AKUT GYULLADÁS A szervezet gyorsan kialakuló válasza valamilyen szövetkárosító hatásra. Célja hogy a védekezés fontos elemei – leukociták és plazma fehérjék – eljussanak a károsodás helyszínére. Az akut gyulladás három fő komponense: az érintett erek átmérője megnő, ami fokozott vérátáramlást eredményez növekszik az érfal átjárhatósága a leukociták kivándorlása a kis erekből, felhalmozódásuk és aktiválódásuk a károsodás területén

AKUT GYULLADÁST KÜLÖNBÖZŐ HATÁSOK VÁLTHATNAK KI: Fertőzések (patogén mikrobák és mikrobiális toxinok) Trauma (zúzódás és mélyreható sérülés) Fizikai és kémiai ágensek (égés, fagyás, sugárzás, számos vegyi anyag a környezetünkben) Szöveti nekrózis (bármilyen eredetű) Idegen test (szálka, varrat, stb.) Immunreakciók (túlérzékenységi reakciók, autoimmun folyamatok) A felsoroltak természetesen nem érvényesek Chuck Norris-ra 

Az akut gyulladás klasszikus tünetei: - pír (rubor) - duzzanat (tumor) - melegség (calor) - fájdalom (dolor) - funkcióvesztés (functio laesa)

AZ AKTIVÁLT MAKROFÁGOK ÁLTAL TERMELT CITOKINEK LOKÁLIS ÉS SZISZTÉMÁS HATÁSAI Helyi hatás Aktivált makrofágok citokin szekréciója Láz Metabolitok felsz. Szeptikus sokk Láz, Akut fázis fehérjék termelése IL-6 termelés Érfal sejtjeinek aktivációja, limfociták helyi szöveti destrukció, effektor sejtek aktivációja permeabilitásá- nak növelése, ami fokozza a komple- ment és az IgG szövetekbe jutását és a nyirokkerin- gést Limfociták ellenanyagterme- lés fokozódása Neutrofilek bazofilek és T sejtek kemotaxisa a fertőzés helyére NK sejtek CD4+ T sejtek TH1 sejtekké történő differenciálása Szisztémás hatás Szisztémás hatás

! A Th1 differenciáció kulcs lépése a makrofágok vagy DC-ek IL-12 termelése és az ezáltal kiváltott INFy produkció (NK, T-sejt) Makrofág aktiváció IgG termelés

Komplement kötés, opszonizáció, fagocitózis Makrofág aktiváció, fokozott intracelluláris ölő funkciók IFN-γ activates macrophages to kill phagocytosed microbes, the hallmark of "classically activated" macrophages. In innate immune reactions, IFN-γ is produced by NK cells and acts on macrophages together with Toll-like receptor (TLR) signals delivered by microbes (see Chapter 4) to trigger macrophage activation. In adaptive cell-mediated immunity, IFN-γ produced by TH1 cells works together with CD40 ligand, also expressed by the T cells, to activate macrophages. IFN-γ activates numerous signaling pathways and transcription factors, most importantly STAT1, and TLR and CD40 signals activate the transcription factors nuclear factor κB (NF-κB) and activation protein 1 (AP-1). These transcription factors stimulate the expression of several enzymes in the phagolysosomes of macrophages, including phagocyte oxidase, which induces the production of reactive oxygen species (ROS); inducible nitric oxide synthase (iNOS), which stimulates the production of nitric oxide (NO); and lysosomal enzymes. These substances destroy ingested microbes in the vesicles and are responsible for the microbicidal function of activated macrophages.

IL1β aktivációja

! A felismerést több, részben átfedő specificitású receptorcsalád végzi Felismerő receptor típusok TLR RIG szerű receptorok NOD Scavanger receptorok C típusú lektin receptorok Mannóz felismerő receptorok 8

NOD-NALP receptorok: NOD-NALP RECEPTOROK Intracelluláris szenzorok. A jelátvitelben szerepet játszó molekulákat nem kell megtanulni. NOD-NALP receptorok: Intracelluláris szenzorok. Intracelluláris kórokozókat, veszély szignálokat ismernek fel.. A felismerés részben átfed a TLR receptorokkal. 9

NEUTROFIL GRANULOCITA vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták 68%-át teszik ki, a keringő granulociták 99%-át alkotják) fagocitózisra képesek egészséges szövetben nem jellemző szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása (enzim, reaktív oxigén intermedier) az akut gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevői Emlékeztető

A NEUTROFIL GRANULOCITÁK MIGRÁCIÓJA Áramlás Bazális membrán A neutrofilek „gördülése” gyenge adhéziós kölcsönhatások mellett (szelektinek) VÉRBŐL „Gördülő adhézió” Diapedezis Migráció Szoros kőtődés A GYULLADT SZÖVETEKBE

Selectins, integrins, and chemokines work in concert to govern the leukocyte-endothelial interactions that are required for migration of leukocytes into tissues Selectin-mediated rolling of leukocytes on endothelium. In response to microbes and cytokines produced by cells (e.g., macrophages) that encounter the microbes, endothelial cells lining postcapillary venules at the site of infection rapidly increase surface expression of selectins. Leukocytes move close to the endothelium-lined walls of venules in sites of innate immune responses as a result of vasodilation and slowing of blood flow, and the selectin ligands on the microvilli of the leukocytes bind to the selectins on the endothelial cells. Because selectin-selectin ligand interactions are of low affinity (Kd ∼100 μm) with a fast off-rate, they are easily disrupted by the shear force of the flowing blood. As a result, the leukocytes repetitively detach and bind again and thus roll along the endothelial surface. This slowing of leukocytes on the endothelium allows the next set of stimuli in the multistep process to act on the leukocytes. Chemokine-mediated increase in affinity of integrins. As discussed earlier, chemokines are produced at an infection site by various cell types in response to a variety of pathogens or endogenous stimuli. Once secreted, they are transported to the luminal surface of the endothelial cells of postcapillary venules, where they are bound by heparan sulfate glycosaminoglycans and are displayed at high concentrations. At this location, the chemokines bind to specific chemokine receptors on the surface of the rolling leukocytes. Leukocyte integrins are in a low-affinity state in unactivated cells and ineffective in mediating adhesion interactions. Two consequences of chemokine receptor signaling are enhanced affinity of leukocyte integrins for their ligands and membrane clustering of the integrins, resulting in increased avidity of binding of leukocyte integrins to their ligands on the endothelial surface. Stable integrin-mediated adhesion of leukocytes to endothelium. In parallel with the activation of integrins and their conversion to the high-affinity state, cytokines (TNF and IL-1) also enhance endothelial expression of integrin ligands, mainly VCAM-1, the ligand for the VLA-4 integrin, and ICAM-1, the ligand for the LFA-1 and Mac-1 integrins. The net result of these changes is that the leukocytes attach firmly to the endothelium, their cytoskeleton is reorganized, and they spread out on the endothelial surface. Transmigration of leukocytes through the endothelium. Most often, leukocytes transmigrate between the borders of endothelial cells, a process called paracellular transmigration, to reach extravascular tissues. Paracellular transmigration depends on leukocyte integrins and their ligands on the endothelial cells as well as other proteins, notably CD31, which is expressed on the leukocytes and endothelial cells. This process requires a transient and reversible disruption of adherens junction proteins that hold postcapillary endothelial cells together, primarily the VE-cadherin complex. The mechanism responsible for disruption of the VE-cadherin complex is thought to involve activation of kinases when leukocyte integrins bind ICAM-1 or VCAM-1. The kinases phosphorylate the cytoplasmic tail of VE-cadherin and lead to reversible disruption of the adherens complex. Less often, leukocytes have been observed to move through endothelial cells rather then between them, by a less well understood process called transcellular migration. Cytokines (TNF and IL-1) secreted during the innate immune response to microbes induce the expression of adhesion molecules (selectins and integrin ligands) on endothelial cells and the local production of chemokines. Neutrophils and monocytes express distinct sets of adhesion molecules and chemokine receptors and therefore migrate into different inflammatory sites or into the same inflammatory site at different times.

ADHÉZIÓS MOLEKULÁK AZ ENDOTÉLEN A GYULLADÁS ALATT gyulladás előtt gyulladás során (A) The extent of leukocyte adhesion and expression of adhesion molecules on endothelial cells before and after inflammation. (B) Endothelial adhesion molecules and the moieties to which they bind on leukocytes. (C) The changes over time in expression of particular endothelial adhesion molecules following endothelial stimulation. CHO, Carbohydrate; HIMECs, human intestinal microvascular endothelial cells. Part C Haraldsen G. et al. (1996). Cytokine-regulated expression of E-selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in human intestinal microvascular endothelial cells. With information from The Journal of Immunology 156, 2558–2565.

GYULLADÁS ! 1. A patogén mintázat vagy veszély jel felismerése (makrofág, DC) 2. Főként a makrofágok hatására a felismerés helyén, citokinek termelése, ezáltal Véráramlás fokozása Az immunrendszer sejtjeinek (elsőként és főként neutrofil granulocita) helyszínre toborzása, komplement aktiválás Patogén elpusztítása Helyi gyulladás szisztémás hatás agy máj csontvelő TNFɑ, IL-1, IL-6 a lefőbb gyulladási citokinek

GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ Helyi gyulladás szisztémás hatás agy (pl láz) máj, (Akut fázis reakció) riasztása Csontvelő (leukocita termelés fokozása)

Komplement rendszer aktivációja Alternatív út –folyamatosan aktív– saját sejtfelszíni struktúrák gátolják Klasszikus út– ellenanyag molekula aktiválja Lektin út-mannóz binding lektin (MBL-akut fázis fehérje) aktiválja Komplement rendszer aktivációja Korai szakasz Késői szakasz

A MANNÓZ KÖTŐ LEKTIN AKTIVÁLJA A KOMPLEMENT RENDSZERT MANNÓZ KÖTŐ LEKTIN ÚT A komplement kaszkádot a C1q-hoz nagyon hasonló kollektin indítja el Patogének mannóz vagy hasonló cukor egységeihez kötődik Az emlős sejtek más cukor molekulákat fejeznek ki (sziálsav) A MASP-1 és MASP-2 a C1r és C1s molekulákhoz hasonló szerin proteázok (közös génből) A természetes immunitás fontos komponense Kollagén „szárak” Szénhidrátkötő domének A mannózkötő lektin a kollektinek családjába tartozik MASP = MBL asszociált szerin proteáz

IL- 6 AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ Mannóz kötő lektin/protein MBL/MBP KOMPLEMENT C-reaktív protein (pentamer) KOMPLEMENT Máj Fibrinogén Szérum Amyloid Protein (SAP) Mannóz/galaktóz kötés Kromatin, DNA, Influenza SP-A and SP-D Opsonization in the lung CRP rises up to 50,000-fold in acute inflammation, such as infection. It rises above normal limits within 6 hours, and peaks at 48 hours.CRP binds to phosphocholine on microbes and damaged cells and enhances phagocytosis by macrophages. CRP participates in the clearance of necrotic and apoptotic cells. It is thought to assist in complement binding Serum amyloid A (SAA) proteins, both SAA1 and SAA2 are induced up to a 1000-fold in mice under acute inflammatory conditions Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki

AZ AKUT GYULLADÁS KIMENETELE vér nekrotikus szövet neutrofil folyadék és fehérjék monocita neutrofil apoptózis érés nyirok makrofág törmelék új vérerek növekedési faktor sebgyógyulás fibroblasztok

SZEPTIKUS SOKK Kiváltó tényezők: Eredmény: Szisztémás fertőzések (bacteraemia) Bakteriális sejtfal termékek és/vagy toxinok felszabadulása Eredmény: Neutrofilek és makrofágok szisztémás aktiválódása  Nagymennyiségű citokin (TNF-alfa) termelés: „citokinvihar” Túlfokozott gyulladásos válasz

SZEPTIKUS SOKK a folyamat kulcsmolekulája a TNF-alfa TNF-alfa és más gyulladásos citokinek DIC Többszervi elégtelenség (MOF) a szisztémás vazodilatáció miatt bekövetkező hipoperfúzió (sokk) és a DIC miatt kialakuló trombózisok következtében jön létre Kapilláris permeabilitás fokozódás, vérnyomásesés Magas láz (jellegzetes lázmenet) és „multiorgan failure” Disszeminált intravaszkuláris koaguláció terápia: TNF-alfa elleni antitestek

DIC: DISSZEMINÁLT INTRAVASZKULÁRIS KOAGULÁCIÓ a véralvadási kaszkád először kóros mértékben aktiválódik majd a véralvadási rendszer kimerül, vérzékenység és vérzések jelentkeznek egyéb okok: kígyómarás, szeptikus abortusz, akut szülészeti komplikációk, malignus tumorok, leukémiák Gyulladáskeltő citokinek (pl. IL-1, TNFα) és endotoxin (LPS) hatására a sejtekből szöveti faktor szabadul fel, mely beindítja a véralvadási kaszkádot. C1 inhibitor nem csak a C1-et, hanem a véralvadási kaszkád egyes elemeit is befolyásolja, mint ahogy más komplement komponensek is – a komplement rendszer kimerülésnek is szerepe lehet benne (lásd HANO). Some cells release TF in response to blood vessel damage (see next paragraph) and some do only in response to inflammatory mediators (endothelial cells/macrophages). TF is expressed by cells which are normally not exposed to flowing blood such as sub-endothelial cells (e.g. smooth muscle cells) and cells surrounding blood vessels (e.g. fibroblasts). This can change when the blood vessel is damaged by for example physical injury or rupture of atherosclerotic plaques. Exposure of TF expressing cells during injury allows the complex formation of TF with factor VII. Factor VII and TF form an equal molar complex in the presence of calcium ions and this leads to the activation of factor VII on a membrane surface. The inner surface of the blood vessel consists of endothelial cells. Endothelial cells do not express TF except when they are exposed to inflammatory molecules such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Another cell type that expresses TF on the cell surface in inflammatory conditions is the monocyte (a white blood cell).

Plasma cascade systems The complement system, when activated, creates a cascade of chemical reactions that promotes opsonization, chemotaxis, and agglutination, and produces the MAC. The kinin system generates proteins capable of sustaining vasodilation and other physical inflammatory effects. The coagulation system or clotting cascade which forms a protective protein mesh over sites of injury. The fibrinolysis system, which acts in opposition to the coagulation system, to counterbalance clotting and generate several other inflammatory mediators.

KÉMIAI MEDIÁTOROK I. Vazodilatáció Fokozott érfal permeabilitás prosztaglandinok, nitrogén-monoxid Fokozott érfal permeabilitás vazoaktív aminok (hisztamin, szerotonin), C3a és C5a, bradykinin, leukotriének, PAF Kemotaxis és leukocita aktiváció C3a és C5a, LTB4, kemokinek A vazoaktív aminok általában preformáltan granulumokban vannak jelen és gyorsan felszabadulhatnak, a többire inkább az aktiváció hatására szintetizálódás jellemző (NO, ált. az endothel szignalizál vele a simaizmok felé, hogy azok elernyedjenek, It is a powerful vasodilator with a short half-life of a few seconds in the blood. Nitric oxide is also generated by phagocytes (monocytes, macrophages, and neutrophils) as part of the human immune response.[26] Phagocytes are armed with inducible nitric oxide synthase (iNOS), which is activated by interferon-gamma (IFN-γ) as a single signal or by tumor necrosis factor (TNF) along with a second signal.[27][28][29] On the other hand, transforming growth factor-beta (TGF-β) provides a strong inhibitory signal to iNOS, whereas interleukin-4 (IL-4) and IL-10 provide weak inhibitory signals. In this way, the immune system may regulate the armamentarium of phagocytes that play a role in inflammation and immune responses.[30] Nitric oxide is secreted as free radicals in an immune response and is toxic to bacteria and intracellular parasites, including Leishmania[31] and malaria;[32][33][34] the mechanism for this includes DNA damage[35][36][37] and degradation of iron sulfur centers into iron ions and iron-nitrosyl compounds. Szerotonin – triptofánból lesz, hisztamin – hisztidinből PAF – foszfolipid eredetű Prosztaglandinok, leukotriének – arachidonsav prekurzorból (ami foszfolipidekből) Leukotrién- leukocita termeli (is) neutrofil kemotaxis, allergia, asztma, simaizom összehúzódás tüdő bél Prosztaglanid magvas sejtek termelik , 10 receptor pl fajdalom laz

KÉMIAI MEDIÁTOROK II. Láz Fájdalom Szövetkárosodás IL-1, IL-6, TNF, prosztaglandinok Fájdalom prosztaglandinok, bradykinin Szövetkárosodás neutrofilek és makrofágok által termelt: lizoszomális enzimek oxigén metabolitok nitrogén monoxid (NO)

Tissue factor : Subendothel sejtek (simaizom, kötőszövet) +endotél, makrofág TNF, edotoxin hatására Kinin rendszer a vérből kilépve aktiválódik +faktor XII prekallikrein-kalikrein—bradikinin PAF, állandóan termelődik. Pl. platlets, endotél, neutrofil, monocita De + makrofág, endotél stimulusra. No Makrofág (fagociták), endotél TNF-re fokoz Leukotrién: Hízósejt, leukociták aktiváció hatására Prostaglandinok: COX1 konstitutív COX 2 leukocita, makrofág stimulusra, hipotalamusz

(NO, ált. az endothel szignalizál vele a simaizmok felé, hogy azok elernyedjenek, It is a powerful vasodilator with a short half-life of a few seconds in the blood. Nitric oxide is also generated by phagocytes (monocytes, macrophages, and neutrophils) as part of the human immune response.[26] Phagocytes are armed with inducible nitric oxide synthase (iNOS), which is activated by interferon-gamma (IFN-γ) as a single signal or by tumor necrosis factor (TNF) along with a second signal.[27][28][29] On the other hand, transforming growth factor-beta (TGF-β) provides a strong inhibitory signal to iNOS, whereas interleukin-4 (IL-4) and IL-10 provide weak inhibitory signals. In this way, the immune system may regulate the armamentarium of phagocytes that play a role in inflammation and immune responses.[30] Nitric oxide is secreted as free radicals in an immune response and is toxic to bacteria and intracellular parasites, including Leishmania[31] and malaria;[32][33][34] the mechanism for this includes DNA damage[35][36][37] and degradation of iron sulfur centers into iron ions and iron-nitrosyl compounds.

circumventricular organ system (CVOS) is a small cluster of neuronal tissue which lies outside the blood-brain barrier

Plasma vagy tissue kallkrein aktiválódás egyaránt bradikinin produkciót eredményez

The B1 receptor (also called bradykinin receptor B1) is expressed only as a result of tissue injury, and is presumed to play a role in chronic pain. This receptor has been also described to play a role in inflammation.[6] Most recently, it has been shown that the kinin B1 receptor recruits neutrophil via the chemokine CXCL5 production.