Kemoterápia

Sejtciklus Fázisai: G1 S ( DNS-szintézis) G2 M (mitózis) G0 (nyugalmi fázis)

A kemoterápia célja Az élettartam meghosszabbítása Az életminőség javítása A recidívák áttétek képződésének megakadályozása

A kemoterápia típusai Kuratív Stabilizációs vagy palliatív

A kemoterápia fontossága Ha a daganat tömege eléri a 100-200 mg-ot (kb. 1-2x108 sejt), akkor mikrometasztázisokkal kell számolni. A kemoterápia a mikrometasztázisok ellen is hat. Magyarországon évente kb. 120000 beteg kap kemoterápiát.

A kemoterápia legfőbb hatásai A sejtoszlás gátlása Vérerek képződésének gátlása Jelátviteli rendszer gátlása Sejtfelületi antigének gátlása

A kemoterápia hatékonysága ellen ható tényezők A tumorsejtek heterogenitása A tumorsejtek különböző differenciáltsága A tumorsejtek önálló vaszkularizációra képesek A tumorsejtek gátolni képesek az apoptózist A multidrug resistentia

Apoptózis Programozott sejthalál: az érett sejtek elpusztulnak, helyettük új sejtek képződnek anélkül, hogy a sejtpopuláció nagysága változna. Malignus transzformáció esetén ez az egyensúlyi állapot felborul. A DNS károsodás felismerésében a p53-nak van döntő szerepe. A p53 az emberi daganatok 60 %-ában hibásan működik.

Vaszkularizáltság Az egészséges szövetekben az angiogenezis szigorú ellenőrzés alatt áll. A tumorsejtek képesek az endothelsejtek proliferációját serkenteni. Proteolízis és angiogenezist stimuláló faktorok termelésével éri el a tumorsejt ezt a hatást.

A tumorsejt és a hypoxia A tumorsejtek hypoxiás környezetben ellenállóbbak a kemoterápiával szemben. Elsősorban a cisplatin, a bleomycin és az antracyclinek hatnak kevésbé hypoxia esetén.

Metsztázisképződés gátlása A tumorsejtek leválásának,invazív növekedésének, az erekbe történő betörésnek a gátlása A keringésben történő vándorlás gátlása A befogadó szervben történő letelepedés gátlása Ilyen szerek: proteázok, kollagenázok

Gyógyszerrezisztencia Farmakokinetikai ill. tumorbiológiai okra vezethető vissza A gyógyszer elégtelen felszívódása Aluldozírozás Géninstabilitás miatti többszörös mutációk a daganatsejtben Multidrug resistentia ( MDR gén jelenléte esetén)

A sejtproliferációra irányuló daganatterápia Citosztatikumok: sejtproliferációt gátló szerek Hatás: cytoreductio

A citosztatikus kezelés „szabályai” 1. A tumor tömege és a szervezet élattartama fordítottan arányos A citosztatikum a különböző nagyságú tumorok sejtpopulációinak mindig azonos hányadát és nem azonos számú sejtjét pusztítja el A rezisztens sejtek száma ugyanolyan mutációs ráta mellett is folyamatosan emelkedik

A citosztatikus kezelés „szabályai” 2. 1 g tumortömeg = 109 sejt, ebből 103 rezisztens sejt

Farmakokinetika Gyógyszerhatás=koncentráció x expozíciós idő (CxT) Cytoreductiv hatás= = intracelluláris koncentráció x a sejtben tartózkodás ideje

Farmakobiokémiai tényezők Egyes szerek in vivo metabolikus átalakulás során válnak aktív vegyületté. Citokróm P450: a cyclophosphamidot ez az enzim aktiválja a májban, így válik aktív szerré 5-fluoro-2’-dezoxi-uridilát: az 5-fluorouracil metabolizációjához szükséges

A citosztatikumok molekuláris támadáspontjai 1. DNS 1. Alkilező szerek: keresztkötések jönnek létre ilyen szer: cyclophosphamid, antracyclinek 2. Antimetabolitok: a purin és a primidin bioszintézisét gátolják ( 5-FU, methotrexat) dehidrofoloreduktáz ill. timidilátszintetáz gátlása révén

A citosztatikumok molekuláris támadáspontjai 2. Topoizomeráz I. és II. szükséges a DNS topográfiai átrendeződéséhez a transzkripció, a kromoszómaszegregáció és a replikáció során Ezen enzimek gátlása citosztázist eredményez Ilyen hatású szer: etopozid, doxorubicin,mitoxantron, aktinomycin, irinotecan

A citosztatikumok molekuláris támadáspontjai 3. Mitotikus orsó A DNS-replikáció után a G2 fázisban a sejt mikrotubuláris rendszere megfelezi a megkettőződött kromoszómaállományt. Ezek a tubulinok is fontos támadáspontok. Ilyen szer: taxánok,vinca-alkaloidák

Citosztatikus kombinációk Csak citosztatikumok kombinációi Citosztatikum + immunterápia (Interferon) Citosztatikum + modulátor (leukovorin) Citosztatikum + biológiai válaszmódosítók (targeted therapy)

Egyéb szerek Hormonterápia Citokinek

A daganatterápia formái Adjuváns Neoadjuváns Radiokemoterápia Szervmegtartó onkoterápia Regionális kemoterápia Radiofrekvenciás tumorabláció Kemoembolizáció

A kemoterápia egyéb szempontjai Progresszió, recidiva kezelése Aktív, palliatív kezelés Tüneti terápia Terminális állapot kezelése (hospice) Szupportív kezelés