HIV-fertőzés kialakulása, működése és az AIDS kezelési lehetőségei Készítette: Hajdu Csilla

Története 1980-as években jelent meg 1982 Szerzett Immunhiányos Tünetegyüttes (Acquired ImmunoDefiency Syndrome) 1983-84 Robert Gallo, USA; Luc Montagnier, Párizs  retrovírus okozza: HIV Afrikai zöldmajomról terjedt át emberre - 60-as évektől embereket is fertőzött Afrikában (lefagyasztott vérsavók), majd migrációval terjedt át Magyarország: 1985 első megbetegedés (vérkészítménnyel), 1986 július 1.-től szűrések

Retroviridae család Genom: 2 pozitív egyszálú RNS A reverz transzkriptáz sok hibát ejt, nincs javító mechanizmus  variábilis Centrális dogma megdől DNS DNS RNS fehérje

HIV szerkezete 2 pozitív szálú RNS 2 reverz transzkriptáz Helikális kapszid Peplon: kettős lipidmembrán Peplonban: gp41 és gp120 glikoproteinek

HIV genomja gag, mely a a vírus belső, strukturális proteinjeit kódolja, nukleokapszid fehérjék; pol a fontos enzimeket kódolja: a reverz transzkriptázt, a proteázt és integrázt. env a burokproteineket kódolja P – „packaging” szekvencia

HIV-fertőzés kialakulása Adszorpció – lipid réteg,sejthártyához tapadó, emésztő fehérjék (1) Penetráció – gazdasejtbe behatolás (1) Dekapszidáció – külső burok elvesztése, nukleinsav kiszabadul (2) Sötét fázis reverz transzkripció (2) gazdasejt genomjába beépülés  provírus, lappangási idő (3) ilyenkor is fertőz! replikáció, fehérjeszintézis Érés - komplett vírus összeáll Kiszabadulás – lefűződés (4)

A HIV vírus működésével, a betegség kialakulásával és lefolyásával kapcsolatos elméletek és diagnosztikai problémák

CD4+ sejtek fogyatkozása A CD4+ immunsejtek számának csökkenése vezet tulajdonképpen az immunhiányos állapothoz, ezt diagnosztizálják a betegség megállapításakor. Legfontosabb célsejt, a vírus ezeket pusztítja – citopátiás hatás probléma: több tízezer sejtre jut egy fertőzött,mégis teljes sejtállomány vesztést okoz 2. Önmagában a vírus nem okoz gondot, csak a vírus ellen irányuló immunválasz: fertőzött T-sejteket pusztítják a HIV ellen kialakuló citotoxikus T-sejtek probléma: jó lenne olyan fertőzött, akiben nem alakul ki immunválasz 3. Programozott apoptózis, immunrendszer krónikus aktivációja

CD4+ sejtek fogyatkozása 4. Utánpótlási vonalak – T-sejtek érési és képződési folyamataiba avatkozik be, majd tönkreteszi a képző szerveket (csecsemőmirigy, csontvelő, nyirokcsomók) 5. Molekuláris mimikri – a HIV külső burkának gp120 fehérjéje analóg az MHC-II molekulával, így a HIV ellen termelt antitestet CD4+ T-sejtként érzékeli 6. Humorális immunválasz kialakulása - follikuláris dentrikus sejtekhez kapcsolódik a vírus-antitest komplex, hogy az éppen érő immunsejtek „megtanulhassanak” ellene védekezni  a vírusrészecskék ekkor újra fertőznek

A vírus trükkjei Felismerés nehézkes az immunsejteknek - gyors mutáció – reverz transzkriptáz hibája miatt – az immunsejtek sokféle sejtet kell keresniük (diverzitási küszöbelmélet), ez a mutáció korlátozott, viszont a hatékonyabbak elszaporodhatnak (evolúció) Rejtőzködés – idegrendszer egyes sejtjeiben,megfertőzött, aktivált sejt nyugvó állapotba kerül, megfelelő időpontban előbukkan, ezalatt a fertőzésben és a szaporodásban nem vesz részt, „tartalékként” funkcionál

Terápiás lehetőségek - NRTI NRTI – nukleotid analóg reverz transzkriptáz Pl.: AZT – 3’ – azido-3’ deoxitimidin gamma-polimerázt is gátolja, mely a mitokondriális DNS replikációjában fontos, itt a légzési lánc fehérjéinek kódja  anyagcserezavarok ( zsír felhalmozása) Alkalmazás: folyamatosan, kis koncentrációban, mtDNS-ek megfelelő szintje esetében Lényeges különbség van az egyes gyártók által forgalmazott gyógyszerek gamma-polimeráz kötődése között timidin-kináz 2 enzim – megakadályozza a foszforilációt, így az NRTI nem gátolja a gamma-polimerázt, csak rossz mtDNS-t készít egyes sejt típusoknál, személyeknél lehet nem okoz gondot

Terápiás lehetőségek - NNRTI NNRTI – nem nukleotid analóg reverz transzkriptáz inhidítor Cél itt is a reverz transzkriptáz gátlása Nem kompetitív módon hat  a nukleotid és az enzim közvetlen közeléhez köt  lassítja az enzim működését ( E+S+I  ESI lsd.: BIM) Rezisztencia gyorsan kialakul  rövid idejű,szakaszos alkalmazás NRTI-vel kombinálva hatékony

Terápiás lehetőségek - PI Proteáz inhibítor gag-pol fehérjét funkcionális darabokra szedi, ha ezt kiiktatjuk a fertőzés nem jön létre UDP-glucuronosyltranszferáz –t is gátolja  megnövekszik a bilirubin-szint Legtöbb mellékhatás, de ezidáig a leghatékonyabb

Terápiás lehetőségek – egyéb inhibítorok Elvileg a fertőzés, a vírus szaporodásának minden lépése gátolható T-20 Gp41 intermedierhez kötődik, megakadályozza a CD4+ sejthez kötődést Hátrány: granulocitákhoz is kötődik  immunhiányos állapot sajnos fokozódik Gyorsan kialakul a rezisztencia, a vírus genomjának gyors változása miatt

Forrás http://www.hivmedicine.com/