A rosszindulatú daganatok jelzőanyagai – a tumormarkerek Avagy biomarkerek a „kóros” állapotok kimutatásának szolgálatában Csordás Róbert

Az orvostudomány régi törekvése, hogy a rosszindulatú daganatos megbetegedéseket korán felismerje, majd a gyógykezelés során a beteg állapotát folyamatosan kövesse.

Tumormarker fogalma Minden olyan testazonos anyag, amely a daganatos beteg testfolyadékaiban emelkedett mértékben van jelen, míg az egészséges ember vagy a nem daganatos beteg hasonló testnedveiben csak alacsony koncentrációban (vagy egyáltalán nem) jelenik meg. Alkalmazásuk nagyban növelte a rosszindulatú daganatok felismerésének és gyógykezelésének hatékonyságát.

Tumormarkerek történeti áttekintése 1845. Bence – Jones fehérje: az első jelzőanyag, melyről 1889-ben Kahler bebizonyította, hogy a myeloma multiplexben kórjelző értékű. 1960 – as évek a klasszikus tumormerkek- korszaka két, vezető oncofoetalis antigén (CEA, AFP ) felfedezése. 1970-1980 – as évek módszerek fejlesztésének fő időszaka, az immunkémiai (radioimmun, enzimhez kötött, fluoreszcencia jelenségét felhasználó) technikák alkalmazása. 1990 – es évektől napjainkig számos markerek felismerésére és klinikai alkalmazására került sor.

A tumormarkerek csoportosítása - a kimutatás helye szerint - Celluláris – daganatszövetből P53, uPA, hormonreceptorok Extracelluláris – keringő tumormarkerek Klinikai alkalmazásuk nagyban növelte a rosszindulatú daganatok felismerésének és gyógykezelésének hatékonyságát.

Klinikai gyakorlatban használt legfontosabb markerek I. Biokémiai tulajdonság Elsődleges klinikai alkalmazás Alfa-foetoprotein - AFP Glikoprotein, 4% szénhidrát Primer hepatocelluláris és csírasejtes tumorok Cancer antigén 125 Mucin Óváriumrák monitorizálása Cancer antigén 15.3 Emlőrák monitorizálása Cancer antigén 72.4 Glikoprotein Gyomorrák monitorizálása Carcinoembryonalis antigén - CEA 44-60% szénhidrát Emésztőszervi és egyéb adenocarcinomák CYFRA 21 - 1 Cytokeratin 19 fragmentjei Hólyag – és tüdőrák monitorizálása Human chorion gonadotropin - HCG Glikoprotein, α és β alegységek Nem-seminomás csírasejtes tumorok, choriocarcinomák, seminomák,hydatidiform mola

Klinikai gyakorlatban használt legfontosabb markerek II. Biokémiai tulajdonság Elsődleges klinikai alkalmazás Neuronspecifikus enoláz - NSE Enoláz enzim dimerje Kissejtes tüdőrák, neuroblastoma, apudoma Placenta alkalikus foszfatáz Alkalikus foszfatáz hőstabil izomerje Csírasejtes tumorok (seminoma) monitorizálása Prosztataspecifikus antigén - PSA Glikoprotein, szerinproteáz A prosztatarák szűrése, monitorizálása Szöveti polipeptid antigén - TPA A cytokeratin 8, 18, és 19 fragmentjei Hólyag – és tüdőrák monitorizálása Szöveti polipeptid – specifikus antigén -TPS A gytokeratin 18 fragmentje Áttétes emlőrák monitorizálása S – 100 protein Ca-kötő asztrogliális fehérje Központi idegrendszer primer és áttétes tumor és melanoma monitorizálása

Az egyes daganattípusok esetén alkalmazott tumormarker-kombinációk . Daganattípus Tumormarker - kombinációk Tüdőtumor Kissejtes: NSE, TPA Nem kissejtes: TPA, CEA Emlőrák CA 15.3, CEA, TPA Gastroentestinális tumorok Vastag-, végbél: CEA, CA 19.9 Gyomor: CEA, CA 72.4 Hasnyálmirigy: CEA, CA 19.9, CA 72.4 Máj: AFP, CEA, TPA Urogenitális rákok Hólyag: TPA, CA 19.9 ( vizelet) Prosztata: PSA, TPA Here: béta HCG, AFP, NSE Nőgyógyászati rák CA 125, CEA, TPA

Hormonok, mint jelzőanyagok Eutopicus hormonképződés tumor hormon hatás mellékvese- velő adrenalin Katekolaminok és metabolitok fokozott jelenléte a vizeletben mellékvese- kéreg aldoszteron Conn - szindróma Hypophysis prolaktin Cushing - szindróma Ectopicus hormonképződés emlőrák HCG, kalcitonin, parathormon tüdő adenocarcinomái prolaktin, inzulin, glukagon Malignus sejtfolyamatokra utalhatnak, ha a hormonok túlprodukciója tapasztalható, a fiziológiás termelődés helyétől eltérő szövetekben található.

Szűrésre alkalmas marker - PSA A prosztatarák incidenciája (évi új bejelentett esetek száma) magas. Mortalitási statisztikában az előkelő, 5. helyen áll Magyarországon. Rendelkezésre állnak hatékony szűrési eszközök. Szérum PSA – szint meghatározása Rectalis-digitális ultrahangvizsgálat Transzrectalis ultrahangvizsgálat biopsziával Kötött és szabad PSA szint meghatározás Szabad PSA szint ráknál kisebb, benignus elváltozásnál nagyobb arányt mutat. Jelentősen csökken az álpozitivitás és a következményes negatív biopsziák száma.

Prosztataspecifikus antigén - PSA

Markerek „állatorvosi lova” a CEA A carcinoembryonalis antigén, mint sejtfelszíni antigén képződik a pancreasban és a gastrointestinalis traktusban az embrionális fejlődés során, de szintézise felnőtt korban sem áll le teljesen. (0-5 ng/ml) Sajnálatos módon nemcsak daganatos állapotban, hanem dohányosoknál (annak mértékétől függően) és néhány jóindulatú megbetegedésben (gyulladás) is emelkedhet a CEA szérumkoncentrációja. Elsősorban a terápia hatékonyságának és a betegség prognózisának a megítélésére használható más tumormarkerekkel kombinálva. 3-6 hónappal előbb jelzi a visszatérő vagy áttétképző daganatot, mint a klinikai tünetek, vagy a képalkotó eszközök. CA 15.3 és CEA kombinációja esetén 9 hónapra nő az előrejelzés ideje (LEAD TIME), illetve többszörösére - 7-szeresére - nő a szenzitivitás. Azonban szükséges ún. egyéni alapérték ismeretére, mely a műtét vagy egyéb gyógykezelés előtti markerszintet jelenti, és végig viszonyítási alapot képez.

Onkoterápia „sikerágazata”- heretumorok kezelése A heretumorok sikeres felismerésében és eredményes követésében hasznosítható „hármas-tumormarker”- modell kombinációjának szereplői: AFP, HCG, NSE. A markerek szerepe nem szűkül a monitorizálásra, mivel jelentős a funkciója differenciáldiagnosztikában. Műtétet követően az AFP 5. napon, míg a HCG 1-2 napon belüli csökkenése eredményes beavatkozást, illetve a további kezelések folyamán jó prognózist jelent. Az NSE marker egyes áttétek korai kimutatásában játszik szerepet. Kemoterápiásciklusok előtt kötelezően meghatározzák a markerek szintjét. Terápia után az emelkedő markerszint több hónappal előre jelezheti relapsus bekövetkezését.

Az anyai szérum markerei rendellenességek kiszűrésére PAPP-A: méhlepény által termelt fehérje. A korai Down-kór szűrés legfontosabb biokémiai markere – alacsonyabb koncentráció esetén figyelhető meg, csakúgy mint az Edwards-szindróma esetén. AFP: a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség korai szakában. Down – kóros magzatok esetén a mért AFP értékek alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest. De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása. HCG: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el. Down – kóros magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben. uE3-szabad ösztriol: méhlepény által termelt hormon,mely Down – kór esetén a normál szint 75%-át éri el a 2. trimeszterben. Inhibin – A: petefészek és méhlepény által termelt hormon, melynek szintje szignifikánsan magasabb a 2. trimeszterben Down – kóros magzat esetén.

AFP: a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség korai szakában. Down – kóros magzatok esetén a mért AFP értékek alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest. De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása.

Human chorion gonadotropin - HCG

HCG: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10 HCG: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el. Down – kóros magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben.

Összegzés I. A tumormarker – vizsgálat nem elsődlegesen tumorkereső módszer ismeretlen kiindulású daganatok esetén (csak áttéteik révén kerülnek felismerésre) sem. A monoklonális antitest-technika forradalmasította a tumormarkerek meghatározását és kiterjedt alkalmazását, mely együtt jár a költségek növelésével is. A betegkövetésben, a korszerű sugár – és kemoterápiában ésszerű alkalmazásuk nélkülözhetetlen, hozadékuk messze meghaladja a felmerülő költségeket.

Összegzés II. Monoklonális antitest-technika - metasztatikus emlődaganat -

Összegzés III. CD20 – Non Hodgkin lymphoma CD 33 – akut myeloid leukémia CD52 – B sejtes limfoid leukémia (1997.-2001.) HER2 – metasztatikus emlőrák EGFR – colorectális carcinoma VEGFR – colorectális carcinoma (1998.-2004.) CD3, CD25–transzplantációk (1986.-1998.)