nélkül is Elsősorban szegény országok közegészségügyi problémáinak kezelésére 2001-ben a WTO elfogadta a TRIPS megállapodás és a közegészségügy kapcsolatáról szóló Doha-i nyilatkozatot
A Doha-i deklaráció Megengedi oltalom alatt álló gyógyszer generikumának (lásd a következő szemeszterben!) kifejlesztését a szabadalmi oltalom alatt is, de csak fejlődő országok részére fejlődő ország: az ENSZ listáján ilyenként szerepel egyéb olyan WTO-ország, amelyik a TRIPS Tanácstól ilyen lehetőséget kapott nem-WTO ország, ami az OECD-listán per capita GNP<745 USD elsősorban HIV/AIDS, TBC, malária szerei
A dohai deklaráció A fejlődő országnak bizonyítania kell, hogy megkísérelte az eredeti terméket beszerezni, de az nem sikerült (kivéve hirtelen katasztrófa esetét) általában a szabadalom tulajdonosának egyetértése szükséges, ő jogdíjat is kap
Apropó, hol van Doha? Az Arab- (Perzsa-) öböl menti ország (az Egyesült Arab Emirátusoktól északra): Katar fővárosa
A dohai megállapodás Az EU aláíró, így ránk is vonatkozik! 816/2006 (EK) közösségi rendelet Olyan címkézés, ami megakadályozza a re-exportot A re-exportot meg kell akadályozni, az ennek megakadályozására kijelölt hatóság nálunk az Országos Gyógyszerészeti Intézet ha ilyet észlel, megtiltja forgalmazását, s a vámhatóság elkobozza és megsemmisíti: 1995. évi XXXIII. tv. a találmányok szabadalmi oltalmáról, 83/H §.
„Bolar”-feltétel (Vagy Roche-Bolar. A név egy USA-per résztvevői után) „Bolar-feltétel”: a szabadalommal védett gyógyszerrel kísérletek, egyenértékűségi vizsgálatok végezhetők, még engedélyezésre is benyújtható, be is lehet jegyezni, csak forgalomba nem hozható! Mint láttuk, Magyarországon ez érvényes! Ahol nincs a jogban ez a Bolar-feltétel: mindezt nem lehet (általában az országba bevinni sem!)
Generikus beadvány, „hivatkozás” folytassuk Vele „gyógyszerészetileg egyenértékű” készítményt fejlesztek ki S ha bizonyítani tudom, hogy a szervezetben is egyenértékűek, nem kell állatkísérletes és klinikai gyógyszervizsgálatokat végezni a törzskönyvezéshez, hanem az eredeti („referens”, „hivatkozott”) gyógyszer beadványára (tipikus esetben az innovátor gyógyszere) hivatkozom!
Generikus beadvány, 2 azaz: …miután ha egyenértékűek, egyszerűen „hivatkozom” a „referencia-gyógyszer” (mások által) már (korábban) benyújtott dokumentációjára: azért nem szükséges benyújtanom állatkísérleteket és klinikai vizsgálatokat, mert eredményeik ugyanolyanok lennének, mint a referencia-gyógyszer dokumentációjában
hogyan hivatkozik: „én nem tudom, milyen nem-klinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket”
Hivatkozás, adatkizárólagosság Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak Az adatkizárólagosság tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta felhasználása, ezért… …az eredeti gyógyszer (EGT-ben első) bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül - megtiltják az ilyen hivatkozást!
Adatkizárólagosság és szabadalom A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az EGT-ben első engedély kiadásától! Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizáró-lagosság még tart!
Szabadalom és adat-kizárólagosság Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott ugyanazt a gyógyszert szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad forgalomba hozni, adatkizárólagosság: amíg le nem jár, másnak a dokumentációjára hivatkozva nem szabad forgalomba hozni (saját állat-kísérletekkel és klinikával igen, de ez „nem éri meg”!)
Szabadalmi és adatkizárólagossági kérdések a forgalomba hozatal engedélyezése során A törzskönyvező hatóság általában nem ellenőrzi (ellenőrizheti) ezeket, így e nélkül törzskönyveznek (azonban vannak kivételek, pl. Kanadában addig nem adják ki az engedélyt, amíg ezeket nem tisztázzák) Ráadásul ez maga is komoly feladat OGYI-megoldás: a generikus benyújtót „megnyilatkoztatják”: legjobb tudása szerint egyiket sem sértette meg
Az EU szabályozása, 1 Szabadalom Főszabályként itt is 20 év Centralizált eljárás: +5 év „kiegészítő szabadalmi oltalom” Supplementary Protection Certificate, SPC Ha gyermekgyógyászati indikációra is végez klinikai vizsgálatot: +0,5 év (minden: új és már forgalomban lévő gyógyszer esetében lehetséges)
Gyógyszerre vonatkozó szabadalom az EU-ban A híres 20 + 5 + 0,5 év Alapvédettség Centralizált engedély esetén +5 év kiegészítő szabadalmi oltalom (Supplementary Protection Certificate, SPC További 0,5 év SPC, ha gyermekgyógyá-szati indikációt bizonyít
Az EU szabályozása, 2 Elegyíti az adatkizárólagossági és Bolar-szabályozást (noha az utóbbi szabadalomra vonatkozik!) „8 + 2 + 1” év 8 év adatkizárólagosság (nem lehet más cég adataira hivatkozva benyújtani); sőt: ha ez alatt új, fontos indikációt bizonyít: +1 év! + 2 év „forgalmazási” kizárólagosság (be lehet más cég adataira hivatkozva nyújtani, engedélyezni, stb., csak forgalomba hozni nem lehet)
Gyógyszerre vonatkozó adatkizárólagosság az EU-ban A híres 8 + 2 + 1 év szabály Adatkizárólagossági periódus: hivatkozással nem nyújtható be Forgalmazási kizárólagosság: benyújtható, engedélyezhető, de nem forgalmazható További forgalmazási kizárólagosság, ha az első 8 év során „új, fontos indikációt” igazolnak Ugyanez, ha később igazolják, és/vagy azt, hogy vény nélkül is biztonságos De összesen max. +1 év!
Gyermekgyógyászati indikáció Ma már minden gyógyszert csak úgy lehet benyújtani, ha főszabály: van klinikailag bizonyított gyermekgyógyászati indikációja, vagy benyújtanak egy ilyen vizsgálati tervet (Pediatric Investigation Plan, PIP) és vállalják, hogy a megadott időn belül elvégzik kivéve, ha igazolták, hogy gyermekeken ez a gyógyszer nem használható (pl. nincs ilyen gyermekbetegség!), s ezt az EU szerve lásd később elfogadta
Az egyenértékűség bizonyítása A generikum olcsóbb, vele az egyenértékű más gyógyszert helyettesíteni lehet Egyenértékűség bizonyitása a farmakológia-toxikológia-klinikai vizsgálatok helyett: bioegyenértékűség farmakodinámiás egyenértékűség klinikailag bizonyított egyenértékűség evidencián alapuló egyenértékűség (in vitro) vérszint idő
Bioegyenértékűség Ez - definíció szerint - a farmakokinetikai módszerrel meghatározott egyenértékűség Beadás: vérszintgörbe (AUC, tmax, Cmax) A referenciagyógyszerre kapott érték ± 20%-án belül a vizsgált gyógyszer 90%-os konfidencia-intervalluma Vérből, vizeletből, nyálból… A gyógyszermolekulát? Metabolitot Egyszeri beadás? (Steady-state?) Éhgyomri? Teligyomri? 1
Mit jelent ez? Szokták mondani: „így 20-40%-os különbség is lehet két ‘egyenértékű’ gyógyszer között” Igaz ez? Bioegyenértékűség-vizsgálat során a rel. szórás ált. 6-9%, (Cmax és AUC), 12 vizsgálati alany esetében (t90 = 1,80) a konfidencia-intervallumok tehát rendre 11-16 rel.%
Bioegyenértékű (nem-log skála!) ref. 120% ref. 100% ref. 80% egyik generikus 90% CI másik generikus 90% CI azaz: a bioegyenértékűség definíciója miatt nem lehet az egyes egyenértékű generikumok között jelentős különbség!
Bioegyenértékűség Néhány egészséges önkéntesen (12, de ha kell, 40 is) Betegen csak ritkán Nagyon gyakori a keresztezett elrendezés Mindig elfogadható, mind hatások, mind mellékhatások szempontjából 2
Farmakodinámiás egyenértékűség Sokszor mást is lehet mérni, nem csak vérszintet Pl. lázcsillapítás, vérnyomáscsökkentés... Kiértékelése az előzővel azonos Ritkábban használják (betegen lehet csak, a bioegyenértékűségnél nagyobb betegszám kell…) 3
Összehasonlító klinikai terápiás egyenértékűség Ha nem lehet vérszintet mérni és egyszerűen mérhető farmakodinámiás jellemző sincs Pl. 100-100 betegen Mind a hatásosságra, mind a mellékhatásokra információ 4
„Evidencián alapuló egyenértékűség” Pl. két vizes oldat-alapú i.v. injekció Evidens, hogy bioegyenértékű (=azonos lesz a vérszintgörbék lefutása, ha a vénába szúrjuk!) Minden vizsgálat nélkül egyenértékűnek minősül!
In vitro egyenértékűség Nagyon ritkán használható! Általában az in vitro érzékenyebben jelzi a különbségeket! A szervezetben: felszívódás – transzport, eloszlás, fehérje-kötődés (- metabolizáció) - kiürülés modellezhető pl. csak kioldódással? egyes esetekben elfogadható (BCS!) jól oldódó és jó membrántranszportú hatóanyag orális gyógyszerformában pl. széntabletták az adszorpcióképesség alapján 5
„Biosimilar”
A „generikum” fogalmának kiterjesztése biológiai gyógyszerekre = „hasonló biológiai gyógyszerek”
A biológiai gyógyszerek szerkezete sokkal bonyolultabb…
Hasonló biológiai?
„Hasonló biológiai” biosimilar Hasonlít a biológiai referencia-gyógyszerre, de azzal (definíció szerint!) nem (lehet) egyenértékű Ugyanis a biológiai gyógyszer mindig elegy, a (szűkebb értelemben vett) hatóanyago(ko)n kívül más fehérjéket is tartalmaz Elsősorban a nyersanyagok vagy a gyártási folyamat eltérése miatt Nem „generikus bejegyzési eljárás”, mert az eltéréseket jellemző kísérletes farmakológiai, toxikológiai és/vagy klinikai vizsgálatok eredményét is be kell nyújtani
„Hasonló biológiai készítmények” Általában elfogadott: nem helyettesíthetők egymással (átállítás) de új beteg bármelyikre beállítható (Szemben a generikumokkal, amelyek – elvben – egymással helyettesíthetők!)
Egyenértékűség és helyettesíthetőség
Az OGYI… …minden esetben nyilatkozik arról, hogy az új gyógyszer mivel egyenértékű és milyen más gyógyszerrel helyettesíthető Ez az OGYI honlapján (Gyógyszerinformáció→Gyógyszerlisták) néhány naponként frissítve megtalálható!
Bioegyenértékűség és helyettesíthetőség – speciális „magyar iskola” Nem egészen azonos! Lehet, hogy mindkét szer „megfelel” a forgalomba hozatali engedély kiadásához, de mégsem helyettesíthetők vagy: csak információval, s az információt megértő betegek számára helyettesíthetők
Bioegyenértékűség és helyettesíthetőség – speciális „magyar iskola” 1. A minőség egyenértékűsége Általában nem vizsgálják, azaz: a generikus beadvány minőségügyi részét „önmagában” értékelik – hiba? Hasonló-e a szennyezésprofil? Hasonló-e az eltarthatóság? lejárati idők: 3 év ill. 5 év: csak 3 évig helyettesíthető 5 év de 7± 1,5 év vagy 13±2 év – hosszabb tárolás esetén csak akkor, ha a beteg is betartja a tárolási körülményeket A cégek szirénhangjai: „szennyezettebb”, „amorf”, „a betegnél gyorsabban bomlik”…
Bioegyenértékűség és helyettesíthetőség – speciális „magyar iskola” 2. Biológiailag aktív segédanyagok egyenértékűsége Mindkettőben? Csak az egyikben? tejcukor? Laktózérzékenyek! búzakeményítő? Gluténérzékenyek! egyéb „biológiailag aktív” segédanyagok (allergizáló festékek és PHB-észterek, fruktóz/galaktóz-intolerancia, sok szacharóz – cukorbetegek, stb.)
Bioegyenértékűség és helyettesíthetőség – speciális „magyar iskola” 3. „Az alkalmazás egyenértékűsége” – csak felvilágosítás után! Tabletta és Solutab Kész szirup és a beteg által elkészítendő „száraz szirup” Inhalációs kapszula és inhalációs por Csak fiz. sóval vagy ezzel is és glükózoldattal is hígítható koncentrátum infúzióhoz
3. A forgalomba hozatali engedély tartalma §
Új gyógyszerek kapnak forgalomba hozatali engedélyt Új gyógyszernek minősül új – nálunk még nem engedélyezett – hatóanyag gyógyszere minden új kombináció minden új „összecsomagolás” (pl. együtt alkalmazandó, de különböző tabletták egy zsugorfóliában egymás mellé) már engedélyezett hatóanyag új alkalmazása, gyógyszerformája, hatáserőssége, javallata (ez az EU „globális forgalomba hozatali engedély” koncpció alapján lehet eltérő fszám is, de azonos főszám után eltérő „per szám” is)
A forgalomba hozatali engedély tartalma Államigazgatási határozat (de jogszabály előírta kötelező tartalmi elemei): a gyógyszer azonosító adatai alkalmazási előírása címkeszövege betegtájékoztatója osztályozása lejárati ideje, tárolási körülményei
Tartalom: a gyógyszer azonosító adatai Név Gyógyszerforma, hatáserősség (pl. mg-ban, nemzetközi egységben) (Nálunk a keresztjelzés is) A forgalomba hozatali engedély száma A forgalomba hozatali engedély jogosultja
Keresztjelzések a forg. hoz. engedélyben (csak nálunk!) kábítószernek minősül pszichotróp anyagnak minősül erős hatású és/vagy komoly mellékhatás lehet nem kívánatos mellékhatása lehet pl. fenacetin, paracetamol + + +
Csomagolásméret A csomagolás nagyságát az OGYI ellenőrzi Pl. krónikus, napi 3x1: 90x jó, 100x elfogadható, ha 500x a legkisebb, vagy csak 10x: nem jó
A forgalomba hozatali engedély száma Az EU által kiadott („centralizált eljárás”): EU/1/évszám2 utolsó digit/sorszám/perszám perszám: 3 jegyű, minden hatáserősséget, gyógyszerformát és csomagolásméretet azonosít
Ugyanis EU „globális forgalomba hozatali engedély” koncepció Ugyanannak a (nevű) gyógyszernek minden gyógyszerformája, hatáserőssége és ezek csomagolásai ugyanazt az „alapszámot” kapják, csak a „perszámok” mások ez kezdetben logikus gyógyszerforma, a legkisebbtől a legnagyobb csomagolás, stb. – de „családbővítés” esetén „összevissza”, az engedély kiadása sorrendjében
Hazai forg. hoz. eng. számok OGYI-T-sorszám/perszám 2 digites OGYI-T-XXXXX/YY Hagyományos növényi gyógyszerek esetében - lásd később - más: „T” helyett „TN” Fontos! Hogyan ismerem föl a dobozról, hogy gyógyszer vagy más termék van-e benne!
Homeopátiás készítmények esetében: nem egyszerűsített eljárással engedélyezett (indikációval, lásd később) OGYI-HG-XXX/YY egyszerűsített eljárással engedélyezett OGYI-HGAL-XX/Yz pl. C6 vagy D200
Címke: általános szabályok Gyógyszer külső csomagolása nem lehet összetéveszthető már forgalomba hozatalra engedélyezettel Alkaloida: mind egyforma akart lenni... a gyártó logo-ján és a használatra utaló piktogramon kívül más ábra nem lehet libegő szoknyájú nőalak hormonpótló tablettán
Címke: a külső csomagolás tartalma 1 Név, hatáserősség, gyógyszerforma (Ha csecsemőnek, gyermeknek) a hatóanyag(ok) nemzetközi szabadnevét (max. 3 h.a.-ig), mennyisége a csomagolásban lévő adagok száma biológiai hatással rendelkező segédanyagok EU útmutató felsorolása
Címke: a külső csomagolás tartalma 2 parenterális, lokális, szemészeti készítmény: az összes segédanyag! az alkalmazás módja „A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó” különleges figyelmeztetés ha kell lejárati idő (év, hó, nap) különleges tárolási utasítás
Címke: a külső csomagolás tartalma 3 a fel nem használt gyógyszer ártalmatlanítására vonatkozó rendelkezések (ha vannak) a forg. hoz. eng. jogosultja (képviselője) neve, címe a forg. hoz. eng. száma a gyártási tétel száma VN esetében a felhasználási utasítások
Braille A külső csomagoláson – ha nincs, a közvetlenen – Braille írással fel kell tüntetni: gyógyszernév hatáserősség (ha több is van!)
Mi van a közvetlen csomagoláson? Elvben minden Külön szűkített lista bliszterre és kis közvetlen csomagolásra (pl. ampulla, injekciós üveg)
Homeopátiás gyógyszer címkéje A törzsoldat(ok) neve és a higítás foka Aconitum D12 Gyógyszerforma, kiszerelés-méret A forg. hoz. eng. jogosult adatai az alkalmazás módja lejárati idő (év, hó, nap) Forg. hoz. eng. száma, gyártási tételszám „HOMEOPÁTIÁS GYÓGYSZER JÓVÁHAGYOTT TERÁPIÁS JAVALLAT NÉLKÜL” „KERESSE FEL ORVOSÁT, HA TÜNETEI TOVÁBBRA IS FENNÁLNAK”
Radioaktív gyógyszer címkéje Különleges szabályok vannak, itt nem részletezzük
Alkalmazási előirat és betegtájékoztató = kísérőiratok, 1 Az alkalmazási előirat a szakembernek (orvos, gyógyszerész) szól fejezeteit, szerkezetét a jogszabály írja elő (a gyógyszer adatainak összefoglalása, az EU-ban Summary of Product Characteristics SmPC) egyes fogalmaira az Európai Gyógyszer-könyv Standard Terms, más részeire EU terminológia QRD Template vonatkozik (minden hivatalos nyelven!)
Gyógyszerkompendium Az alkalmazási előiratok gyűjteménye, az OGYI évenként kiadta könyv alakban Ma már az OGYI honlapján http://www.ogyi.hu (a Gyógyszerinformáció, majd a Gyógyszer-adatbázis részben)
Alkalmazási előirás, 1 Igen részletesen a rendelet 2. mellékletében GYÓGYSZERNÉV minőségi és mennyiségi ÖSSZETÉTEL (hatóanyag) GYÓGYSZERFORMA (folytatás)
Alkalmazási előirás, 2 KLINIKAI JELLEMZŐK javallat, adagolás (kor, stb.), ellenjavallat, figyelmeztetés (pl. máj-betegségek), interakciók, terhesek/szoptatók, gépjárművezetésre gyakorolt hatás, mellékhatások, teendők túladagolás esetén (folytatódik)
Alkalmazási előirás, 3 FARMAKOLÓGIA -dinámia, -kinetika, a preklinikai biztonsági vizsgálatok GYÓGYSZERÉSZETI segédanyagok felsorolása, inkompatibilitások, felhasználhatósági időtartam, tárolás, a csomagolás típusa és a kiszerelések, a megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A FORG. ENG. JOGOS. adatai
Alkalmazási előirás, 4 A FORG. HOZ. ENG. SZÁMA A FORG. HOZ. ENG. ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK KELTE A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK KELTE (Várható sugárterhelés) (a radioaktív gyógyszer elkészítési útmutatója)
Betegtájékoztató, 1 Ez a betegnek szól. Tartalma az alkalmazási előiraton alapul, de „a beteg nyelvén” Minden esetben mellékelni kell, hacsak a szükséges adatok a címkén nem szerepelnek Tartalmát a vonatkozó EüM rendelet szabja meg
Betegtájékoztató, 2 Gyógyszernév, hatáserősség, gyógyszerforma, ha kell: utalás arra, hogy csecsemőnek/gyermeknek való. Egy hatóanyag és fantázianév esetén a hatóanyag nemzetközi szabadneve is terápiás csoport és javallatok (érthetően!)
Betegtájékoztató, 3 ellenjavallatok, óvintézkedések, gyógyszer- és egyéb kölcsönhatások alkohol, dohány, élelmiszerek adagolás, az alkalmazás módja és gyakorisága a kezelés időtartama, ha azt korlátozni kell, mi a teendő, ha elfelejt egy adagot bevenni
Betegtájékoztató, 4 ajánlás az orvossal-gyógyszerésszel való konzultációra mellékhatások, mi a teendő, jelezze az orvosnak-gyógyszerésznek hivatkozás a címkén lévő lejárati időre, tárolási intézkedések, a bomlás jelei hatóanyag neve és mennyisége, segédanyagok felsorolása (kiemelve a biológiai hatással bírók!)
Betegtájékoztató, 5 A forg. hoz. eng. jogosult neve, címe, ha 3-ik országban, akkor képviselőjének neve, címe az EGT-ben, a gyártó neve-címe (ha különbözik) Neve más EGT-tagállamokban (!) a legutolsó átdolgozás ideje
Betegtájékoztató, 6 Az érthetőség érdekében beteg-célcsoportokat kell bevonni, s velük konzultálni az érthetőségről („readability test”, közösségi eljárásban /lásd később/ ezt csak a referencia-tagállamban!) Radioaktív és hagyományos növényi gyógyszer betegtájékoztatóján más adatok is (utóbbit lásd később)
Betegtájékoztató, 7 A betegtájékoztatót a forgalomba hozatali engedély jogosultja a vakok és gyengénlátók szervezetei részére Braille írással is rendelkezésre bocsátja
Gyógyszerek osztályozása a kiadhatóságuk szerint
A gyógyszerek „osztályozása” Mi ez? (EU-terminológia) Korábban: „kiadhatóság” Még korábban: „rendelhetőség” Az OGYI állapítja meg – szakmai szempontok alapján – a forgalomba hozatali engedélyben Semmi köze az OEP-támogatáshoz! (sokan összekeverik!)
A gyógyszerek osztályozása (Gyógyszertörvény:) az adott gyógyszerre vonatkozó, a forgalomba hozatali engedélyben magisztrális gyógyszer: a Gyógyszer-könyvben, a FoNo-ban rögzített besorolás, amely szerint a gyógyszer orvosi rendelés alapján vagy e nélkül szerezhető be
Gyógyszer kiadhatósága Orvosi rendelvény nélkül is VN Csak orvosi rendelvényre - Ismételhető (EU-lehetőség, nálunk nincs) - Korlátozás nélkül V - Különleges, 2 példányos - Csak adott szakterületre korlátozott
A VN: VN, de csak gyógyszertárban VN, erre engedélyt kapott üzletekben is utóbbi: EüM r. mellékletében a gyógyszercsoportok. „Veszélyesebb” gyógyszerek esetében csak a kisebb hatáserősségek vagy kiszerelések
Különleges, 2 példányos vényre Kábítószerként ( ) vagy pszichotróp anyagként () KP minősített gyógyszerek valószínű a visszaélés vagy illegális használat H olyan új hatóanyag, hogy óvatosságból ide sorolják Ú
Mit jelent a „bizonyos szakterületen való alkalmazás” A kezelés állandó szakorvosi felügyeletet igényel SZ A diagnózis szakorvost igényel, az utókezelés nem (járóbeteg-ellátásban) J Csak járóbeteg- (rendelőintézet”) vagy fekvőbeteg-szakellátást („kórház”) biztosító szolgáltatók körülményei között alkalmazható I
Besorolási szempontok, 1 Mikor lesz V? Orvosi felügyelet nélküli alkalmazásuk veszélyt jelent Gyakran használják helytelenül Új, kevésbé ismert hatóanyag parenterális
Besorolási szempontok, 2 Mikor lesz KP (H, U…)? Külön jogszabály szerinti kábítószer-listán (K1 , K2) vagy pszichotróp-listán (P2) helytelen alkalmazásuk veszélyt, hozzászokást jelent Gyakran használják illegálisan Új, kevésbé ismert hatóanyag
Besorolási szempontok, 3 Mikor lesz SZ? Járóbetegnek, de olyan súlyos mellékhatásokkal járhat, hogy a kezelés teljes időtartama alatt szakorvos felügyelete kell Mikor lesz J? Járóbetegnek, a diagnózishoz szakorvos vagy megfelelő diagnosztikával rendelkező intézmény kell, de az utókezelést háziorvos is felügyelheti
Besorolási szempontok, 4 Mikor lesz I? Vagy fekvőbetegnek, vagy járóbetegnek, de utóbbi esetben olyan a kezelés, amit csak rendelőintézeti vagy fekvőbeteg-szakellátó körülményei között lehet végezni pl. citosztatikus keverékinfúzió: bemegy, hányáscsillapító injekció, ledől, 2 órán át a keverékinfúzió, még egy órát fekszik, hazamegy, mindezt 3 naponként…
Besorolási szempontok, 5 Mikor lesz VN? Aminek használata (mellékhatások, előző kritériumok, stb.) veszélytelen – azaz nem állnak fenn az előző kritériumok! Kivételesen lehet: „vényköteles lenne”, de (ha van: a legkisebb csomagolása) vény nélküli (lásd NITROMINT)
Még néhány szabály a forgalomba hozatali engedélyezésről
A forgalomba hozatal engedélyezési eljárás EGT-n kívüli ország eredményei akkor fogadhatók el, ha az eljáró hatóság meggyőződött, hogy azok végrehajtása és ellenőrzésük gyakorlata megfelel az EU-énak Az eljárás típusától függő államigazgatási határideje van de az óra visszakérdezéskor „megáll”!
A beadványok titkosak A gyógyszer-engedélyezés során keletkezett iratokba betekinthet és azokról másolatot készíthet: benyújtó és képviselője közfeladatot ellátó hivatalos szerv, ha ez a feladathoz szükséges más senki! A forgalomba hozatali engedély alapadatai viszont nyilvánosak!
EüM r. melléklete Itt vannak felsorolva a gyógyszerek színezésére használható anyagok