Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika Klivényi Péter Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinika

Ataxia a motoros feladat során jelentkező inkoordinált, inadequát mozgás szenzoros, motoros és koordinációs központok, ill. pályák épsége szükséges

Cerebellum az izom működésének folyamatos, célzott, célszerű összehangolása motoros, szenzoros jelentést kap és folyamatosan korrigál archicerebellum (tr. vestibulocerebellaris, OI, hídmagvak) járás, egyensúly paleocerebellum (tr. spinocerebellaris d et v) szenzoros input, kp. vonali mozgás neocerebellum (OI, hídmagvak, cortex)

Primer és szekunder ataxiák herediter ataxiák gyulladásos betegségek demyelinizáció agyérbetegségek daganatok anyagcserezavarok toxikus ágensek paraneoplasia

Primer ataxiák Öröklődő betegségek autoszomális domináns (SCA) autoszomális recesszív (FA) familiaris - sporadikus

Trinukleotid repeat expanziós ataxiák CAG repeat betegség: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA 12, SCA 17, DRPLA CTG repeat betegség: SCA8 GAA repeat betegség: Friedreich kór heterozigóta, homozigóta, kompound heterozigota állapotok „gain of function”-„loss of function” mutáció

Trinukleotid repeat expanziós ataxiák jellemzői Instabilitás - CAT tripletek anticipáció (kivéve SCA 6) normál, kóros, átmeneti allélek intranukleáris zárványtest képződés

Spinocerebelláris ataxia 1 30-40 év körül ~20 évig tart gyermekkori formák járászavar, testtartási zavar, dysarthria cerebellaris, piramis tünetek, kognitív funkciózavar, extrapiramidális tünetek, érzészavar (proprioceptív és vibráció) légzőszervi szövőmények vezetnek halálhoz

Spinocerebelláris ataxia 1 6p23 - SCA1 gén, ataxin 1 6-44 normál allél 39-81 kóros allél 36-45 átmeneti allél tartalmaz-e CAT stabilizáló szekvenciát Purkinje sejtekben zárványtestek prevalencia: 1-2/100.000 (SCA-k 6%-a)

Spinocerebelláris ataxia 2 40 év körül kezdődik, 10-15 éves lefolyású jellemzően pozitív a családi anamnesis járási ataxia, posturális tremor, hypotonia, dysarthria, szemmozgás- zavarok, renyhe ínrfx-ek, kognitív funkciózavar, fascikuláció, extrapiramidális tünetek

Spinocerebelláris ataxia 2 12q24 14-31 normál allél (22-23) 1-2 CAA (Glu!) átmeneti allél 32-35 (nincs CAA) kóros 36-64 között (nincs CAA) (37-39) homozigota-heterozigota kórlefolyás nem különbözik prevalencia:1-2/100.000 (SCA-k 13-18%-a)

Spinocerebelláris ataxia 3 20-40 év között kezdődik pozitív családi anamnesis ataxia és extrapiramidális tünetek (I), piramis tünetek (II), perifériás tünetek (III) ophtalmoplégia, exophtalmus törzsataxia miatt tolószék cachexia, 10-30 év kórlefolyás

Spinocerebelláris ataxia 3 14q24.3-q31 12-43 normál allélben (31 alatt -14 és 22) kóros esetben I- 80, II-76, III-73 instabilitás, spermiumokban sokkal hosszabbak prevalencia ??/100.000 (SCA-k 20%-a) founder mutáció?

Spinocerebelláris ataxia 6 40-50 év között változatos kép: egyensúlyzavar, járászavar ataxia, tremor, dysartria, nisztagmus, piramis jelek nincs szenzoros eltérés, migrén, látászavar élettartam nem rövidül meg

Spinocerebelláris ataxia 6 CACNA1A gén, a1a feszültségfüggő Ca csatorna alegység normál allél: 4-18 kóros esetben: 21-33 (22) átmeneti allél nincs FHM és EA-2 allélikus variánsai founder mutáció SCA-k 2-30% (sporadikus esetek 5-45%-a)

Spinocerebelláris ataxia 7 50 év körül színlátás csökkenés, látászavar ataxia, retina degeneráció gyermekkori, csecsemőkori esetek agytörzsi tünetek dominálnak, nem a szemészeti eltérések kifejezett instabilitás

Spinocerebelláris ataxia 7 3p21.1-p12 normál allélek: 4-49 (10) kóros esetben: 37-100 átmeneti allélek: 30-36 prevalencia: ritka <1/100.000 (SCA-k 1-2%-a)

Spinocerebelláris ataxia 8 Felnőttkori (5-65), lassú progressziójú skandáló, halk beszéd, járászavar ataxia (AV>FV), cerebelláris tünetek, kognitív tünetek, piramis tünetek élethossz nem rövidül

Spinocerebelláris ataxia 8 13q21 CTG felszaporodás (CTA/CTG) csökkent penetrancia, CTA variábilitás normál 15-50 CTA/CTG allél beteg 80-250 (71-800) 50-70 között kérdéses egyéb faktorok szerepe anyai anticipáció prevalencia?

Spinocerebelláris ataxia 10 12-50 év között elesések, járászavar, epilepszia (GM,KP) cerebelláris tünetek, beszédzavar, légzés, nyelészavar, szemmozgászavar

Spinocerebelláris ataxia 10 22q13 ATTCT normál allél 12-22 kóros 800-4500 átmeneti allél ?? Gyerekkori formát nem írtak le (ifjúkor) egyéb faktorok (laza korreláció) prevalencia: ? Mexikói családok (founder)

Friedreich kór fiatalkorban indul (~15 év) 30-40 évig tart autoszomális recesszív öröklődésű ataxia, mélyérzészavar, areflexia, beszéd és járászavar, később piramis jelek, diabetes, cardiomyopathia, Friedreich láb, scoliosis

Friedreich kór GAA expanzió a FRDA gén intron 1 (9 ksz) normál allél: 30 alatt kóros 500-1050 95% homozigota, kompound 5% heterozigota (expanió-pontmutáció) ‘loss of function’ mutáció - frataxin 2-3/100.000 leggyakoribb recesszív ataxia

Ataxia telangiectasia Gyermekkor autoszomális recesszív öröklődés 0,3/100.000 ~2 év kezdődik, 10 évig tart progresszív ataxia choreo-athetosis, dysarthria, teleangiectasiák, daganatok, diabetes mellitus, szemmozgás zavarok, neuropathia, mélyérzészavar, dystonia, infectiók (IgA deficiencia)

Ataxia teleangiectasia 11. ksz gén terméke ATM foszfatidil-inozitol 3-kináz család tagja több, mint 200 mutációt írtak le a sejtosztódást, sejtciklust szabályozza, p53 tumor szupresszor gént inaktiválja hiánya immun deficienciát, neurodegenerációt, radioszenzitivitást és tumor predispoziciót okoz

Epizódikus ataxiák 1 típus: KCNA1 gén feszültség-függő K csatorna 12 ksz-n (pontmutáció), AD öröklődés (percek, naponta többször), dystonia kísérheti, gyermekkori, ritka típusCACNA1A gén (nonsense), 1A Ca csatorna 19 ksz-n, AD öröklődés (órák-napok), vertigo, agytörzsi tünet kisérheti acetazolamide mindkét esetben hatásos

Terápiás lehetőségek SCA-ban amantadinnal, hidroxi-triptaminnal történtek klinikai vizsgálatok antioxidánsok (E vitamin, spin trap-ek) idebenone, koenzim Q10, kreatin, HDAC inhibitorok őssejt, gén transzfer