Akut és krónikus májbetegségek

Májbetegségek felosztása Vírusos májbetegségek Alkoholos májbetegségek Autoimmun kórképek Gyógyszeres májkárosodás Örökletes májbetegségek Az intrahepatikus epeutak betegségei A máj ereinek betegsége A máj daganatos betegségei

A májkárosodás fő mechanizmusai Zsírmáj Alkoholos és nem-alkoholos Hepatitis Akut és krónikus Virusos, toxikus, stb. Cholestasis-epepangás Primer biliaris cirrhosis stb

A májkárosodás végső stádiuma A májsejtek károsodása, pusztulása Az epeutak betegségei A májparenchyma sejtjeinek fokozatos csökkenése Collagén kötőszövet felszaporodása A máj szerkezetének felbomlása Cirrhosis kialakulása

A fibrosis stádiumai (Metavir skála)

Cirrhosis szövettani képe Ime egy hepC-cirrhosisos máj, jelentős heges körkörös elváltozásokkal. Mivel magas koncentrációban van jelen a vérben, jó eséllyel eljutt a fertőzött hepatocitákhoz – ilyen esetben is. Állatkisérletek tanúsága szerint a gyógyszer koncentrálódhat a májban. A gyógyszer a szervezet megfelelő kompartmentjéban marad és ott a lehető legjobb hatást éri el.

A májbetegségek diagnosztikája Anamnesis Fizikális vizsgálat Labor vizsgálatok Képalkotó Endoscopia Szövettan

Krónikus májbetegségek kivizsgálásában hasznos laborleletek Jellemző májenzimek (Cholestasis? Hepatocelluláris?) Vírus szerológia HBsAg, anti-HCV Lipid paraméterek Koleszterin, triglycerid Autoimmun paraméterek IgG: AIHepatitis, IgA:alkohol, IgM: primer biliaris cirrhosis, Fehérje elektrophoresis-gamma frakció ANF, SMA, LKM-1, AMA Vasanyagcsere, rézanyagcsere Vas, transzferrin, transzferrin szaturáció, ferritin, genetika Vizelet rézürités (24 h), coeruloplazmin, genetika

Májenzimek Melyik a domináns? Cholestatikus enzimek: AlkP és GGT AlkP: intra- és extrahepatikus epeutak betegségei, epeuti elzáródás, gyulladás, májtumor, de izoláltan csontbetegség esetén is GGT: epeúti betegségek, mint az AlkP esetén, de lehet toxikus, alkoholos májkárosodás esetén is. Necrosis enzimek- hepatocelluláris károsodás: GOT, GPT GPT: specifikusabb, mint a GOT GOT: más szervekben is van, igy kevésbé specifikus a májbetegségre. GOT:GPT hányados- de Ritis quotiens: alkoholos májbetegségben Nem mindig tükrözik a májbetegség súlyosságát, de minden májbetegségben megemelkedhetnek.

A bilirubin Indirekt bilirubin emelkedés Glycuronyl transferase defektus: örökletes (Gilbert kór vagy Criegler-Najjar), szerzett (hepatitis után) Haemolysis Májparenchyma károsodás (direkttel együtt) Direkt bilirubin emelkedés Májparenchyma károsodás (parenchymas decompensatio) Elzáródásos icterus

A máj szintetikus kapacitása Fehérje, albumin szint Prothrombin szint Kolineszteráz szint Méregtelenítő kapacitás Ammonia szint

Alkoholos májbetegség Prevalencia Kb. 1.millió rendszeres fogyasztó Mo-on Mennyiség Ffi-80 g/nap, nők-60 g/nap Jellemző fizikális eltérések és panaszok Dupuytren contractura!- vomitus matutinus-stb Jellemző laborleletek GOT:GPT hányados, magas GGT, magas MCV (CDT szint) Klinikai kórképek Alkoholos zsirmáj Alkoholos hepatitis Alkoholos cirrhosis

Nem-alkoholos zsirmáj Jellemző klinikai kép és panaszok Obesitas, diabetes mellitus, magas vérnyomás Hasi UH-on echodús homogén kép, a zsirlerakódásból Jellemző laborok Magas májenzimek (GOT, GPT), magas triglycerid, koleszterin Magas inzulin (inzulin rezisztencia) Egyéb kórképek kizárása Prevalencia Folyamatosan növekszik, ahogyan az elhízás Jellemző szövettan: nagycseppes zsíros degeneráció a májsejtekben Kórképek Nem-alkoholos zsirmáj (ez a többség és nem progrediál) Nem-alkoholos steatohepatitis Nem-alkoholos cirrhosis (cryptogen) esetek 1-4 %-a

Az akut hepatitis syndroma Virus hepatitisek Hepatitis virusok: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV Nem direkt hepatitis virusok: Adeno, Herpes, CMV, EBV, Coxsackie, Sárgaláz, stb. Bakteriális hepatitis Alkoholos hepatitis Gyógyszeres hepatitis

A virus hepatitisek epidemiológiája HAV: szociális körülmények, gyermekkor, átfertőződés HBV: >5% a populációban fertőzött, 300.millió hordozó HCV: kb. 170 millió hordozó HEV: Délkelet-Ázsia HDV: Mediterrán régió

Virus átviteli utak Oro-faecalis: HAV, HEV Parenteralis: HBV, HCV, HDV Iv: transfuzió, vér, plazma, egyéb vérkészitmény, iv. kábitószer, mütét, fogászat, sebészet, endoscopia, haemodialysis, testékszer, tetoválás Sexuális: HBV gyakori, HCV alig Verticális: anyáról újszülöttre: HBV gyakori, HCV alig

Vírushepatitisek diagnosztikája Hepatitis A vírus Akut fertőzés: HAV-IgM, lezajlott fertőzés: HAV-IgG Hepatitis B vírus HBsAg, HBeAg, HBV-DNS, anti-HBcIgG, anti-HBcIgM, anti-HBe, anti-HBs Hepatitis C vírus Anti-HCV, HVC RNS, genotípus meghatározás Hepatitis D vírus HBsAg pozitivitás mellett anti-HDV ill. HDAg Hepatitis E vírus Anti-HEV

A hepatitis B vírus DNS polymerase HBV DNS Külső lipid burok melyben van a surface antigén (HBsAg) Belső protein core (HBcAg) Schematic Representation of HBV The HBV is a large, spherical virion, also known as a Dane particle. It is composed of an isometric core, enveloped in a lipoprotein coat containing the HBV surface antigen (HBsAg). The core particle at the centre of the virion is made up of the DNA genome, DNA polymerase and HBeAg, enclosed by a core antigen, HBcAg. HBeAg is soluble in the blood and can be detected easily by serum analysis, whilst HBcAg can only be detected through liver tissue staining. HBsAg HBeAg (early antigen)

Az akut B vírus hepatitis szerológiai viszonyai

Az akut hepatitis pathogenezise HAV és HEV: direkt cytopathogen HBV és HCV: nem direkt cytopathogen, az immunreakció szerepe fontos a májsejt elhalásban Cytotoxikus T lymphocyták szerepe a májsejtek necrosisában HDV: HBV-vel egyidőben vagy azt követve Co-infectio: krónikus hepatitis: 2-7 %, akut fulmináns hepatitis: 2-10 % Superinfectio: akut fulmináns hepatitis: 10-20 %, krónikus hepatitis: 70-95 %

Az akut virus hepatitis klinikuma Klinikai szakaszok Prodroma: 1-2 hét Klinikai hepatitis: 4-8 hét Reconvalescentia: 2-4 hó Diagnózis Tünetek, panaszok Fizikális eltérések: icterus, hepatomegalia, lépnagyobbodás Laborleletek: GOT, GPT, bilirubin, vérkép (relativ lymphocytosis), virus szerológia

Virus hepatitisek prophylaxisa HAV: aktív és passzív oltás Aktív: rekombináns vaccina, fertőzött területre utazás esetén Passzív: gammaglobulin, gyermekközösségekben? HBV: aktív és passzív oltás Aktív: rekombináns (3 oltás) Eü. dolgozók, fertőzésveszélynek kitett egyének, haemodialysis, szervtranszplantáció, HBsAg pozitiv anyák újszülöttjei, 14 éves gyermekek Passzív: potenciális fertőzés után 24-48 órán belül hyperimmun savó iv. korábban oltásban nem részesültek számára

A krónikus hepatitis Definíció Terminológia Labor: később részletezve Emelkedett májenzim 6 hónapon túl Megfelelő szövettan Terminológia Krónikus vírus hepatitis Autoimmun hepatitis Toxikus gyógyszeres hepatitis Cryptogen hepatitis Labor: később részletezve Szövettan Portalis gyulladás, piecemeal necrosis (gyulladásos aktivitás) Fibrosis (átmenet cirrhosisba) Knodell, Ishak, Metavir

H&E CK7 A krónikus májgyulladás biopsziás anyagaiból megvizsgálták a pathológusok a gyulladásos gócok sejtösszetételét. A virológusnak nagy meglepetést okozott, hogy a T-sejtek és a B-sejtek földrajzilag elkülönült gócokban helyezkednek el. A CK7 marker pedig az őssejtek kimutatására alkalmas. Ezek az eredmények bizonyítják, hogy az őssejtek ott sorakoznak a kóros terület határán, és próbálják pótolni az elpusztult májsejteket. T-cell B-cell

A betegség spektruma Akut HBV infekció Krónikus infekció 90% újszülött 25–30% gyermek <10% felnőtt ~2% Krónikus infekció 15–40% Fulmináns májelégtelenség Progressziv krónikus hepatitis Inaktiv hordozó állapot Spectrum of Disease The likelihood of progression from an acute HBV infection to CHB is related to the age at which an individual becomes infected with the virus. This is illustrated by the fact that 90% of newly infected adults clear acute HBV infection compared with only around 10% of those infected as neonates. Between 15 and 40% of patients who are chronically infected progress to develop serious liver damage, including cirrhosis, HCC and decompensation, irrespective of whether they are HBeAg positive or HBeAg negative. However, HBeAg-negative CHB is associated with a higher risk of progression to severe liver disease, low rate of spontaneous remissions and low response rates to therapy. Acute HBV infection can also go on to develop into an ‘inactive carrier state’ (low replicative phase) which is characterised by low HBV DNA levels and normal ALT levels. In this phase, patients are usually asymptomatic, but although the disease appears to be inactive, spontaneous reactivation to HBeAg-negative disease and progression to a progressive chronic infection can occur. There is also evidence that this phase can also lead directly to HCC. EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) Cirrhosis Dekompenzált cirrhosis Halál HCC EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

A krónikus C vírus hepatitis lefolyása Expozíció után eltelt évek

A HCV infectio prevalenciája

Az anti-HCV antitest prevalenciája az USA-ban 2,000,000 1,500,000 Prevalence in U.S. 1,000,000 The prevalence of disease was based on the NHANES III data. The analysis assumed a population distribution that matched the 1991 US population census estimates (the midpoint of the NHANES III study), which divided the 251 million Americans into 12 age groups. Because none of the patients younger than 6 years were tested for HCV antibodies, the computer simulation considered 9 age groups. The 30- to 39-year-old group had the highest prevalence of HCV antibody—3.9%, for an estimated 1.6 million HCV infected individuals. Among those who were antibody positive, an estimated 2.7 million people (70% of those infected) had detectable serum HCV RNA. Currently, persons aged 40 to 59 years have the highest prevalence of HCV infection, and in this age group, the prevalence is highest in African Americans (6.1 percent). However, uncertainty persists regarding its natural history and future health burden. In 1991, nearly 4 million Americans had antibody evidence of hepatitis C exposure. Computer projections corroborated CDC predictions that mortality from HCV-related liver disease may increase 2- to 3-fold over the next 10 to 20 years. 500,000 6-11 12-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Életkori eloszlás (évek) Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), 1988-94. NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey

A HCV infectio következményeinek növekedése az USA-ban Májtranszplantáció 61% 68% Dekompenzáció 223% Máj-eredetű halál 279% HCC It has been projected that over the next 10 to 20 years, HCV will represent a substantial economic burden. A number of factors make it difficult to accurately determine the precise burden of HCV infection. Some patients recover spontaneously and those with mild disease often do not seek medical attention. In addition, because HCV is a long-term illness, many patients die from other causes before the virus is detected. Only a small proportion of infected patients develop severe outcomes during the first 20 years of infection.. Even after cirrhosis, a high proportion of patients survive for 10 years or more. However, once decompensation ensues, survival drops dramatically. Once cirrhosis is established, complications such as jaundice, ascites, variceal hemorrhage and encephalopathy can develop and mark the transition from compensated to decompensated liver disease. Global estimates suggest that the need for “costly” liver transplants will increase considerably by 2008. Cirrhosis 528% 100 200 300 400 500 600 Becsült %-os növekedés 2008-ig HCC, hepatocellular carcinoma Davis GL et al. Hepatology. 1998;28(4 pt 2):390a.

HCV infectio rizikó faktorai véradókban napjainkban Kanadai Vörös Kereszt felmérése: Megelőző iv. drog használat. OR:127.5 Börtön vagy fiatalkori javító intézet. OR: 56.1 Transzfúzió. OR:10.5 Sexuális kontaktus iv. drog használóval. OR: 6.9 Tetoválás. OR: 5.7 Delage et al. Gastroenterology 1999, 116: 893-899.

A HCV infectio egyéb rizikótényezői Haemodialysis Szervtranszplantáció- immunszuppresszió Haemophilia Egyéb eü. beavatkozások (endoscopia pl.) Verticális terjedés anyáról újszülöttre (3-4 %) Heterosexuális monogám kapcsolat (min. rizikó 1-2%) Sporadikus esetek aránya (20-50 %)

Az akut és krónikus HCV infectio szerológiai profilja Anti-HCV Tünetek +/- HCV RNA Titer ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 [Hónapok] [Évek] Idő az expozíció után

A betegség természetes lefolyása HCV fertőzés után Acut HCV Krónikus HCV 60%-85% Máj elégtelenség ~ 10% Cirrhosis 20%-30% Májrák ~ 5-10% Májtranszplantáció jelölt Tünetmentes hordozó 20-30% NIH Consensus Development Conference Statement. Hepatology. 2002;36(suppl. 1):S3. Davis GL et al. Gastroenterol Clin North Am. 1994;23:603. Koretz RL et al. Ann Intern Med. 1993;119:110. Takahashi M et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:240.

Autoimmun hepatitis Női dominancia (9:1) Jellemzően fiatal életkor, de később sem kizárt Magas májenzimek, GPT dominancia, gammaglobulin és IgG emelkedés Autoimmun antitestek: ANF, simaizom, mikroszóma Típusos szövettan Egyéb eredet kizárása Jó reakció steroidra Átmeneti syndromák Társulás cholestatikus májbetegségekkel

Primer biliaris cirrhosis Autoimmun cholestatikus májbetegség Női dominancia Életkor: két csúcs: 20-30 év il. 50-60 év között Jellemző tünetek: viszketés, egyéb autoimmun érintettség thyreoiditis, Sjögren sy, osteoporosis Jellemző laborok: magas We, AlkP, koleszterin, IgM. AMA vagy ANF pozitivitás Szövettan: 4 stádium, csak utolsóban van cirrhosis Képalkotó: extrahepatikus elfolyási akadály kizárása: UH, ERCP? Kezelés: ursodeoxycholsav folyamatosan, D vitamin, OLTx

Wilson kór Néha nagyon nehéz felismerni A hepatológiai, neurológiai, pszichiátriai tünetek nem mindig járnak együtt. Májfunkciós eltérések, extrapyramidális tünetek, Kayser-Fleischer gyürü (gyakran hiányzik) Coeruloplazmin szint alacsony (15 % norm) Vizelet rézürités magas (24 órás gyüjtés) Penicillaminra extrém mértékben megemelkedik a rézürítés Családi halmozódás? Klinikai jelentkezés: zsirmáj, krónikus hepatitis, akut fulmináns májelégtelenség, cirrhosis

Gyógyszeres májkárosodás Nem dózisdependens-idiosyncraziás reakció 6 hónapon belül Kizárásos alapon történhet a diagnózis Nincsen specifikus antidotum Steroidok általában nem indikáltak Néhány gyógyszer Isonicid, PZA, sulfonamid, phenytoin, halothan, disulfiram valproin sav, amiodaron, metformin, statinok, ofloxacin diclofenac, lisinopril, imipramin, amphetamin/Ecstasy labetalol, ketoconazol, metyldopa, etoposid Rifampycin-INH, amoxicillin-clavulansav (kombinációk)

Köszönöm a figyelmet

Akut HCV fertőzés kimenetele 54 eset megfigyelése 3 hónapig kezelés nélkül 46 betegek tünetekkel 9 beteg tünetmentes 24 (52%) gyógyult 16 héten belül 0 % gyógyult Gerlach et al. Gastroenterology 2003

Az akut hepatitis nem szokványos formái Szubklinikus, sárgaság nélküli, anicterikus hepatitis Gyakori lehet, ált. később kerül felismerésre Fulmináns hepatitis Ritka, legtöbbször 1 % alatt, rendkivül súlyos, magas halálozás (80 %) Kolesztatikus hepatitis Elhúzódó hepatitis

Házi orvosi feladatok a krónikus májbetegségek felismerésében Időszakos májfunkciós szűrővizsgálatok, mivel a kezdet a legtöbb esetben tünetmentes Emelkedett májfunkciók észlelése (első alkalom) Akut vagy krónikus betegség – időtartam eldöntése, követés Akut esetben intézeti beutalás Tartósan emelkedett májfunkciók Anamnesis:transzfuzió?, műtét, gyógyszerszedés, alkoholfogyasztás Fizikális status: kezdeti stádium? cirrhosis jelei? Etiológia kiderítése: közös feladat a szakrendelésekkel Kezelés: etiológiától függő! A májfunkciós eltérés nem egyenlő a Legalon vagy egyéb májvédők adásával! Rendszeres gondozást igényel

Májbetegséghez társuló vérképi eltérések Elsősorban cirrhosisban, csak ritkán koraibb stádiumban Hypersplenia, kisebb nagyobb lépnagyobbodás mindig van Thrombocytopenia, leukopenia, anaemia Differential diagnózis: ITP-nincsen lépnagyobbodás Myeloproliferativ kórképek: CGL, myelofibrosis Aplastikus anaemia (pancytopenia)

A krónikus májbetegségek diagnosztikája Dr. Tornai István DEOEC Belgyógyászati Intézet, II. Belklinika Gasztroenterológia Tanszék

A májcirrhosishoz vezető krónikus betegségek Alkoholos májbetegségek Nem-alkoholos steatohepatitis Krónikus vírus hepatitisek Autoimmun májbetegségek-AiH, PBC, PSC Metabolikus betegségek-Wilson kór, haemochromatosis Vénás kiáramlási nehezítettség-Budd-Chiari sy. Gyógyszerek és toxinok Epeúti betegségek-Sec. biliaris cirrhosis Ismeretlen okok

A fibrosis pathológiai értékelése

Akut hepatitisben virus diagnosztika HAV: anti-HAV-IgM HBV: HBsAg, HBeAg, HBV DNS, anti-HBcIgM HCV: HVC RNS, később lesz pozitiv az anti-HCV HDV: HBsAg, HDAg, anti-HDV HEV: anti-HEV IgM

HBeAg negatív/ anti-HBe pozitív A krónikus B hepatitis fertőzés lefolyása Immune Immune Alacsony replicatio Reactivatio tolerancia clearance fázisa fázisa HBeAg pozitív HBeAg negatív/ anti-HBe pozitív < > < > >105 cp/mL HBV-DNA <105 cp/mL 109–1010 cp/mL 107–108 cp/mL ALT Stages of Chronic Hepatitis B (CHB) Infection This slide depicts the different phases of chronic HBV infection. Not all patients go through all of these phases. During the immune tolerant phase, patients are HBeAg-positive and HBsAg-positive. Serum HBV DNA levels are high, but ALT levels are normal. The immune clearance phase is characterised by liver damage leading to elevated ALT levels and the appearance of signs and symptoms of active hepatitis. In some patients this is followed by spontaneous HBeAg seroconversion and patients enter into inactive carrier state with normal ALT and very low HBV DNA. This phase may last a lifetime or can result in reactivation of HBV replication and development of HBeAg-negative CHB due to the presence of precore or core promoter HBV variants. In other patients, the immune clearance phase is protracted with recurrent hepatitis flares leading to severe hepatitis and cirrhosis. Fattovich. Sem Liver Dis 2003 Normal/ enyhe CH Közepes/súlyos CH Normal/enyhe CH Közepes/súlyos CH Cirrhosis Inactiv cirrhosis Cirrhosis HBeAg pozitív CHB Inaktív hordozó HBeAg negatív CHB Adapted from Fattovich. Sem Liver Dis 2003

A krónikus B vírus hepatitis stádiumai HBeAg pozitív krónikus B vírus hepatitis- progresszív betegség Magas májenzimek HBeAg pozitív, anti-HBe negatív HBV DNS pozitív Tünetmentes hordozó-stagnáló állapot Normális májenzimek HBeAg negatív, anti-HBe-pozitív HBV DNS negatív HBeAg negatív krónikus B vírus hepatitis-progresszív betegség HBeAg negatív, anti-HBe pozitív

A Flavivírusok családfája (HGV = GBV-C) Ma már számos Flavivírus genomjának teljes nukleotidsorrendjét ismerjük. A rokonságot u.n. gyökértelen evolúciós családfa segítségével lehet összehasonlítani. Az ábra aztmutatja, hogy emberi és állati vírusok rendeződnek egyetlen víruscsaládba. A sárgaláz vírus (YFV) közeli rokona a Dengue láz vírusának, a Nyugat-Nílusi láz (WNV) valamint a japán B agyvelőgyulladás vírusának (JEV). Nem véletlen, hogy ezek mind közel vannak egymáshoz, mert mindegyiket a szúnyogok terjesztik. A szúnyog-emlős-madár fertőzési ciklusok erősen korlátozzák a genetikai változások szabadságfokát. A szarvasmarha fertőző hasmenése (BVDV) valamint a sertéspestis vírusok (HCHV=hog cholera virus) már elszakadt a szúnyogoktól. Állatról állatra terjednek, de az embert egyik sem tudja megfertőzni. A hepatitis C vírus altípusai (1a, 1b, 2a, 2b,3a) majom és emberi vírusok közelében helyezkednek el, amelyek már a májsejtekben sem tudnak szaporodni és csak kivételes körülmények között okoznak betegséget. A szúnyogban szaporodó ősök tulajdonságai azért még jelen vannak a HCV vírusban, mert szúnyog eredetű szövettenyészeben lehet a vírust tenyészteni.

A vírusgenom szerkezete a flavivirusokra hasonlít A vírusgenom szerkezete a flavivirusokra hasonlít. A Core előtt 334 nukleotidból álló nem leolvasott szakasz van, aminek a feladata a riboszoma kötése. Az E1 és E2 a burokban jelenlévő glikoproteidek, amelyek kötődnek a receptorhoz, és ezeken helyezkedik el a két variábilis peptidszakasz, amely miatt az immunrendszer képtelen lépést tartani a vírus változékonyságával. A p7 molekula felfedezésében magyar kutatóknak is jelentős szerepe volt és utóbb kiderült, hogy ez egy protoncsatorna, ami hasonlít az AIDS vírushoz és az influenza vírusokhoz. Ennek valószinűleg a vírusfertőzés kezdeti lépéseiben van szerepe. A nem szerkezeti (NS) fehérjéknek a nukleinsav szintézisben és a fehérje érésben van szerepe.

A HCV genom változatossága A szekvencia homológia jelentősége < 75 %- különböző genotípus 75-87 %- subtípus >87 %- quazispecies

A cirrhosis valószínűsége és a HCV fertőzés időpontja

+ - - + + - - Feltételezett HCV infectio Anti-HCV (ELISA) HCV RNS PCR 4 hetente GPT és HCV RNS - + + - Ismételt HCV RNS Krónikus HCV (?) Akut HCV infectio Nincs hepatitis - Követés és kezelés (GT, mennyiség biopsia) 12 héten belül spontán gyógyulhat, ha nem, akkor kezelés Spontán gyógyult