A PCO Syndroma 2010 Dr Tűű László Mens Mentis EC Budapest

A PCO Syndroma jelentősége A felmérések szerint világszerte a nők 5 – 16 %-ban fordul elő Magyarországon ez mintegy félmillió (!) nőt jelent Népegészségügyi kihatásai egyelőre csak találgathatók A jelenleg felismert esetek még csak a jéghegy csúcsa, megfelelő, tartós kezelésben csak nagyon kevesen részesülnek.

PCO Syndroma diagnosztikus kritériumai 1999 kritériumok (mindkettő megléte szükséges) 1. Krónikus anovuláció 2. Hyperandrogenizmus klinikai és/vagy biokémiai jelei, és egyéb kóroki tényezők kizárása 2003 Rotterdami kritériumok (2 a 3-ból) 1. Oligo- és/vagy anovuláció 2. Hyperandrogenismus klinikai és/vagy biokémiai jelei 3. Polycystás petefészek szerkezet és egyéb kóroki tényezők kizárhatók ( CAH , androgen-secernáló tumor, Cushing kór)

A PCO syndroma klinikai megjelenési formái (Rotterdam) NB CVS rizikó PCO I.R Androgének Ovuláció Menses +++ + ++ - Irreg Klasszikus PCOS * -/+ Norm Anov+ PCO + N.androgen Abnorm Hyperandrogen+PCO + Ovul. - -/+ Hyperando + Anov + N.ov Not P C O S +/- N. Androgen + ovul. +PCO

PCO Syndroma differenciál diagnózisa Pajzsmirigy funkció zavar Mellékvesekéreg funkció zavar (Cushing sy., CAH ) Androgén termelő daganat Centrális eredet ( hypogonadotrop hypogonadizmus) Prolaktin termelő hypophysis adenoma (prolactinoma)

Insulin rezisztencia PCO Syndromában Csökkenő inzulin érzékenység Az inzulin leadás és a keringő inzulin mennyisége növekszik Normál glukóz tolerancia van jelen Insulin rezisztencia, kompenzáló hyperinsulinaemiával

Az insulinrezisztencia a 2-es típusú diabétesz alapvető oka 2-es típ. diabétesz tünetei Pancreas kimerülés Vércukor Plazma insulin Hatékony kezelés nélkül az inzulinrezisztencia elkerülhetetlenül vércukorszint emelkedést eredményez, végül a pancreas kimerüléséhez vezet (ami exogén inzulin adását teszi szükségessé). Az előadó megjegyzései : A betegek már évekkel a tünetek fellépése vagy a szövődmények kialakulása előtt inzulinrezisztensek és 2-es típusú diabéteszben szenvedhetnek. Korai stádiumban a pancreas fokozott inzulinszekrécióval kompenzálja az inzulinrezisztenciát. Az inzulinrezisztencia fokozódásával párhuzamosan a pancreas egy ponton túl nem képes tovább kompenzálni (‘kimerül’), ami inzulinhiányt és kontrollálatlan hiperglikémiát eredményez. Tehát, a 2-es típusú diabétesz alapvetően inzulinrezisztencia és következményes bétasejt elégtelenség eredményeként alakul ki. Kapcsolódás a következő diához : Nézzük meg közelebbről a b-sejt elégtelenséget, és hogy ez hogyan viszonyul az inzulinrezisztenciához. Fokozódó inzulinrezisztencia Idő Glitazonok,Metformin Secretagog Insulin

Az inzulin válasz megváltozása inzulin rezisztens állapotban

Inzulin rezisztencia paradoxon: Az ovariumok fokozott reakciója inzulinra. Szemben az egész szervezetet jellemző csökkent inzulin érzékenységgel.

Az inzulin érzékenység alakulása egészséges és PCO Syndromás egyénekben

Az inzulin petefészek működést befolyásoló hatásai Közvetlenül stimulálja a steroidogenesist Stimulálja a 17-hydroxylase-t Stimulálja, vagy gátolja az aromatázt Növeli az LH receptorok számát Serkenti az ováriumok növekedését, a cisztaképzést synergistaként az LH/hCG- vel Növeli az IGF-1 receptorok számát Gátolja az IGFBP-1 termelést Gátolja az SHBG termelést Fokozza a GnRH hatását az LH/FSH-ra Ovárium Ovárium és zsírszövet Ovárium és máj Hypothalamus/hypophysis

Ovariális steroid termelés LH IGF-1 / ins. Theca sejt Cholesterol 17 hydroxylase 17-20 Lyase Pregnenolone 17 OH-Pregnenolone DHEA Testosteron 17 OH-Progesterone Androstenandion Progesterone Granulosa sejt Estrone FSH estradiol

SHBG Obezitás Inzulin Szabad tesztoszteron IGF-1 5-alfa reductase fokozott aktivitása Szabad tesztoszteron IGF*** insulin like growth factor

A rendellenes hormonális feedback mechanizmusa LH FSH Nem ciklikus ösztrogén Krónikus anovuláció folliculus érés Perifériás aromatizáció a stroma és theca sejtek stimulációja Ciklikus ösztrogén Zsírszövet Ovarialis androgén Androgén túlhatás Mellékvese eredetű androgének

SHBG csökkenés atresia testsúlynövekedés Növekvő inzulin Insulin receptor szintű zavar IGFBP-I **** csökkenés Theca (IGF-I) Szabad ösztradi- ol emelkedése Szabad tesztoszteron növekedése Magas LH Alacsony FSH hirsutismus Androstenandion emelkedés Növekvő Tesztoszteron hatás Endometrium cc. Estrone emelkedés IGFBP*** insulin like growth factor binding protein

Lipid és lipoprotein változások PCO syndromában ACCESS Medical Group D220/PCOS CME Slide Kit November 22 2002 Lipid és lipoprotein változások PCO syndromában Emelkedett LDL cholesterin Emelkedett trigliceridek Csökkent HDL cholesterin Csökkent apolipoprotein A-I Csökkent fibrinolyticus aktivitás Lipid and Lipoprotein Abnormalities in PCOS. Women with PCOS have many abnormalities in lipid and lipoprotein profiles, including elevated levels of triglycerides, and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and low levels of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and apolipoprotein A-I.1 Reports cite the most characteristic lipid abnormality in women with PCOS to be decreased levels of HDL2. The combination of elevated triglycerides and decreased HDL is strongly linked with cardiovascular disease.2 Some authors recommend that HDL cholesterol be measured during routine cholesterol screening in women with PCOS.1 Another common finding in women with PCOS is impaired fibrinolytic activity, as assessed by measurements of elevated levels of circulating plasminogen activator inhibitor levels, a potent inhibitor of fibrinolysis. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor have been shown to predict the occurrence of myocardial infarction.2 References 1. Lobo RA, et al. Ann Int Med. 2000;132:989-993. 2. Hopkinson ZE, et al. BMJ. 1998;317:329-332. Lobo RA, et al. Ann Int Med. 2000;132:989-993. Hopkinson ZE, et al. BMJ. 1998;317:329-332.

PCOS és kardiovaszkuláris megbetegedések Nurses Health Study: 82439 eset követése 14 éven át. A rendszertelenül menstruáló nők esélye: Koszorúsér betegségre 1,5-ször magasabb Fatális kimenetelű myocardialis infarctusra 1,9-szer magasabb JCEM 2002; 87:2013

A metabolikus syndroma korcsoportra illesztett prevalenciája 106 PCO syndromás beteg valamint egészséges kontrollok esetében (NHANES III, 1988-1994) Apridonidze, T. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1929-1935 Copyright ©2005 The Endocrine Society

A PCO Syndroma távolabbi egészségügyi kihatásai Az inzulin rezisztencia/ hyperinsulinaemia tartós jelenléte mellett várható következmények: vérzsír eltérések magasvérnyomás betegség szív érrendszeri megbetegedések daganatos betegségek túlsúly szénhidrát anyagcsere-zavar ( DM, IGT)

6 hónapos OAC kezelés hatása az inzulin érzékenységre

A MI rizikójának alakulása korábbi antikoncipiens szedés után

A belgyógyászati kezelés lehetőségei PCO Syndromában Az inzulin érzékenységet bizonyítottan javítani képes életmódi elemek bevezetése: Táplálkozás ( rendszeresség, szénhidrát bevitel, GI) Testsúly optimalizálás ( kívánatos zóna BMI :20-24) Testmozgás (legalább heti 3x30 perc ) Stress kezelés Az inzulin érzékenységet javítani képes / a hyperinzulinaemiát mérsékelni képes gyógyszeres kezelés: Metformin Glitazonok Gliptinek GLP-1 analógok?

A kezelés hatása a diabetes incidenciára Placebo Metformin Életmód diabetes incidencia 11.0% 7.8% 4.8% (% évente) Az incidencia csökkenése --- 31% 58% placebohoz viszonyítva Szükséges betegszám ---- 13.9 6.9 1 eset megelőzéséhez 3 év alatt The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002

A PCOS kiegészítőkezelési lehetőségei További kiegészítő kezelés lehet szükséges egyes tünetek stagnálása miatt Menzesz szabályozása Acne Szőrösség Fogamzásgátlás, vagy éppen a teherbeesés elősegítése Sebészi beavatkozás csak esetleges utolsó próbálkozásként jön szóba, ha más terápiás lehetőségek kimerültek!

Metformin PCO Syndromában Csökkenti a korai vetélések gyakoriságát Javítja az ovulációt Csökkenti az androgén hormonok szintézisét Csökkenti a gesztációs diabetesz rizikóját, a magzati makroszómia előfordulását Valószínűleg csökkenti a pre-eclampsia, az eclampsia, HELLP syndroma kockázatát Nem teratogén! Nem befolyásolja hátrányosan a magzati növekedést, fejlődést

Gyógyszeres kezelés: Insulin senzitizerek (Metformin) Potenciális előnyök ↑ glukóz tolerancia ↑ insulin érzékenység ↓ serum lipid szintek ↑testsúlycsökkenés/stabilizáció Javuló zsíreloszlás ↓vérnyomás ↓ androgén szintek A ciklus helyreállítása A diabetes kialakulásának lassítása. Potenciális hátrányok Gasztrointesztinális tünetek a betegek 1/3-ban Rossz közérzet Csökkent folsav és B12 vitamin felszívódás Laktátacidózis

OAC vs. Metformin PCO syndromában

Nem típusos PCO syndroma (ovuláció+normandrogenaemia ) Szignifikánsan alacsonyabb a progesztron szint a korai luteális fázisban. Ez közrejátszik a kívánt terhességek elmaradásában.

PCOS inzulin rezisztencia nélkül ? jellemző tulajdonságok: Általában vékony alkat Normoglycaemia,norminzulinaemia Fokozott ovarialis inzulin érzékenység ( nincs definitív hyperinsulinemia! ).

Az ovuláció/fertilitás helyreállítása PCO syndromában A hyperinzulinaemia csökkentése sarokpontja a PCOS kezelésének A testsúlycsökkentés, diéta, testmozgás („életmódváltás”) önmagában elegendő lehet az élettani ciklus helyreállításához 5 - 10% körüli testtömeg csökkenés bizonyítottan javítja a termékenységet Helyes lenne, ha ez lenne az elsővonalbeli kezelés PCO syndromában Vannak bizonyítékok a metformin kezelés hatékonyságára monotherápiában illetve kombinációban clomiphen citráttal. Bizonyítékok vannak arra is, hogy a metformin kezelés folytatása a koraterhességben biztonságos, és csökkentheti a korai vetélések előfordulását. Próbálkozások történtek/történnek az inzulin érzékenységet kedvezően befolyásoló más gyógyszerek ( glitazonok), illetve az inzulin elválasztás ütemét befolyásolni képes gyógyszerek( gliptinek) therápiás helyének meghatározására. PCO Syndroma mellett növekszik a túlstimuláció, vagy ovarium hyperstimuláció veszélye !

Termékeny az ovuláló PCO syndromás beteg? Ezen betegeket tulajdonképpen fertilisnek kéne nyilvánítani, de több vizsgálat is az jelezte, hogy az ovuláló PCO syndromás betegeknek sérül a luteális fázisa (Joseph H etal 2002).

Korábbi metformin kezelés Metformin kezelés mellett Terhességek kimenetele 125 PCO Syndromás betegnél McNemar S=148.4, p<0.0001 Sp.AB 14% Élveszülés 86% Sp.AB 68% Élveszülés 32% Korábbi metformin kezelés Nélkül 152 terhesség Metformin kezelés mellett 148 terhesség

A terhesség kimenetele 173 PCO Syndromás beteg esetében McNemar S=64.1, p<0.0001 Sp.AB 60% Élveszülés 35% Egyéb 5% Sp.AB 24% Élveszülés 76% Korábbi metformin kezelés nélkül 197 terhesség Metformin kezelés után 88 terhesség

A terhesség kimenetele 300 PCO Syndroma miatt metforminnal kezelt beteg esetében Sp.AB 15% Élveszülés 85%

A metformin csökkenti a vetélés esélyét PCO Syndromában azáltal, hogy csökkenti a PAI-1 aktivitását, mely a vetélések független rizikófaktora, Ez szorosan összefügg az insulinszinttel, az insulin érzékenységgel és a triglycerid szintekkel. Ez különösen lényeges PCO syndromában ahol a 4G4G PAI-1 homozygota állapot előfordulása sokkal gyakoribb, mint egészséges egyénekben.

A terhességet megelőző Fokozott inzulin produkció Csökkent fizikai aktivitás  A terhességet megelőző Inzulin rezisztencia PCOS  Túlsúly A terhesség által okozott inzulin rezisztencia  a terhességben fokozott inzulin igény Fokozott inzulin produkció Csökkenő béta sejt kapacitás  Glukóz intolerancia  Gesztációs diabetes  2-es típ. diabetes Hyperinsulinemia Anyai testsúlynövekedés  macrosomia  korai vetélés ( 1.trimeszter) Terhességi hypertonia  Pre-eclampsia  Magas PAI-Fx

Csökkenő inzulin igény Csökkenő inzulin rezisztencia Insulin érzékenységet javító kezelés (Metformin) Csökkenő inzulin igény Béta-sejt védelem Csökkenő inzulin rezisztencia Élettani vércukor •Csökkenő GDM valószínűség •2-es típusú diabetes megelőzése

A gesztációs diabetes prevalenciája A GDM prevalenciája MEGKÉTSZEREZŐDÖTT (Kaiser, Colorado 1994-2002 között (2.1%4.1%), országos átlag 3-8%. A GDM estek >50%-ában 5 éven belül diabetes mellitus ( T2DM) alakul ki A GDM összefüggésben áll a veleszületett rendellenességek nagyobb gyakoriságával, valamint a gyermekkori növekedés és glukóz reguláció zavarával.

Gesztációs Diabetes előfordulása 40 PCO Syndroma miatt kezelt betegnél X2 =4.3, p=0.039 McNemar S=8.3, p=0.039 GD 13% GD 31% Korábban metformint nem kaptak (52 terhesség) Metformin kezelés (40 terhesség)

GD előfordulása metformin Gesztációs diabetes előfordulása metforminkezelt PCO syndromás, valamint kontroll populációban X2 =6.2, p=0.013 GD 7% GD 16% GD előfordulása metformin kezelés után, 121 PCO Syndromás beteg GD előfordulása 251 egészséges kontroll személynél

Gesztációs diabetes metforminnal kezelt PCO Syndromás betegek vs Gesztációs diabetes metforminnal kezelt PCO Syndromás betegek vs.átlaglakosság X2 =0.11, p=0.75 GD 16% GD 17% GD 203 PCO syndromás metformin kezelt beteg 211 élveszülés GD a kontroll populáscióban 230 élveszülés

A 2-es típusú diabétesz epidémiája Az EU-ban több mint 135 millió ember kövér vagy túlsúlyos1 A felnőtt lakosság több mint fele túlsúlyos1 A felnőttek 30%-a klinikailag obez1 Animáció: A bal egérgomb egymás utáni nyomogatásával sorban jelennek meg az ábrarészletek. A 2-es típusú diabétesz járványszerű méreteket ér el, összefüggésben az elhízás terjedésével és az egyre „civilizáltabb” életmóddal. Az előadó megjegyzései : A 2-es típusú diabétesz a diabéteszes esetek 90%-át teszi ki.1 A 2-es típusú diabétesz fokozódó incidenciáját a populáció elöregedésének, a „civilizált” életmódnak és még inkább az elhízás terjedésének tulajdonítjuk. A 2-es típusú diabéteszes betegek 80%-a kövér a diagnózis felállításának idején.2 A 2-es típusú diabétesz egy néma, progresszív betegség – gyakran nem kerül felismerésre a szövődmények kialakulása vagy a tünetek megjelenése előtt. Tünetek akár csak 10 évvel a betegség kezdete után manifesztálódnak. Ezért fontos minél korábban kiszűrni azokat az embereket, akik fokozottan veszélyeztetettek a betegség kialakulása szempontjából. Kapcsolódás a következő diához: Hogyan jelentkezik ez a járvány az alapellátásban? És hogyan viszünk változást betegeink életébe? References 1. Presidency of the Council of the European Union. Diabetes – Information by the Presidency. 9808/04 May 2004. 2. King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. British Diabetes Association, 1996. 1. International Obesity TaskForce. Obesity in Europe. 2002. 2. Presidency of the Council of the European Union. Diabetes – Information by the Presidency. May 2004. 46

A 2-es típusú diabétesz epidémiája A 2-es típusú diabétesz prevalenciájának növekedése Európában 2002 és 2012 között2 2002 2005 2012 32% Animáció: A bal egérgomb egymás utáni nyomogatásával sorban jelennek meg az ábrarészletek. A 2-es típusú diabétesz járványszerű méreteket ér el, összefüggésben az elhízás terjedésével és az egyre „civilizáltabb” életmóddal. Az előadó megjegyzései : A 2-es típusú diabétesz a diabéteszes esetek 90%-át teszi ki.1 A 2-es típusú diabétesz fokozódó incidenciáját a populáció elöregedésének, a „civilizált” életmódnak és még inkább az elhízás terjedésének tulajdonítjuk. A 2-es típusú diabéteszes betegek 80%-a kövér a diagnózis felállításának idején.2 A 2-es típusú diabétesz egy néma, progresszív betegség – gyakran nem kerül felismerésre a szövődmények kialakulása vagy a tünetek megjelenése előtt. Tünetek akár csak 10 évvel a betegség kezdete után manifesztálódnak. Ezért fontos minél korábban kiszűrni azokat az embereket, akik fokozottan veszélyeztetettek a betegség kialakulása szempontjából. Kapcsolódás a következő diához: Hogyan jelentkezik ez a járvány az alapellátásban? És hogyan viszünk változást betegeink életébe? References 1. Presidency of the Council of the European Union. Diabetes – Information by the Presidency. 9808/04 May 2004. 2. King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. British Diabetes Association, 1996. 1. International Obesity TaskForce. Obesity in Europe. 2002. 2. Presidency of the Council of the European Union. Diabetes – Information by the Presidency. May 2004. 47

Összefoglalás Az inzulin rezisztencia PCO syndromában fokozza a diabetes mellitus, valamint a vascularis megbetegedések kockázatát, Kulcsszerepet játszik a PCO syndroma kialakulásában Az inzulin érzékenység javítása (gyógyszer+életmód) Csökkenti a keringő androgének szintjét Javítja az ovulatiot és a fertilitást A PCO syndroma globális egészségügyi probléma Az antikoncipiensek gyorsítják a 2-es típusú DM , illetve a vascularis megbetegedések kialakulását Az inzulin érzékenység gyógyszeres javítása csökkenti a 2-es típusú DM valamint a kardiovascularis megbetegedés kockázatát.