PROGRAMOZOTT SEJTHALÁL APOPTÓZIS PROGRAMOZOTT SEJTHALÁL Készítette: Ácsné Ravasz Éva

A sejtszámot befolyásoló tényezők A testméret fajra jellemző,így a sejtszám is korlátozott 959 testi sejt A sejtszámot befolyásolja: sejtosztódás növeli sejtpusztulás csökkenti  G0 állapot stabilizálja Caenorhabditis elegans

SEJTPUSZTULÁS Nekrózis Pl.:szívinfarktus „kivégzés” Apoptózis („öngyilkosság”) Nem javítható károsodás hatására következik be A sejtmembrán permeábilissá válikCa++ és víz áramlik a sejtbe A Ca++ enzimeket aktivál (lipázok, proteázok) A sejt megduzzad és kipukkad Törmelék eltakarítás: makrofágok, leukocitáák gyulladás,hegképződés

APOPTÓZIS KUTATÁSA A 70-es években fedezték fel újra (név: falevelek hullása)Kerr,Wyllie A 90-es években a molekuláris háttér felfedezése után felgyorsult a kutatása (Nobel-díj 2002) Modell: mutagenezisölőgén mutációjaextra sejtszám(1090) (1090-ből mindig ugyanaz a 131 sejt pusztult el kezelés nélkül) Ced gének

zsugorodás leválás darabolódás bekebelezés emésztés

ZSUGORODÁS, LEVÁLÁS Bleb= bimbó

DNS FRAGMENTÁCIÓ Apoptotikus vezikula Kromatin kondenzáltan Autofág vakuólum

DARABOLÓDÁS

BEKEBELEZÉS

Programozott sejthalál APOPTÓZIS Minden sejtben létező, genetikailag determinált önpusztító mechanizmus, életműködés A sejthártya szemipermeábilitása végig megmarad Gyors bekebelezés Gyulladás, hegképződés nincs Néhány óra alatt lezajlik a teljes folyamat Speciális enzimrendszer: KASZPÁZOK (14 félét ismerünk) Cys-Asp proteináz DN-ÁZOK (6) DNS fragmentáció TRANSZGLUTAMINÁZOK (9) Glut- Lys keresztkötés Természetes, szükségszerű: 1012 elhaló sejt cserélődik le naponta az ember szervezetében Nekrózis Programozott sejthalál A folyamat beindulása Passzív Aktív Kiváltó ok  Fizikai-kémiai károsodás Genetikai program Szöveti lokalizáció Nagyobb sejtcsoportok Egyedi sejtek Eseménysorrend Véletlenszerű Tervezett A sejt sors Duzzadás és szétesés Zsugorodás és átalakulás A sejtmaradvány eltávolítása Gyulladással, hegesedéssel Gyulladás és hegesedés nélkül

FELADATAI Nem javítható károsodást szenvedett sejtek elpusztítása Végzetes stressz, pl. éhezés A DNS állomány károsodása pl.sugárzás Rákos folyamatok megakadályozása p53:tumor-szupresszor protein sejtciklus G1/S ellenőrzés hibás DNSsejtciklus leállítása

FELADATAI Az egyensúly fenntartása Felnőtt szervezet: képződő sejtek száma=elpusztultak száma Egyensúly felborulása: képződő sejtek száma>elpusztultak száma tumor képződő sejtek száma<elpusztultak száma sorvadás

FELADATAI SEJTDIFFERENCIÁ-CIÓ, FEJLŐDÉS Pl.: embrionális fejlődés (ujjak,amnion,cső-képzés) idegsejtek 50%-a BIOLÓGIAI FUNKCIÓÉRT a bőr hámrétege 1 hónap alatt lecserélődik

szündaktília

FELADATAI IMMUNRENDSZERBEN Az immunrendszer sejtjeinek túlzott elszaporodását vagy hatását halálos receptorok működése korlátozza. Vannak például úgynevezett privilegizált szöveteink, amelyek az immunrendszertől elrejtve fejlődnek (ilyen pl. a szem vagy a hereszövet), és ha mégis odatéved egy a szövetet megtámadni készülő immunsejt, azt halál-receptorán át a szöveti sejtek azonnal apoptózissal megölik. 

ÖLŐSEJTEK-KIKÉNYSZERÍTETT APOPTÓZIS KIVÉGZŐK: limfociták, citotoxikus T-sejtek, természetes ölősejtek A CÉLSEJTEK: vírusfertőzött, daganatos sejtek, (felszínükön azonosító fehérjék) ÖLÉSI MÓDSZEREK: PERFORINkilyukasztja a célsejtet víz+ionok áramlanak a citoplazmába GRANZIMEK a célsejtbe aktiválják a kaszpázokat CITOKINEK: TNF, Fas/Apo ligandum a citotoxikus sejtek felszínén, ezek receptorai a célsejteken aktív receptorközvetítő molekulák kaszpázok 1. 2.

AZ APOPTÓZIS FOLYAMATA

DNS sérülésre bekövetkező folyamatok Szabad DNS végek Vissza a sejtciklusba Javítás, vagy a ciklus leállítás Ha nem javítható a DNS, végleges sejtciklus leállítás emberben: HDM2 P53 elengedi a gátlófehérjéjét STF: a célgének speciális transz-kripciós faktora Proliferáció: sejtszámnövekedés Rákos daganat, mutáns géneket hordozó utódsejtekből alakul ki,p53= tumorszupresszor fehérje (p53 indukció-kemoterápia)

SEJTEN KÍVÜLI LIGANDUMOK Típusú apoptózis TNF=tumornekrózis faktor (halálszignál) Kb 20 TNF receptor ebből 7 ismert halálreceptor (transzmembránfehérjék) jelkomplex Speciális haláldomének Apoptózist beindító enzimek végrehajtó Túlélés lehetséges: receptor effektor „halál” domén Gátló fehérjék

A MITOKONDRIUM AZ APOPTOTIKUS JELEK INTEGRÁTORA 2. Típusú apoptózis Ha proapoptotikus hatásra a mit. membránjának permeábilitása megnőproapoptotikus molekulák kiszabadulnak a citoplazmába (citokróm-C) Külső kamrából származik Apoptózisaktiváló faktor Dezoxi-ATP Prokaszpáz-9 BAX proapoptotikus fehérje Ca++ -raktár, külső hatásra megemelkedhet a Ca++ -szint Permeábilitási pórus megnyílik  Citokróm C kiáramlás Pro-vagy antiapoptotikus feh.-k mit.-ba kerülésén múlik a halál, vagy a túlélés (BCL-2) apoptoszóma

APOPTOSZÓMA

TÚLÉLÉSI FAKTOR BAD kötve apoptoszóma

TÚLÉLÉSI FAKTOR ELTŰNÉSE Különösen az idegrendszer és az immunrendszerben sejtjeikben állandóan ott vannak a sejtek elölésére képes molekulák ezeket környezetükben lévő túlélési faktorok akadályozzák meg tettük elkövetésében. A neuronális növekedési faktor (túlélési faktor) az idegsejtek esetében fehérjék foszforral történő módosításával működtet éltető jelátviteli pályát; ha a faktor koncentrációja leesik, nincs túlélési jel, az apoptózis bekövetkezik.

APOPTÓZIS BETEGSÉGEKBEN FOKOZOTT SEJTHALÁL Neurodegenerativ betegségek: Amiotrófiás laterális szklerózis (apopt gátlás hiánya) Alzheimer-kór (bcl2), Parkinsonizmus Immunhiányok: AIDS CSÖKKENT APOPTÓZIS Autoimmunbetegségek Vírusfertőzések Antiapoptotikus vírusfehérjék Herpes Tumorok (kemoterápia p53-indukció)

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! Források: Dr Fésüs L. A természetes sejthalál titkai Kovács János: Sejttan Láng Orsolya: Sejtek öregedése és apoptózis Réz Gábor: A programozott sejthalál, mint életfolyamat