ONKOGÉNEK ÉS KARCINOGENEZIS GÉNTECHNIKA ONKOGÉNEK ÉS KARCINOGENEZIS Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszék

Daganatos megbetegedések A statisztikai adatok, hogy a 40-49 éves férfi korosztály körében az elmúlt 20 évben kétszázszorosára emelkedett a daganatos megbetegedések száma. Rosszindulatú daganatok gyakoriságuk sorrendjében: Férfiak : Nők: Tüdőrák Emlőrák Vastagbélrák vastagbélrák Prostatarák tüdőrák Gyomorrák máj-, és epeútrák Szájüregirák gyomorrák Vese és húgyuti rák leukémia,lymphoma Leukémia,lymphoma hasnyákmirigyrák Máj-, és epeútrák petefészekrák Hasnyálmirigyrák méhnyakrák Nyelőcsőrák vese-, és húgyuti rák Agydaganatok és egyéb méhtestrák agydaganatok és egyéb

Karcinogenezis - történelem Hippokratész több rákfajta leírását készítette el. Onkosz = duzzanat, jóindulatú daganatok karcinosz = rák, rosszindulatú daganat -oma toldalék = daganat karcinóma = epiteliális sejtekből kiinduló rosszindulatú daganat Celsus: karcinosz kifejezést latinra fordítva bevezette a cancer = rák elnevezést Galenus: az "onkosz " kifejezéssel írta le általában a tumorokat, innen ered a mai onkológia elnevezés.

A tumorimmunológia alapjai Tumorsejtek: a fiziológiás sejtosztódást szabályozó mechanizmusok ellenőrzése alól kikerült sejtek, klonálisan burjánzanak. A szövetelemek megszaporodásának eredményeképpen neoplazma (tumor) képződik Jóindulatú (benignus): a sejtburjánzás mértéke nem korlátlan, nem hatolnak be a környező egészséges szövetekbe Rosszindulatú (malignus): a sejtek agresszívan behatolnak a környező egészséges szövetekbe, és a sejtek kis csoportja az elsődleges tumorról leválva, a nyirok és/vagy vérkeringéssel a szervezet más részébe jut…

Tumorok - osztályozás Szöveti eredetük alapján: - Karcinoma: endo- vagy ektodermális eredetű - Szarkoma: mezodermális szövetekből származik - Leukémiák és limfómák: a hematopoetikus sejtek rosszindulatú burjánzásai Leukémiánál egyedi sejtburjánzás, míg a limfómáknál a nyirokszövet malignus proliferációja

A rák kifejlődésének többlépcsős elmélete A rák nem egyetlen gén mutációjának következménye Soklépcsős, több gént érintő folyamat Örökletes és környezeti tényezők összetett kölcsönhatásai Az első mutációt továbbiak követik…. A felhalmozódó mutációk túlélési, ill. szaporodási előnyt biztosítanak az érintett sejteknek (végül a kialakult ráksejteknek)

A rák kifejlődésének többlépcsős elmélete 1. mutáció 2. mutáció 3. mutáció Az 1. mutációt hordozó klón szelektív növekedése Az 1. és 2. mutációt hordozó klón szelektív növekedése Természetes szelekció vezérelte növekedés Rosszindulatú daganat Az egymást követő mutációk szaporodási előnyhöz juttatják a sejtet, ami így nagyobb utódpopulációt hozhat létre, amelyben nagyobb valószínűséggel következhetnek be további mutációk. Növekedő genetikai instabilitás

Karcinogének Kémiai karcinogének Fizikai karcinogének (ultraibolya fény, ionizáló sugárzás) (A környezeti ártalmak okozta mutációk gyakran érintik a p53 gént) Vírusok: az emberi rosszindulatú daganatok ~15%-ának kialakulásában RNS-tumorvírusokban kimutatható onkogének a gazdasejt genomjából származnak, és nem feltétlenül vesznek részt a vírusszaporodásában. DNS-tumorvírusok: olyan fehérjéket kódolnak, amelyek elengedhettnül szükségesek a vírus szaporodásához, és emellett a tumorok kialakulásáért is felelősek.

Onkogén vírusok A DNS vírusok különböző családjai tartalmaznak onkogén vírusokat A DNS vírusok onkogénjei befolyásolják a gazdaszervezet sejtjeinek jelátviteli, következésképpen osztódási mechanizmusait. Némelyek bizonyos növekedési hormonok hatását módosítják, vagy az aktivált növekedési hormon receptorokat mímelik. Más herpeszvírusok a jelátvitelben szereplő protein-tirozin-kinázokat aktiválják, vagy pedig a sejtciklus szabályozásában fontos ciklinekhez hasonló fehérjéket kódolnak, és ezáltal avatkoznak bele a sejtaktiválást és sejtnövekedést szabályozó gének működésébe. A DNS vírusok számos tagja olyan fehérjét kódol, amelyik a p53 gén (tumorszupresszor gén) termékével kapcsolódik, és megakadályozza annak DNS-hez való kötődését, transzaktiváló funkcióját vagy meggyorsítja sejten belüli lebontását.

Onkogén vírusok Az RNS vírusok közül csak néhány retrovírus hoz létre tumort A retrovírusok a gazdasejt DNS-éből átvett protoonkogéneket vagy rekombinációval beépítik a virális genomba, és az így kialakult virális onkogént transzdukcióval új befogadó sejtekbe viszik át, a virális DNS valamely celluláris protoonkogén közelében integrálódik és aktiválja (cisz aktiváció), úgy integrálódik a gazdasejt genomjába, hogy a protoonkogént szerkezetileg módosítja (inszerciós mutagenezis). Mindhárom mechanizmus aktiválhatja a celluláris protoonkogéneket. A virális onkogének számos esetben a celluláris onkogének csonkított, delécióval vagy pontmutációval módosított változatai, amelyek általában lényegesen nagyobb koncentrációban jelennek meg a fertőzött sejtben, mint a fiziológiásan működő sejtekben.

Karcinogének Sok tényező csak a rák kialakulásának valószínűségét fokozza. A sugárzás és több kémiai karcinogén anyag, mint a dohányfüst-összetevők: benz[a]pirén, dimetilnitrózamin, nikkelkarbonil a DNS roncsolásával hatnak  Iniciáló anyagok (a rák kialakulásában a kezdeti lépés a mutációk indukálása a kulcsfontosságú génekben) Tumor promóterek: karcinogének (forbolészter, ösztrogén) a sejtosztódás serkentésével járulnak hozzá a rák kifejlődéséhez. Tumorvírusok: a májrákot a hepatitisz-B, a méhnyakrákot az emberi papillomavírus (HPV) okozza.

Daganatkeltő gének A rák létrejöttében háromféle géntípus: onkogén (1), tumor-szupresszor (2), stabilitás-gén (3) mutációja játszik szerepet. Az onkogének a humán genom proto-onkogénjeiből funkciónyeréssel járó mutációk következtében kialakuló gének. Normális esetben a tumor-szupresszor gének fékezik a sejtosztódást. Ha az adott génpár mindkét tagja működésképtelenné válik, a sejtosztódás kontroll nélkül folytatódhat. A stabilitásgének különböző DNS hibajavítási rendszer tagjai, és a genom integritásának fenntartásában vesznek részt, ezáltal minimális szinten tartják a genetikai változásokat.

Daganatkeltő gének Onkogének: a sejtek szintjén egyetlen hibás allél már befolyásolja a sejt megjelenő tulajdonságait (fenotípusát) Tumorszupresszor gének: mindkét allél inaktivációja, v. csökkent működése szükséges a malignus fenotípus megjelenéséhez  „gatekeeper” Stabilitás gének: („caretaker”) közvetett szupresszorok. Meghibásodásuk a mutációk felhalmozódását teszik lehetővé szerte a genomban A nettó sejtszaporodást kizárólag az onkogének és a tumorszupresszor gének mutációi képesek közvetlenül befolyásolni

Onkogének Onkogén: a sejtek transzformációját kiváltó fehérjét kódoló gén Virális és celluláris onkogének Virális: csak kódoló szekvenciákat tartalmaz Celluláris: exonok és intronok is vannak Az egymásnak megfelelő v-onc és c-onc kódoló szekvenciák azonban nagyfokú homológiát mutatnak A virális és celluláris onkogének egyaránt a a sejtproliferációt szabályozó celluláris génekből származnak

Onkogének funkciói 1. Normális sejtekben kis mennyiségben vannak jelen A sejtciklus , ill. a sejtdifferenciálódás meghatározott fázisaiban jelennek meg (szigorú szabályozás alatt): szerepük sejtproliferáció és programozott sejthalál Reguláció zavara  a sejt malignus átalakulása

Onkogének funkciói 2. Sejtproliferációt indukáló onkogének: termékeik növekedési faktorok, azok receptorai, transzkripciós faktorok … Sejtproliferációt gátló onkogének: „anti-onkogének”, ezek gátlása korlátlan sejtszaporodáshoz vezet Programozott sejthalált szabályozó onkogének: termékeik gátolják vagy elősegítik az apoptózist

Onkogének Az onkogének a sejtek "háztartásában" résztvevő, nagymértékben konzervatív gének. Az evolúció során rendkívüli hasonlóságot mutató, megőrzött struktúráknak bizonyultak (src – emberben, Drosophila, élesztő) Olyan jelátviteli folyamatokban vesznek részt, amelyek a sejtosztódási ciklust elindíthatják vagy működtetik. Strukturális vagy regulációs változások útján bekövetkező illegitim aktiválásuk folyamatos szaporodásra ösztönözheti a sejtet.

Onkogének Hatásukat kifejthetik: Növekedési faktort termelnek olyan sejtben, amely normálisan arra van programozva, hogy erre a faktorra reagáljon, nem arra, hogy termelje. Növekedési faktor-receptorokat vagy szignál-transzdukciós fehérjéket kódolnak; ezek úgy változhatnak meg, hogy - egy beragadt szirénához hasonlóan - folyamatosan hibás jelet bocsátanak ki. 3. Transzkripciós szereppel rendelkezőknél, illegitim módon mutáció, kromoszóma-átrendeződés, vagy gén-erősítés aktivált, ennek közvetlen, vagy közvetett következményeként fokozott DNS-másolás lép fel.

Protoonkogének Osztódást szabályozó anyagok, a megtermékenyített petesejtből ezáltal keletkezik a kifejlett szervezet. Ezt követően szerepük normális esetben a háttérbe szorul, s csak az egyensúly fenntartására, az osztódás és az apoptózis kiegyenlítésére irányul. Mutáció következtében aktiválódhatnak, onkogénné alakulhatnak. Az onkogének daganat keletkezését indukálhatják, de az úgynevezett szupresszor gén hatására még visszaalakulhatnak protoonkogénné. Ha olyan sok mutáció következik be, hogy a keletkezett onkogén mennyisége meghaladja a szupresszor gén mennyiségét, vagy ha mutáció következtében maga a szupresszor gén is károsodik, az onkogének elindítják a daganat kifejlődését.

Tumoros transzformáció és a sejtek közötti kommunikáció A normál szervezetben a sejtosztódás és -differenciálódás folyamatai, illetve a specializálódott sejtek működése igen nagyfokú szabályozottságot mutatnak, és több károsító tényező együttes fennállása szükséges ennek a szabályozási folyamatnak a kikapcsolásához. Ez a szabályozottság nemcsak a sejt belső genetikai programjától, hanem a sejtek közötti kommunikációtól is függ.

Tumorok kialakulása A daganat kialakulása soklépcsős folyamat. Egy "lejtő" képével szemléltethető: egyre rosszabb indulatú lesz a sejt az élet, során…végül minden kontroll alól kibújva nekilódul a "lejtőnek ", ahol már semmi sem áll az osztódása útjában

Tumorok kialakulása A sejtekben a mutáció során keletkező onkogének hatását a tumor- szupresszor gének ellensúlyozzák (A). Az egyensúlyi folyamat akkor bomlik meg, ha a sejt mutáció révén elveszíti a tumor-szupresszort is (B).

Tumorszupresszor gének A tumorszupresszor gének az emberi daganatképződés szempontjából fontosabbak, mint az onkogének. Míg az onkogének elsősorban a fehérvérűség különféle típusainak kialakulásáért felelősek, addig a többi daganatban a tumorszupresszor gének elváltozásai (mutációi) játsszák a főszerepet Az első tumorszupresszor gén (1970) az Rb jelzést kapta (a szem ideghártyáján kifejlődő daganat, a retinoblastoma rövidítésébő). Azóta több daganatelnyomó gént fedeztek fel; legismertebb a p53 jelzésű, amely az emberi daganatok több mint felében mutáns formában van jelen, így sokféle tumor kialakításáért felelős.

Tumorszupresszor gének és a génterápia A génterápia fejlődésével lehetőség nyílik arra, hogy a hibás tumorszupresszor gént tartalmazó daganatos szervezetbe bejuttassuk a gén normális alakját. A bejuttatott gének információja alapján olyan normális fehérjemolekulák gyártása indulhat meg, amelyek a megfelelő sejtosztódást irányítják. A génterápia eredményeit már hatékonyan alkalmazták hámeredetű daganatok (rákok) ellen embereken

p53 szuppresszor gén A rosszindulatú daganatok több, mint fele mutáns p53at tartalmaz; ez a legnagyobb gyakorisággal mutált gén emberi tumorokban. A mutáns p53 fehérjék elvesztetik azt a képességüket, hogy a fehérjemolekula középső tartományának segítségével specifikus p53-kötőhelyekhez tudjanak kapcsolódni, vagy erősen lecsökken specifikus DNS-kötésük. A p53 mutációk nagy gyakorisága összhangban áll azzal a sokirányú szereppel és funkcióval, amit ez a fehérje a sejtciklus és a programozott sejtelhalás kontrollálásában tölt be.

p53 szuppresszor gén A p53-at a genom "őrangyalának" szokták nevezni. A normális p53 rövid életű fehérje és csak kismértékben termelődik. A DNS sérülése vagy más p53-induktorok a fehérje stabilabbá változtatásával megemelik a p53 szintet. A felhalmozódó p53 leállítja a ciklust. A DNS-javító enzimek a növekedés leállásakor időt nyernek és tevékenységükkel kijavíthatják a sérüléseknek egy részét. Ha ez sikerül, a p53-szint csökken és a sejtoszlás folytatódhat. Magas szintű p53 a növekedés leállását indukálhatja és kiválthatja a sejt-öngyilkosságot

Hibák a genetikai programban A sejtek osztódása során 1000 bp-ként kb. 1 genetikai hiba keletkezik, melyek közül 1000 esetből általában 999 esetben korrigál a javító mechanizmus: így 106 bp-ra 1 genetikai hiba Az ember 3 milliárd bp hosszúságú genetikai programjában osztódásonként kb. 3000 genetikai hiba A genetikai hibák számát növeli: a sejtben (környezetben) genetikai hibákat generáló reaktív anyagok felhalmozódása A genetikai hibák számát csökkenti: a sejt erős méregtelenítő rendszere (közömbösíti ezeket) a genetikai program javító mechanizmusa (nagy hatékonysággal korrigálja a hibákat)

A daganatkeletkezés vázlata ( Öröklődő szerzett szupresszorgén) belső külső (DNS replikáció) (fizikai, kémiai, biológiai) génhiba telomeráz DNS a genom épségét ellenőrző és fenntartó hibajavító rendszer zavara a genom instabilitása géntermék változása túl sok (onkogének) túl kevés/nincs (szupresszorgének) génhibák felhalmozódása új (fúziós transzlokációk) epigenetikai változások a sejtproliferáció és a sejthalál szabályozásának zavara a sejt- sejt, sejt- mátrix kapcsolatok zavara

Génterápia Cél: Szabályozási zavar kiküszöbölése: aktivált protoonkogének (onkogének) gátlása nem működő (mutáns vagy hiányzó) szupresszorgének pótlása Daganattal szembeni terápiás hatás fokozása: immunológiai kemoterápiás sugárterápiás

Génterápia Megvalósítás: Kiválasztott célsejtbe a kívánt gén bevitelével (génátvitel, géntranszfer, génterápia) A célsejtben a nem kívánt génműködés gátlásával, komplementer nukleotid szekvenciákkal érhető el ( oligonukleotid vagy antiszenz terápia)

Génterápia Génátvitel célja: hiányzó funkció pótlása mind a normális, mind a daganatsejtek esetében A bevitt gén, vektortól függően expresszálódhat episzomálisan, vagy beépülhet a genomba. Oligonukleotid/ antiszenz terápia: szenz = fehérjék aminosav sorrendjét kódoló nukleotid szekvenciát hordozó DNS- vagy RNS-szál antiszenz = szenz komplementere (DNS másik szála) A szenz szálhoz, annak valamely szakaszához, azaz génhez, génrészlethez kötődő antiszenz szálat, szakaszt különösebb nehézség nélkül lehet szintetizálni nagy specificitással, ha ismerjük a célszekvenciát, azaz a gátolni kívánt gén vagy mRNS bázissorrendjét.

Génterápia – „antiszenz” terápia Ezek az antiszenz oligonukleotidok a megfelelő DNS- vagy RNS- szakasszal komplexet képezve fel tudják függeszteni azok működését, azaz képesek egy nem kívánt génaktivitást gátolni, akár emlős szomatikus sejtben, akár vírusban, akár egyéb fertőző ágensben. A terápiásan alkalmazott antiszenz nukleotidok lehetnek: - oligonukleotidok - expresszált nukleotidok

Génterápia – „antiszenz” terápia Az oligonukleotidok (oligok) rövid, egyszálú DNS- darabok, rendszerint 15-20 bázisból állnak (ez az a szekvencia hosszúság, amely a genomban- általában- csak egyszer fordul elő, azaz biztosítja a nagyfokú specificitást)  ma már automata DNS-szintetizátorokkal állítható elő Az expresszált nukleotidokat a génterápiához használt expressziós vektorokba bevitt gének „készíttetik el”. Az antiszenz lehet RNS (hossza néhány tucattól több 1000 bázisig)

Génterápia módosított vírussal (?) A meghűlést okozó vírus (ONYX-015 jelzéssel) genetikailag módosított változatát egyenesen a feji, illetve nyaki daganatokba injekcióztak. Ahol már több daganat is kialakult, ott csak a legnagyobb méretű tumorokba juttatták be a hatóanyagot. A mesterségesen átalakított vírus képes volt azoknak sejteknek a megkülönböztetésére, amelyekben egy igen fontos daganatelnyomó gén (a p53) hiányzott vagy hibásan működött, s szelektíven elpusztította azokat. A p53 működése igen fontos a normális sejtosztódási folyamatok fenntartásában, így a daganatos sejtek jelentős részében hibás változata található meg (a feji és nyaki daganatos sejteknél például 45-70%-ban).

Onkogének - Myc Legismertebb onkogén: Myc: sejtmagban előforduló fehérje, az egyik legrégebben identifikált onkogén Myc onkogén: fehérjefunkció Myc transzkripciós faktor Myc gének: c-myc (onkogének celluláris homológjai), N-myc (neuroblastomához kapcsolódó onkogén)

„Oncomouse”

„Oncomouse” „Myc-y-mouse” vagy rákegér Első transzgénikus állat Elsőnek szabadalmaztatott transzgénikus állat (1988 USA és Kanada) Myc gént összekapcsolták a rágcsáló mellrák vírus promoterével  specifikus génexpresszió az emlőmirigyben Nem kell random mutációra várni (oncomouse-nak már van másolata a mutáns génről) Jó modell rák kialakulására: milyen események okoznak rákot gyógyítási stratégák

„Oncomouse” Onkoegérnek minősül minden olyan rágcsáló, amelynek genomjában rekombináns onkogének vannak, azaz genetikailag úgy módosították őket, hogy érzékenyebbé váljanak a karcinogénekre, és ez nagyban meggyorsítja a potenciális rákkeltő vegyületek kiszűrését.

Onkomouse – szabadalom (problémák) Az Egyesült Államokban 1988-ban, Európában 1993-ban jegyezték be A szabadalmi jogot fajra, fajtára, vagy típusra adják-e ki? A szabadalmat a génmanipulációs folyamatra, a beviendő génkonstrukcióra, vagy az ezzel manipulált transzgénikus állatra adják-e ki? A génbeépülés bizonytalansága miatt nem reprodukálhatók változatlanul A bevitt új gének okoznak-e genetikai, élettani, ökológiai zavart, használhatók-e fel biológiai fegyverként? Biztonságos felhasználásuk megkérdőjelezhető

Oncomouse - Problémák 2. Egy onkogén nem elegendő a betegség kialakításához, ehhez további mutációra van szükség a sejtekben Az „onkoegereknél” általában már fiatal korban kifejlődik a homogén daganat, míg az embereknél a genetikai elváltozások legtöbbször az élet későbbi szakaszában jelennek meg, és a rákos sejtek nem homogének Az onkoegerek egy- egy szövetének minden sejtjében aktív onkogén van, míg az embereknél a tumor kifejlődése egy sejt mutációjából indul ki, így nem reprodukálhatók a nem öröklött rákos megbetegedések

Rákkutatás és génterápia Még nem sikerült általánosan bevált, hatékony és biztonságos génterápiás kezeléseket kifejleszteni  hatékonyabb vektorokra és génexpressziós rendszerekre van szükség A daganatos egereken elért eredményeket nem tudjuk közvetlenül az emberre extrapolálni Immunhiányos egereket alkalmaznak, amelyekbe emberi szöveteket implantáltak, és így ezeket a terápiákat ténylegesen humán szöveteken próbálhatják ki

Tumor-őssejtek (?) Az őssejtek két legfontosabb tulajdonsága: 1. képesek megújítani önmagukat és 2. differenciálódni Őssejtkérdés a daganatokkal kapcsolatban: Az őssejtek és a daganatok közös tulajdonsága a korlátlan proliferációs és a szövetspecifikus differenciációs képesség A klónképzés (önmegújítás) csak a daganatos sejtek egy részének sajátja Néhány esetben a daganatos sejteket differenciálódásra lehet késztetni

Daganatsejtek keletkezése őssejtekből? A feltételezés egyik fő oka, hogy az őssejtek már rendelkeznek ez „örök” önmegújító képességgel Így „egyszerűbb” összegyűjteniük a daganatok kialakulásához vezető szabályozási hibamennyiséget, mintha az önmegújító programot is aktiválni kellene egy már differenciált sejtben

Tumor-őssejtek egy lehetséges forgatókönyv Kérdés: Vannak-e a daganatokban őssejtek? Egy adott daganat minden sejtje képes-e önmegújításra és így a daganatszövet akár végetlen fenntartására, vagy csak ezek a bizonyos daganat-őssejtek? Gyakorlati jelentőség: Ha léteznek ezek a rendszer fenntartó sejtek, akkor csak ezeket kell elpusztítani, vagy osztódásukat megakadályozni, minthogy a többi tumorsejt csak néhány utód létrehozására képes

Monoklonális antitestek Az antitestek az immunválasz részei, speciális fehérjék, amelyeket B-limfociták és a belőlük átalakult plazmasejtek termelnek és a vérrel, nyirokkal keringenek. Az antitestek felismerik az idegen fehérjéket, mikróbákat, toxinokat, hozzájuk kötődve semlegesítve őket. Monoklonális antitesteknek nevezzük azokat az immunfehérjéket (ellenanyagok vagy antitestek), melyek egyazon immunsejt-telepben (klónban) termelődtek. Előállításuk hibridóma technikával történik Tumor prognosztikai marker (pl::emlőrák) „Feladataik”: Megsemmisíteni a rákot az egészséges sejtek elpusztítása nélkül Utánozni a szervezet saját immunrendszerét Rákos sejtek szaporodását visszaszorítani

Gyógyítás immunotoxinnal Megsokszorozzák az antitestek erejét Pl.: Ricinusmagból kinyerik a ricint, ami egy két részből álló fehérje, amelynek egyik része maga a méreg, a másik pedig a közvetítő, amely az előbbit az áldozat sejtjeihez ragasztja -> ragasztó komponensét kicserélni egy monoklónos antitestre -> gyógyítás

Ricinus communis / Ricin

Gyógyítás immunotoxinnal Immunotoxin = méreganyag + antitest Pl.: méhfullánk – mellitin -> módosított mellitin+antitest molekula Cél : Megőrizze sejtölő tulajdonságát Ne váltson ki allergiás reakciókat Csak a rákos sejteket pusztítsa el

Rákgenomika Microarray technológiák a daganatprofilok meghatározására: DNS (genomika), RNS (transzkriptomika) és a fehérjék (proteomika) szintjén Rákgenomika: a ráksejtek molekuláris mintázatát hasonlítja össze az egészséges sejtekével DNS microarray alkalmas a daganatok elemzésére és molekuláris alapú osztályozására Sokféle tumoron végeztek már profil meghatározást Előny és a jövő: Csökkenti a felesleges kezelések számát Célzott kezelések, gyógyszer-érzékenységi és rezisztenciaprofil meghatározás Egyénre szabott terápia

Irodalom Gergely J. és Erdei A. (szerk), (1998) Immunbiológia, Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest Kopper L. (2005) Onkogenomika, Magyar Tudomány, 2005/8 945.o. Német K. (2004) Az őssejtek, mint a génterápia fegyverhordozói, Magyar Tudomány, 2004/3 377.o Oláh E. (2006) Molekuláris onkológia a rákgenomika első évtizedében, Magyar Tudomány 2006/3 276. o. Tompa A. (2005) A környezeti ártalmak rákkeltő hatása, Magyar Tudomány, 2005/8 971.o. van’t Veer L.J., Dai H., van de Vijver M.J., He Y.D., Hart A.A., Mao M. et al. (2002) Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer, Nature, 415, 530-536 Weaver R.F. and Hedrick P.W. (2000) Genetika, Panem Könyvkiadó, Budapest .