Agydaganatok radio- és kemoterápiás kezelésének lehetőségei Dr.Ing.Molnár Katalin,2012.03.07

Mérföldköveink 1884 - első craniotomia glioma miatt 1896 - első sugárkezelés daganat miatt Képalkotó diagnosztika fejlődése Besugárzási technikák, céltérfogatok Pathológia - molekuláris onkológia Kombinált kezelési lehetőségek: radiokemoterápia, biológiai célzott terápia

A Sugárterápia feladata Az onkológiai betegek 50 (ideális esetben 60) százalékának kezelése. A daganatos szövetekbe elegendően nagy elnyelt dózist juttatva minden osztódásra képes tumorsejtet elpusztítani.

Sugárterápiás indikációk Agyi daganatok kezelése inkomplett resectio után Agyi lymfómák – WBRT PNET tumorok – CSI Agyi áttétek Gerincvelő kompresszió

Céltérfogatok definíciója Időben változó fogalom Jobb képalkotó növeli a GTV, ezzel egyidejűleg viszont csökkenhet a CTV Tumor terjedési minta szövettani jellemzők szerint befolyásolhatja a céltérfogatot Makroscopicus tumor terjedés a microscopicus terjedésre utalhat

GTV, CTV meghatározása GTV – képalkotókkal meghatározható, MR GTV – debulking surgery után kisebb CTV – microscopicus terjedés, képalkotóval nem mindig meghatározható (post mortem tanulmányok, biopsia eredmények, klinikai gyakorlat) CTV – postop képalkotó vizsgálat alapján javasolt, craniotomia után az agy és tu residuum pozíciója változik

Besugárzási technikák WBRT PBRT CSI Telecobalt Lineáris gyorsító n terápia p terápia 2D sugárterv 3D sugárterv 4D sugárterv 5D sugárterv

I.Astrocytic tumours, glioblastoma Low grade astrocytoma – az adjuváns sugárkezelés meghosszabítja az 5 ill.10-éves túlélést 17-33%-kal. High grade astrocytoma postop.irradiáció nélküli túlélési medián mutatója 3.5 hónap Postop.irradiációval 9 hónap. 65Gy leadása után a radionekrózis kialakulásának esélye 18%. Relatív biztonságos dózis az 57Gy.

Pilocytic astrocytoma GI Totális resekció: a sugárkezelés nem indikált Rádioterápia indikált subtotális resectio és inoperábilis tumor esetében A tumorágy ill.tumor térfogata, műtét előtti CT/MR 2cm biztonsági zónával Dóziselőírás – ICRU pont 50-56Gy postop.,58-62Gy inop.tu

Diffuse astrocytoma GII Fibrillary,gemistocytic,protoplasmic astrocytoma Totális resectio, sugárkezelés individuálisan mérlegelendő Sugárterápia indikált subtotális resectio ill.inop.tumor esetében. Tumorágy ill.tu térfogat 2-3cm biztonsági zónával, 50Gy után a célterület csökkentése,1-2cm biztonsági zóna. ICRU pont dózisa 52-60Gy postop.,58-62Gy inop.tu.

Anaplastic astrocytoma, Glioblastoma multiforme Sugárterápia indikált totális resectio,subtotális resectio ill.inoperábilis esetben is. Műtét előtti CT/MR,2-4cm bizt.zóna ICRU pont dózisa 56-60Gy postop.PTV,46-50Gy inop. PTV1,10-20Gy inop.PTV2,összgócdózis 60-64Gy.

Medián túlélés

GBM – terápiás lehetőségek Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma 2005 óta Stupp protokoll szerinti kezelés az arany standard

Tumor terjedés mintázata GBM terjedés az agy fehérállományi traktusai mentén GBM terjedhet az érintett haemispherán belül, a másik haemispherába ill. az agytörzsbe is CTV szélesebb biztonsági zóna felvételével

MR-fúzió agydaganatok besugárzásánál

Céltérfogatok - PET CT

Céltérfogatok meghatározása KS céltérfogat csökkentő hatása CTV koponyán belül GTV kontraszt halmozás alapján CTV Phase 1 = GTV + 2.5 cm ( 40-50Gy) CTV Phase 2 = GTV + 1.5 cm ( 10- 20Gy ) PTV = CTV + 0.5 cm

3-D konformális irradiáció

III. Ependymal tumours Postop. irradiáció javítja a túlélést 45 Gy min. dózis 50-55 Gy javasolt Rest tumor esetén 60Gy Profylaktikus CSI Infratentoriális tumor, nagy malignitásu ependymoma és pozitív likvor cytológia,nem egyértelmű MR lelet esetében low grade-nél is javasolt a CSI.

VII. Tumours of the pineal region Pineocytoma,pineoblastoma Subarachnoidális terjedés esélye 10% A műtöttek 25%-nál postoperációs szem komplikációk Postop. CSI (25-35Gy) kontraverz Germinomák,pinealoblastomák,likvor pozitivitás esetén az irradiáció indikált. Subtotális resectio pinealocytoma esetében és subtotális ill.totális extirpáció pinealoblastoma esetében indikáció.

VIII. Embryonal tumours Medulloblastoma, PNET,ependymoblastoma Neuroaxiális disszemináció 11-43% Hematogén disszemináció 4% - HEP,OSS,MAR,LN met. Prognózis a műtéti radikalitás függvénye Radiosenzitív tumor Postop.irrad 54-55 Gy zadná leb.jama 30-36Gy CSI, gyermekeknél 24Gy

CSI Dóziselőírás 30-36Gy az egész cranio-spinalis tengelyre,tumorágy boost 54-60Gy-ig. Krónikus postirradiációs mellékhatások ténye miatt manapság 23.4-25Gy a standard rizikó típusnál, magas rizikó esetén 30Gy,boost és residuum 60Gy-ig. ICRUpont a laterális mezők közepe és a csigolyatestek hátsó része.

Spinal ependymoma Cervicalis és thoracalis lokalizáció HG esetén profylaktikus CSI javasolt. CSI 30Gy Boost a tumor ágyra 2 csigolyával felette és alatta a tu lokalisatiójának 45Gy-ig Egyes tanulmányok 4 csigolya biztonsági zónát javasolnak cauda lokalisatio esetén a Th6-S2-4 irradiációja 40Gy, tumorágy boost 50Gy-ig.

X. Meningeal tumours Benignus,semimalignus,malignus variánsai Adjuváns irradiáció javasolt G3-4 anapl.meningeómáknál,recidíválódó meningeómáknál,subtotális resectio után,malignus variánsok irradiációja ICRU pont dózisa 50-54Gy postop.,56-60Gy inop.esetben.

XII. Germ cell tumors 50-60%-ban pineális lokalisátió,supraselárisan 30-35% Biokémiai markerok AFP,choriogonadotropín 10% a cranio-spinális terjedés esélye CNS germinoma estén magasdózisú kemoterápia és transplantáció Prof.CSI 25-35Gy kontroverz Pozitív likvor esetében CSI

XIV. Tumours of the sellar region Craniopharyngeoma PTV a tumor térfogata 1-2cm biztonsági zónával Kritikus szervek chiasma opticum, predlzená miecha 50-54Gy

Adenoma kezelése Konzervatív - pituitáris hyperfunkció supressiója- endokrin therápia Sebészet Sugárkezelés subtotális resectio vagy invasív növekedő adenoma esetén ICRU pont dózisa 45Gy

XV. Agyi metastázisok kezelése Teljes koponyaűri irradiáció Opponálló latero-laterális mezők 36 - 40Gy / 20 fr. Fontos az antioedemás kezelés

Gyermekkori agydaganatok kezelése Kemo és radiosenzitívabb 18 hónapos korig a sugárterápia kontraindikált Nemzetközi kezelési protokollok SIOP, POG

Normális szöveti károsodás Sugárártalom célsejtjei az endothelsejtek,az idegrendszer támasztó elemei,az oligodendrogliasejtek Késői szövődmények valószínűségét a kiszolgáltatott összdózis,frakcionálás formája,besugárzott térfogat határozzák meg. Sorosan kapcsolt szerv funkcionális szempontból,az egyes régiók károsodása maradandó deficitet hozhat létre. Szerepátvétel az agyszövetben.

Normális szöveti károsodás-gerincvelő Tolerancia dózis 45Gy Frakcionáció, besugárzott gerincvelőhossz és lokalizációja,szimultán kemoterápia alkalmazása 5% károsodás esély 55Gy felett jelenik meg

Normális szöveti károsodás Agyszövet elfogadott tolerancia dózisa 54Gy TD alatt késői károsodással nem kell számolni Mal.kórképnél 60-66Gy, a késői károsodás kialakulásának esélye 5% IMRT dóziseszkaláció 70Gy

A koponya régióban kontúrozandó rizikószervek Koponya,agy:külső kontúr,agyfelszín Agytörzs Jobb és bal szem Szemlencsék n.opticus,chiasma Fakultatív: hypophysis belső fül

Toleranciadózisok TD5/5 a populáció 5%-ában 5 évvel a kezelés után bekövetkező mellékhatásért felelős dózis. TD50/5 a populáció 50%-ban 5 évvel a kezelés után bekövetkező mellékhatásért felelős dózis.

Toleranciadózisok

Toleranciadózisok TD5/5 a populáció 5%-ában 5 évvel a kezelés után bekövetkező mellékhatásért felelős dózis. TD50/5 a populáció 50%-ban 5 évvel a kezelés után bekövetkező mellékhatásért felelős dózis.

Normális szöveti károsodás Az ősi strukturák érzékenyebbek sugárhatásra és a tumor környezetében is könnyebben alakul ki nekrózis Radiogén károsodás igazolása,CT-MRI alig különbözik a kiújult betegség képétől,funkcionális vizsgálatok,szövettan Mentális hanyatlás oka maga a betegség progressioja,kezelés elmaradása.

Gliózis - recidíva PET CT Diagnosztikus angiográfia MR angiográfia MR spectroscopia: cholín felvétel szerint – a magas anyagcseréjű ill. patol. erezett recidívát a gliózistól el lehet különíteni

Postirradiációs szövettani leletek . Vascularis sclerózis és gliózis, makrofágok irradiáció okozta nekrózis focusában original magnification ×200).

Adjuváns kemoterápia indikációi High grade astrocytoma Ependymoma PNET tumorok

Egyéb kezelések indikációi Magas dózisú kemoterápia és csontvelő transplantáció szóba jöhet PNET és germinomák esetében. Imunterápia – nincs evidencia Bioterápia – vizsgálat tárgya Postoperációs residuum stereotaxiás kezelése Proton terápia

Sugárterápiás és Onkológai Intézet adatai 2006 35 agytumor irrad. 9 stereotaxia 2007 54 agytumor irrad. 5 stereotaxia 2008 29 agytumor irrad. 2009 37 agytumor irrad.

GBM kezelési protokoll 2005.decembere-2010.márciusa között 67 szövettanilag igazolt GBM beteg Kezelés temozolomide protokoll szerint 3-D konformális 6MV X terápia 30x2Gy, napi 75mg/m2 temozolomide-val, heti 5-7 nap, sugárterápia 1-5 napokon, majd adjuváns temozolomide 1-5 napokon, 28 naponként ismételve progressióig

Kezelt GBM betegeink elemzése Kezelt betegek száma 67 Átlag életkor Nemi eloszlás N, F Max. köv. idő 52 hó Átlagos túlélés hó 2 éves túlélési arány % Hematológiai G3-4 toxicitás <1%

Reményeink és kudarcaink

Reményeink Radiokemoterápia klinikailag jelentős túlélési előnyt ad Javul a medián túlélési mutató Az adjuvánsan adott temozolomide-val reménységünk szerint a betegek szignifikáns része hosszú távú túlélő lesz

Adatfeldolgozás IDH1 mutáció kedvezőbb prognózist jelent MGMT DNS-repair enzym, az alkyláló szerek okozta károsodásokat javítja, ha kikapcsolt állapotba kerül – metylálódik, jobb a prognózis Sugárrezisztens agydaganatokban számos őssejt marker expressióját azonosították

Adatfeldolgozás A betegek kora és neme Tumor lokalizációja és mérete Szövettani paraméterek: GFAP, Vimentin, MIB-1, CD 34, P 53 További prognosztikai tényezők: EGFR, 1p19q, MGMT IDH1, CD 133 őssejt marker

Onkoteambe való terjesztés előtti teendők Az agydaganat sugárterápia előtti szövettani elemzése Sterotaxiás biopsia, kivétel az agytörzsi folyamatok biopsiájának problematikája A likvor cytológiai vizsgálata A hematogén szóródási típusú daganatoknál fontos a tüdő, csontok,parenchymatosus szervek staging vizsgálata. Műtét utáni azonnali CT,MR – műtét utáni residuum és agyi oedema megkülönböztetése céljából.

Köszönöm a figyelmet.

Agydaganatok irradiációja Normális szöveti károsodás idegrendszeri tumorok

Krónikus normális szöveti károsodás idegrendszeri irrad. Késői mellékhatás Néhány hónap vagy év múlva Patomechanizmusa vaszkuláris,demyelinizációs,autoimmun, oedematogén Radionekrózis diffúz vagy fokális,kortikális atrophia,pszeudocysta képződés,leucoencephalopathia Komoly,sokszor maradandó,akár letális kimenetelű károsodások

Akut normális szöveti károsodás idegrendszeri tumorok irrad. a sugárkezelés alatt és közvetlenül utána Patomechanizmusa – fokozott vaszkuláris permeabilitás agyödéma diffúz és perifokális Kimenetele uralható,de fatális is lehet

Subacut normális szöveti károsodás idegrendszeri irrad. Korai megkésett Néhány héttel a sugárkezelés után Szomnolencia szindróma Lhermitte szindróma Többnyire teljesen rendeződik Patomechanizmusa korai demyelinizációs kórkép

Normális szöveti károsodás Sugárártalom célsejtjei az endothelsejtek,az idegrendszer támasztó elemei,az oligodendrogliasejtek Késői szövődmények valószínűségét a kiszolgáltatott összdózis,frakcionálás formája,besugárzott térfogat határozzák meg. Sorosan kapcsolt szerv funkcionális szempontból,az egyes régiók károsodása maradandó deficitet hozhat létre. Szerepátvétel az agyszövetben

Normális szöveti károsodás Az ősi strukturák érzékenyebbek sugárhatásra és a tumor környezetében is könnyebben alakul ki nekrózis Radiogén károsodás igazolása,CT-MRI alig különbözik a kiújult betegség képétől,funkcionális vizsgálatok,szövettan Mentális hanyatlás oka maga a betegség progressioja,kezelés elmaradása Kivétel primer agyi lymfomák

Normális szöveti károsodás Agyszövet elfogadott tolerancia dózisa 54Gy TD alattkésői károsodással nem kell számolni Mal.kórképnél 60-66Gy, a késői károsodás kialakulásának esélye 5% IMRT dóziseszkaláció 70Gy

Normális szöveti károsodás WBRT 36/3Gy,40/2.5Gy,50/2Gy Boostkiegészítés is szóba jöhet WBRT 45Gy 5% a toxicitás esélye 2/3 agyi besugárzásnál 50Gy 1/3 agyi besugárzásnál 60Gy

Normális szöveti károsodás-stereotaxia Pontbesugárzás estén 20-22Gy HDR-Al esetén 10-12Gy LDR-Al esetén 50-60Gy Pontbesugárzás esetén az agyidegek és az agytörzs dózisa ne haladja meg a 12(15)Gy mivel ilyen estben 25% az esélye a károsodásnak Frakcionált stereotaxia dózisekvivalencia egyenletek alapján,36-40Gy/1.8-2.0 Biológiailag ekviv.dózis 100Gy

Normális szöveti károsodás-gerincvelő Tolerancia dózis 45Gy Frakcionáció, besugárzott gerincvelőhossz és lokalizációja,szimultán kemoterápia alkalmazása 5% károsodás esély 55Gy felett jelenik meg Palliatív kezeléseknél a 10-12x3Gy dózist a gerincvelő terhelése ne haladja meg

Normális szöveti károsodás-gerincvelő TD perifériás idegek 54Gy Neuroendokrin rendszer funkcionális károsodása koponyabázis besugárzás esetén akár 20Gy-től is lehet. Gerincvelő sorosan kapcsolt szerv A toleranciadózisok elvileg nem változnak IMRT használatával limitált céltérfogatra alkalmazott 10x5Gy esetén a radionekrózis kockázata 50%.