AZ MHC MOLEKULÁK BIOLÓGIAI FUNKCIÓJA

AZ MHC KORLÁTOZÁS JELENSÉGE Egy adott T-sejt receptor egy adott MHC – peptid komplex felismerésére képes Ha a peptid egy másik MHC molekulához kötődik, a T-sejt felismerés nem jön létre Ha ugyanaz az MHC egy másik peptidet köt, a T-sejt felismerés nem jön létre

AZ I TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE PEPTID PEPTID 1 3 2 2m MINDEN MAGVAS SEJTEN KIFEJEZŐDIK

AZ II TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE PEPTIDE PEPTID 2 1 2 1 A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN JELENIK MEG MÁS SEJTEKEN IS INDUKÁLHATÓ (endotél, mikroglia, asztocita)

AZ I TÍPUSÚ MHC MOLEKULA PEPTID KÖTŐ HELYE

AZ II TÍPUSÚ MHC MOLEKULA PEPTID KÖTŐ HELYE

Az allélikus polimorfizmus a peptid kötő helyre koncentrálódik Class I Class II (HLA-DR) 1 3 2 2m 2 1 2 1 Az MHC polimorfizmus befolyásolja a peptid kötő képességet Az allelikus vairánsok 20 aminosavban is eltérhetnek

A PEPTIDKÖTŐ HELY GEOMETRIÁJA b2m a-lánc Peptid a-lánc b-lánc Peptid Az MHC-I molekula 8-10 aminosav hosszúságú peptideket köt Az MHC-II molekula >13 aminosav hosszúságú peptideket köt

A legtöbb polimorfizmus pont mutáció következménye DPB1*01011 TAC GCG CGC TTC GAC AGC GAC GTG GGG GAG TTC CGG GCG GTG ACG GAG CTG GGG CGG CCT GCT GCG GAG TAC TGG AAC AGC CAG AAG GAC ATC CTG GAG GAG DPB1*01012 --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*02012 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*02013 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -AC -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*0202 CT- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -AG --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*0301 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*0401 -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*0402 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*0501 CT- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -AG --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*0601 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*0801 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*0901 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*1001 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*11011 --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*11012 --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*1301 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*1401 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*1501 --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*1601 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*1701 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*1801 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*1901 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -AG --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*20011 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*20012 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*2101 CT- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -AG --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*2201 CT- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -AG --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*2301 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*2401 -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -AG --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*2501 -T- -T- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- -A- --- --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- DPB1*26011 --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DPB1*26012 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- 30 HLA-DPb allél szekvenciája a 204 és 290 nukleotidok (35-68 aminosavak) közötti szakaszon A polimorf nukleotidok a peptidkötő helyhez tartoznak Y-F A-V Silent A-D A-E E-A I-L

A PEPTIDKÖTŐ HELY SZERKEZETE A „törzs” régió aminosav oldalláncai egyenletesen elosztott zsebekbe illeszkednek P2 és P9 nagy hidrofób zsebbe illeszkednek

A peptidek leoldhatók az MHC molekulákról Stabil MHC-peptid komplexek izolálása Peptid szeparálás és szekvenálás Savval eluált peptidek „üres” MHC molekulák

Az MHC molekulákról leoldott peptidek eltérő szekvenciákkal rendelkeznek de közös motívumokat tartalmaznak Egy adott MHC I molekulához kötődő peptidek állandó aminosav mintázatot mutatnak A közös szekvencia részlet a MOTIF R T Y Q L V N C P E I Y S F H A sok peptidre jellemző közös aminosavak illeszkednek az MHC molekula szerkezetéhez HORGONYZÓ AMINOSAVAK A V T Y K Q L P S A Y I K R G Y V Q L Nem azonosak de hasonlók Y & F aromás V, L & I hidrofób S I F N E K L A P G Y N L A horgonyzó aminosavak oldalláncai a zsebekbe illeszkednek Az eltérő MHC molekulák különböző konzervált aminosav mintázattal rendelkező peptideket képesek megkötni

Bemutatják a sejt belső környezetét AZ MHC MOLEKULÁK SAJÁT VAGY ANTIGÉN EREDETŰ PEPTIDEKET KÖTVE JELENNEK MEG A SEJTFELSZÍNEN Vese epitél sejt Bemutatják a sejt belső környezetét B-sejt, makrofág, dendritikus sejt Bemutatják a sejt külső környezetét Máj sejt I. típusú MHC A citoszólból és a sejtmagból származó adott méretű peptidek II. típusú MHC Membrán fehérjékből és az MHC molekulákból (70%) származó peptidek

AZ MHC MOLEKULÁK POLIMORFIZMUSA AZ EMBERI POPULÁCIÓBAN ? FELTÉTELEZÉS • Minden egyed 6 I típusú MHC molekulát fejez ki • Az összes MHC allotípus elvileg véletlenszerűen oszlik el a populációban • Az 1 200 különböző allél bármely másik alléllal együttesen fordulhat elő ~6 x 1015 egyedi kombináció Csak az egypetéjű ikrek HLA lókuszai megegyezőek Az emberi populáció nagyon kevert (outbred) Az MHC genetika nagyon összetett POLIGENITÁS, POLIMORFIZMUS

I osztály II osztály ~6 x 1015 egyedi kombináció AZ EMBERI MHC (HLA) POLIMORFIZMUSA AZ EMBERI POPULÁCIÓBAN 381 I osztály 657 allél 185 15.18 28.65 13.38 4.46 0.02 5.72 18.88 8.44 9.92 1.88 4.48 24.63 2.64 1.76 0.01 CAU AFR ASI Frequencia (%) HLA-A1 HLA- A2 HLA- A3 HLA- A28 HLA- A36 Allél csoportok 91 A polimorfizmus (allélek) száma A B C a b 2 317 19 89 20 45 II osztály 492 allél DR DP DQ A valóságban az MHC allélek NEM véletlenszerűen oszlanak el a populációban Az allélek a fajták és a vonalak között haplotípusokban szegregálódnak

AZ I ÉS II OSZTÁLYÚ MHC GÉNEK ÖRÖKLŐDÉSE HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN HLA I osztály II osztály EVERY CELL α1β1 α2β2 PROFESSIONAL APC

A klasszikus MHC gének kapcsoltan, haplotípusokban öröklődnek DP DQ DR Gyerekek DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9 B C A DP DQ DR X Parents B C A DP DQ DR DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12 DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10 B C A DP DQ DR B C A DP DQ DR

Mi az előnye az MHC típusok sokféleségének? • A patogén mikroorganizmusok osztódása lényegesen gyorsabb, mint az emberi reprodukció • Adott idő alatt a patogén gének sokkal gyakrabban mutálódnak, mint az emberi gének és ezáltal gyakran kikerülhetik az MHC gének változásait • Az MHC típusok száma korlátozott A patogének flexibilitásával szemben • A populációban minden MHC típus sok variánst hoz létre • Ezek a variánsok nem feltétlenül nyújtanak védelmet minden egyed számára, de védik a populációt a kihalástól

A FERTŐZÉSEK KIMENETELE EGY ÉS TÖBB POLIMORF MHC GÉN ESETÉN Példa: Ha csak egyféle MHC molekula (MHC X) lenne a populációban A patogén kikerüli az MHC X általi felismerést MHC XX Többféle MHC-Gén v A populáció védett v A populációt a kihalás fenyegetné V – vírus fertőzés által okozott kár

AZ MHC FUNKCIÓI KLASSZIKUS MHC GÉN TERMÉKEK NEM KLASSZIKUS MHC GÉNEK Saját fehérjékből származó peptidek prezentálása – immunológiai saját folyamatos megjelenítése Az immunológiai saját meghatározása Saját MHC + saját peptid – egyedekként változó MHC és saját peptid Antigénből származó peptidek prezentálása – idegen/megváltozott saját felismerése Az immunológiailag idegen meghatározása Saját MHC + idegen peptid – egyedekként változó MHC és idegen peptid Allogén válasz idegen MHC-val szembeni válasz (transzplantáció) Az MHC által korlátozott T-sejt felismerés következménye A T-limfociták differenciációja és szelekciója a tímuszban A T-limfociták életben tartása a periférián Az NK sejt felismerés célpontja NEM KLASSZIKUS MHC GÉNEK Specializált funkciók A KLASSZIKUS MHC GÉNEKKEL SZERKEZETI ROKONSÁGOT MUTATÓ FEHÉRJÉK

AZ MHC GÉNEK ELHELYEZKEDÉSE 6 kromoszóma rövid karja MHC 15 kromoszóma 2m Nem- klasszikus MHC gének E, G, F Klasszikus MHC gének POLIMORF HLA – Human Leukocyte Antigen rendszer HLA –A, B, C I osztály MINDEN MAGVAS SEJTEN HLA – DR, DP, DQ II osztály HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN III osztály

AZ MHC EGYÉB GÉNJEI (nem klasszikus) nem polimorf Ib MHC gének I típusú, 2 mikroglobulinnal asszociált MHC szerű molekulák Korlátozott szöveti kifejeződés HLA-G trofoblaszt, kapcsolódik a CD94 NK-sejt receptorhoz, gátolja a magzat és tumorok NK-sejt általi pusztítását HLA-E bizonyos sejtek membránján, HLA-A, B, C gének szignál szekvenciáját köti, kapcsolódik a CD94 NK-sejt receptorhoz HLA-F magzati máj, eozinofil felszín, ismeretlen funkció MHC II régió Az antigén feldolgozásban szereplő géneket kódolnak HLA-DM/, HLA-DO hivatásos APC-ben Proteaszóma komponensek (LMP-2 és 7), peptid transzporterek (TAP-1 és 2) Sok pseudogén MHC III régió Komplement fehérjék kódolása C4A és C4B, C2 és B FAKTOR TUMOR NEKRÓZIS FAKTOR- / Immunológiailag irreleváns gének 21-hidroxiláz, RNA helikáz, kazein kináz hősokk fehérje 70, szialidáz