Miért adjunk minden diabetesesnek statint? Dr. Palik Éva Semmelweis Egyetem III. Sz Belgyógyászati Klinika

Ischaemiás szívbetegség miatti halálozás Magyarországon és az Európai Unióban (2004. május előtti 15 tagállam)

Atherosclerosis: multifaktoriális betegség Figure 3 Traditional risk factors include age, male sex, dyslipidemia, hypertension, smoking, and diabetes. More recently identified risk factors include obesity and a sedentary lifestyle. KW: CHD, risk factor, obesity, diabetes, BP, smoke, lipid

A koszorúsér-betegség rizikófaktorai Figure 4 The relative risk for coronary heart disease (CHD) associated with each of the major risk factors is well known. The risk factors in order of importance are diabetes, hypertension, smoking, dyslipidemia and obesity. KW: CHD, risk factor, obesity, diabetes, BP, smoke, lipid

Vulnerabilis plakk Figure 15 Macrophages play a key role in the formation of a vulnerable plaque. This is achieved because they: liberate cytokines, which cause vascular wall inflammation; produce Tissue Factor (TF), which results in further cell recruitment; decrease fibrous cap resistance. KW: arterial wall, atherogenesis, foam cell, plaque, macrophage, fibrous cap, inflammation, tissue factor

Plakk ruptura Figure 21 Plaque rupture produces occlusive thrombosis. The occlusion may be partial (such as a wall thrombus, which is fibrin- and platelet-rich) and gives rise to unstable angina, or complete myocardial infarction (the thrombi of which are thrombin-rich). Partial occlusions are prone to embolization and, as such, can give rise to distal occlusions. KW: arterial wall, atherogenesis, macrophage, thrombus, inflammation, metalloproteinase, vulnerable plaque, fibrous cap

Kicsi sűrű (small dense) LDL szerepe Figure 44 The accumulation of abnormal lipoprotein particles (e.g. Lp-B:C-III) results in abnormal VLDL, which is rich in apo C-III. The enzymatic breakdown of this abnormal VLDL produces large amounts of small dense LDL instead of large buoyant LDL. Small dense LDL is poorly recognized by the LDL receptor (the first part of the usual metabolic pathway) and, instead, it is recognized by non-regulated scavenger receptors on the surface of macrophages, which ingest it and eventually transform into foam cells. Thus, small dense LDL is more atherogenic, making the individual more susceptible to AS. Small dense LDL is common in diabetes, metabolic syndrome or combined dyslipidemia. KW: lipids, lipoprotein, sdLDL, small dense LDL

A diabetes prevalencia növekedése Világszerte az egyik leggyakoribb megbetegedés Az egyik leggyakoribb halálok a fejlett országokban A betegek mintegy ¾-e kardiovaszkuláris betegség következtében hal meg 2007-ben több, mint 246 millió cukorbeteg világszerte A diabetes incidenciája nő – 2025-re 380 millió cukorbeteget jósolnak Európában megduplázódik 2025-re a délkelet-ázsiai régióban lakik majd a legtöbb cukorbeteg (mintegy 82 millió fő). A legmagasabb prevalencia viszont továbbra is Észak-Amerikában várható. Adapted from International Diabetes Federation website.

MI-t követő túlélés diabeteses és nem diabeteses férfiak és nők körében (Minnesota Heart Survey) 100 90 80 70 60 50 40 0 10 20 30 40 50 60 n=1628 Hónapok MI után Férfiak Túlélés (%) n=228 0 10 20 30 40 50 60 100 90 80 70 60 50 40 n=156 Nők Túlélés (%) n=568 Hónapok MI után A Minnesota Heart Survey során akut infarktus után a halálozás diabetesesekben 6 év utánkövetés során 40%-kal magasabb volt, mint nem diabetesesekben. A különbség nők esetében volt különösen nagy. Úgy tűnik a nők diabetes esetén elveszítik a nem adta védelmet a kardiovaszkuláris betegségek szempontjából Adapted from Sprafka JM et al. Diabetes Care 1991;14:537–543.

A zsírszövet, az inzulinrezisztencia és az endothel dysfunctio összefüggései The links between adipose tissue mass and both insulin resistance and endothelial dysfunction. ACRP30-adipocyte complement-related protein; FFA—free fatty acid; IL-6—interleukin-6; PAI-1—plasminogen activator inhibitor-1; TNF-à—tumor necrosis factor-à.

A metabolikus szindrómával együtt járó eltérések együtt hatva az atherosclerosis kialakulásához vezetnek. A betegség eleinte tünetmentesen van jelen, de a kórkép progressziójával kialakulhatnak az akut kardiovaszkuláris események

Schematic overview of lipoprotein metabolic pathways in type 2 diabetes. Increased endogenous very-low-density lipoprotein (VLDL) production, elevated postprandial triglyceride (TG) concentrations, and impaired endothelial lipoprotein lipase (LPL) activity lead to raised plasma concentrations of TG-rich lipoproteins (LP). High TG-rich lipoprotein concentrations increase the transfer of TG to low-density lipoprotein (LDL) and high-density lipoprotein (HDL), and simultaneous transfer of cholesteryl esters (CE) from LDL and HDL to TG-rich lipoproteins, mediated by cholesteryl ester transfer protein (CETP). Hydrolysis of core TG by hepatic lipase (HL) produces small, dense (lipid-poor and protein-enriched) LDL that are modified (eg. by oxidation or glycation). Similarly, small, dense HDL particles are produced that have a higher catabolic rate and may be dysfunctional with regard to reverse cholesterol transport. IDL, intermediate-density lipoprotein; FA, fatty acids.

Lipid profil diabetesben (1): UKPDS 6 Nő 4 p<0.001 (232) (154) 5.8 3.8 Ffi (224) (147) FFi 5.6 3.6 (216) (139) 5.4 3.4 (208) (131) The typical lipid pattern in the population with diabetes (n=2139) compared with no diabetes (n=52) from the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)1 show a pattern of relatively unaltered total cholesterol, an increased LDL-C in women, low HDL-C and hypertriglyceridaemia.1 Reference 1. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Care 1997;20:1683–1687. Copyright © 1997 American Diabetes Association. Adapted from Diabetes Care 1997;20:1683–1687, with permission from The American Diabetes Association. no DM no DM 5.2 no DM no DM 3.2 DM DM DM DM (201) (124) 5 3 (193) (116) Total koleszterin [mmol/L (mg/dL)] LDL-C [mmol/L (mg/dL)] DM diabetes mellitus UKPDS. Diabetes Care 1997;20:1683-1687.

Lipid profil diabetesben (2): UKPDS 1.6 2 Ffi Nő (62) nő (177) p<0.001 p<0.001 p<0.001 1.8 (159) 1.4 (54) 1.6 (142) Ffi 1.4 p<0.02 1.2 (124) (46) The typical lipid pattern in the population with diabetes (n=2139) compared with no diabetes (n=52) from the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)1 show a pattern of hypertriglyceridaemia, low HDL-C, relatively unaltered total cholesterol and an increased LDL-C in women.1 Reference UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Care 1997;20:1683–1687. Copyright © 1997 American Diabetes Association. Adapted from Diabetes Care 1997;20:1683–1687, with permission from The American Diabetes Association. no DM no DM 1.2 no DM (106) DM no DM DM DM DM 1.0 1 (39) (89) HDL-C [mmol/L (mg/dL)] Triglycerid [mmol/L] DM diabetes mellitus UKPDS. Diabetes Care 1997;20:1683-1687.

A metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumai (IDF 2005) Centrális obesitas ( ≥94 cm férfiak és ≥80 cm nők) mellett a következő négy faktor közül bármelyik kettő jelenléte: emelkedett TG koncentráció: >1,7 mmol/l vagy e kóros lipidparaméter miatt folytatott specifikus kezelés alacsony HDL-C koncentráció: <1,03 mmol/l (férfiak) és <1,29 mmol/l (nők) esetében vagy e kóros lipidparaméter miatt folytatott specifikus kezelés emelkedett vérnyomás: systolés érték ≥130 Hgmm vagy diastolés érték ≥85 Hgmm vagy korábban diagnosztizált hypertonia miatt folytatott kezelés emelkedett éhomi vércukor koncentráció: ≥5,6 mmol/l vagy korábban diagnosztizált 2-es típusú diabetes mellitus OGTT elvégzése javasolt 5,6 mmol/l feletti éhomi vércukorértéknél, de nem szükséges a szindróma diagnosztizálásához.

Célértékek diabetes mellitusban és metabolikus szindrómában - Éhomi vércukor <6,0 mmol/l*, Postprandiális vércukor <7,5 mmol/l*, HbA1c: <6,5%* -Vérnyomás:<130/80 Hgmm, proteinuria (>1 g/nap) esetén: <125/75 Hgmm - Összkoleszterin <4,5 mmol/l, LDL-C <2,5 mmol/l - Ha életmódváltoztatás nem elég a célértékek eléréséhez, akkor gyógyszeres kezelés javasolt. *2-es típusú diabetes mellitus esetén A metabolikus szindróma magas kardiovaszkuláris rizikójú állapot, ezért fontos az egyes metabolikus eltérések célértékig történő kezelése. Az ábra a legutóbbi Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia ajánlásait tartalmazza. Magyar Terápiás Konszenzus konferencia, 2007 november

ESC 2007: Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases Dyslipidaemia Emelkedett LDL és alacsony HDL szerepe Statinok az elsőként választandó szerek diabeteses betegek dyslipidaemiájának kezelésében (IA) Diabetes + CVD esetén statinkezelés kell a kiindulási LDL-től FÜGGETLENÜL, cél: 1,8-2 mmol/l (IB) T2D CVD nélkül: statin 3,5 mmol/l LDL felett (IIB) T1D 40 é felett statin megfontolandó (IIC) HyperTG esetén először a statin emelendő, de szóba jön kombináció is (IIB)

Primer prevenció AFCAPS/TexCAPS: 20-40 mg lovastatin vs placebo, diabetesesekben a rizikócsökkenés nem volt szignifikáns (RR 0.56) ALLHAT-LLT: 40 mg pravastatin, T2D RR 0.86 HPS: simvastatin 40 mg – DM RR 0.74 (CI 0.64-0.85) PROSPER: pravastatin 40 mg – DM RR 1.23 ASCOT-LLA: atorvastatin 10 mg – DM RR 0.84

Szekunder prevenció 4S – RR 0.50 (CI 0.33-0.76), abszolút rizikócsökkenés 23%! CARE – pravastatin 40 mg, DM RR 0.78 (8%) HPS – DM RR 0.89 (4%) LIPID – pravastatin 40 mg, DM RR 0.84 LIPS – 80 mg fluvastatin DM RR 0.53 (16%) Post-CABG – lovastatin ± cholestyramin, DM RR 0.53 PROSPER - DM RR 1.26

Milyen arányban kapnak statint azok, akiknek erre szükségük lenne? U S A 14% 100 hypercholesterinaemiás beteg közül 14 kap lipid csökkentőt Circulation 2003;107:2185

REALITY VIZSGÁLAT 2004 A legalább egy éve folyamatosan koleszterinszint- csökkentő gyógyszeres kezelés mellett a betegek milyen arányban érik el a koleszterin-célértéket ? 79% 21% 0% 20% 40% 60% 80% 100% N=440 Nem érte el az összkoleszterin-célértéket Elérte az összkoleszterin-célértéket A folyamatosan , legalább egy éve koleszterinszint-csökkentő kezelésben részesülő betegek csupán 21%-a érte el a Terápiás Konszenzus Konferencia (2003) által kitűzött összkoleszterin célértéket. A 440 beteg 85%-a sztatin terápiát , 10%-a fibrát és 5%-a sztatin és fibrát terápiát kapott a vizsgálat során. A lipidszintcsökkentő kezelések megkezdésekor az átlagos összkoleszterin-szint 6,93 mmol/l volt. Márk L és mtsai. Célértékek elérése lipidcsökkentő kezelés során – Magyarország 2004. Orv Hetil 2005;146:147-52

A kezelt betegek egy része még mindig nem éri el a célértéket 1464 (52%) nem éri el a célértéket a kezdő dosissal 1365 (48%) eléri a célértéket a kezdő dosissal 813 (55%) nem kerül feltitrálásra 651 (45%) feltitrálva Még ha részesülnek is kezelésben, a betegek közül sokan nem érik el a célértéket. Foley és mtsainak vizsgálata, melyet kb. 3000 magas rizikójú, 2.6 mmol/l alatti LDL-C célértékű betegen végeztek, megmutatta, hogy hatékonyabb statinok, mint pl. az atorvastatin megjelenése ellenére a kezelt populáció kevesebb, mint fele éri el a célértéket kezdődózisú statinnal. Az 52% célértéket el nem érő beteg több, mint felét nem titrálták fel. A 651 feltitrált beteg kétharmada a dózisemelés ellenére sem érte el a célértéket. 448 (69%) nem éri el a célértéket 203 (31%) eléri a célértéket †Betegek, akiknek az LDL-C célértéke <2.6 mmol/l (CHD és/vagy diabetes mellitus) és HDL-C értékük ≤ 1.17 mmol/l Foley KA, Simpson RJ, Crouse JR et al. Am J Cardiol 2003;92:79-81

Rho GTPase család Aktin cytoskeleton változásai intracelluláris transzport transmembrán transzport mRNS stabilitás transzkripció Endothel, simaizom, csont, fehérvérsejt…

halálozás - 25% mellékhatás: máj 1.4% izom 0.1% Intenzív vs standard statin kezelés Systematic review, Heart 2007;93:914–921. RCT > 6 hó, ACS vagy stabil CHD 212  6 vizsgálat ACS A to Z PROVE-IT TIMI 22 Stabil CHD IDEAL TNT VASCULAR BASIS REVERSAL mellékhatás: máj 1.4% izom 0.1% halálozás - 25%

Aortic stiffness Önálló rizikófaktor Mind T1, mind T2 DM-ban felgyorsul az artériafal merevvé válása (AGE) Mérése: pulzushullám sebesség (aPWV) Augmentációs index (AIx)

Atorvastatin vs. AGE S Yamagishi et al, Medical Hypotheses (2007) 69 338-340 : fehérjék szerkezeti változása : oxidatív stress, vascularis gyulladás Atorvastatin in vitro gátolja az AGE szignalizációt 10 mg atorvastatin 4 hét után csökkentette az AGE szintet hypercholesterinaemiás 2-es típusú diabetesesekben A csökkenés nem korrelált a lipidváltozásokkal Jobban csökkenti-e a vascularis szövődményeket? Összefügg-e ez a csökkenés az AGE blokáddal? Csökkenti-e a neurodegeneratív betegségek előfordulását? Hatás a melanomára? AGE RAGE

Mellékhatások: statin vs. placebo Silva et al, Clin Ther 2006 január: Meta-analysis 18 kontrollált vizsgálat, 36 062 statin vs. 35046 placebo, 301 374 beteg-év 1017 statin-mellékhatás vs. 811 placebo mh (OR 1.4) Statin secunder prevenció: 1 esemény megelőzéséhez 27 beteget kell kezelni Ha 1000 beteget kezelünk, 37 CV eseményt előzünk meg 5 mellékhatás árán A mellékhatások többnyire enyhék

Köszönöm a figyelmet!